Опубликовано в журнале:
РАКТИКА ПЕДИАТРА, ФАРМАКОЛОГИЯ, Июнь 2006г.

С.С ПОСТНИКОВ, д.м.н, профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ, Москва К сожалению, безвредных лекарств нет и, более того, по-видимому, и быть не может. Поэтому мы продолжаем рассказывать о побочных эффектах одной из самой назначаемой группы препаратов - антибактериальных средств.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ (АМГ)

К аминогликозидам относят соединения, в состав которых входят 2 или более аминосахаров, соединенных гликозидной связью с ядром молекулы - аминоциклитолом.

Большинство первых АМГ - природные АБ (грибки рода Streptomices и Micromonospore). Новейшие АМГ - амикацин (производное канамицина А) и нетилмицин (полусинтетическое производное гентамицина) получены путем химической модификации природных молекул.

АМГ играют важную роль в лечении инфекций, вызванных грамотрицательными организмами. Все АМГ как старые (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), так и новые (гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин) обладают широким спектром действия, бактерицидностью, близкими фармакокинетическими свойствами, сходными особенностями побочных и токсических реакций (ото- и нефротоксичность) и синергидным взаимодействием с β-лактамами (Союзфармация, 1991).

При введении через рот АМГ всасываются плохо и поэтому для лечения инфекций вне кишечной трубки не используются.

Однако АМГ могут в значительной мере абсорбироваться (особенно у новорожденных) при местном применении с поверхности тела после ирригации или аппликации и оказывать нефро- и нейротоксическое действие (системный эффект).

АМГ проникают через плаценту, накапливаются у плода (около 50% материнской концентрации) с возможным развитием тотальной глухоты.

НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

АМГ почти не подвергаются биотрансформации и выводятся из организма в основном путем клубочковой фильтрации. Указывается также на их реабсорбцию проксимальными канальцами. Из-за преимущественно ренального пути элиминации все представители этой группы АБ потенциально нефротоксичны (вплоть до развития тубулярного некроза с ОПН), только в разной степени. По этому признаку АМГ могут быть расположены в следующем порядке: неомицин > гентамицина > тобрамицина > амикацина > нетилмицина (Е.М.Лукьянова, 2002).

Нефротоксичность АМГ (2-10%) чаще развивается в полярных возрастных группах (дети раннего возраста и пожилые люди) - возрастзависимый токсический эффект. Вероятность нефротоксичности также возрастает с увеличением суточной дозы, длительности лечения (более 10 дней), а также кратности введения, и зависит от предшествующей почечной дисфункции.

Наиболее информативными показателями поражения проксимальных канальцев (мишень для токсического воздействия АМГ) являются появление в моче микроглобулинов (β 2 -микроглобулина и α 1 -микроглобулина), которые в норме почти полностью реабсорбируются и катаболизируются проксимальными канальцами и энзимурия (повышение уровня N-ацетил-β-глюкозаминидазы), а также белков с молекулярной массой больше 33 КД, которые фильтруются клубочками. Как правило, эти маркеры обнаруживаются после 5-7 дней лечения, умеренно выражены и обратимы.

Нарушение азотовыделительной функции почек как проявление почечной недостаточности (повышение уровня мочевины и креатинина сыворотки более, чем на 20%) выявляется лишь при существенном поражении почек вследствие длительного применения АМГ в высоких дозах, потенциировании их нефротоксичности петлевыми диуретиками и/или амфотерицином В.

ГЕНТАМИЦИН: почками кумулируется около 40% АБ, распределяемого в тканях больного (в коре почек более 80% "почечного" АБ). В корковом слое почек концентрация гентамицина превышает наблюдаемой в сыворотке крови более чем в 100 раз. Следует подчеркнуть, что для гентамицина характерна более высокая степень канальцевой реабсорбции и большее накопление в корковом слое почек, чем у других АМГ. Гентамицин накапливается также (хотя и в меньших количествах) в мозговом слое и сосочках почек.

Гентамицин, поглощаясь проксимальными канальцами почек, накапливается в лизосомах клеток. Находясь в клетках, он ингибирует лизосомальную фосфолипазу и сфингомиелиназу, что вызывает лизосомальный фосфолипидоз, аккумуляцию миелодных частиц и клеточный некроз. При электронно-микроскопическом исследовании в эксперименте и биопсии почек у человека выявлено набухание проксимальных канальцев, исчезновение ворсинок щеточной каймы, изменения внутриклеточных органелл при введении гентамицина в средних терапевтических дозах. Лечение высокими (>7 мг/кг в день) дозами гентамицина может сопровождаться острым тубулярным некрозом с развитием ОПН и необходимостью гемодиализа в отдельных случаях, продолжительностью олигурической фазы около 10 дней, при этом, как правило, наблюдается полное восстановление функции почек после отмены препарата.

К факторам, повышающим возможность проявления нефротоксичности гентамицина, относятся: предшествующая несостоятельность почек, гиповолемия, одновременное использование других нефротоксических ЛС (гидрокортизона, индометацина, фуросемида и этакриновой кислоты, цефалоридина, циклоспорина, амфотерицина В), рентгеноконтрастных веществ; возраст больного.

Частота возникновения нефротоксических реакций при лечении гентамицином варьирует от 10-12 до 25% и даже 40% в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Эти реакции чаще наблюдаются при максимальной концентрации АБ в крови 12-15 мкг/мл. Однако подчеркивается целесообразность определения минимальных (остаточных) концентраций, поскольку увеличение именно этих значений выше 1-2 мкг/мл перед каждым следующим введением является свидетельством кумуляции препарата и, следовательно, возможной нефротоксичности. Отсюда и необходимость лекарственного мониторинга для АМГ.

ОТОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

При применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина чаще возникают вестибулярные расстройства, а канамицин и его производное амикацин преимущественно влияют на слух. Однако это избирательность сугубо относительна и у всех АМГ отмечается "широкий" спектр ототоксичности. Так, гентамицин проникает и длительно сохраняется в жидкости внутреннего уха, в клетках слухового и вестибулярного аппарата. Его концентрация в эндо- и перилимфе значительно выше, чем в других органах и приближается к концентрации крови, а на уровне 1 мкг/мл сохраняется там в течение 15 дней после прекращения лечения, вызывая дегенеративные изменения во внешних клетках мерцательного эпителия основной извилины улитки (Ю.Б.Белоусов, С.М.Шатунов, 2001). В клинической картине этим изменениям соответствует нарушение слуха в пределах высоких тонов, а по мере продвижения дегенерации к верхушке улитки - также средних и низких тонов. К ранним обратимым проявлением вестибулярных расстройств (через 3-5 дней от начала применения препарата) относится: головокружение, шум в ушах, нистагм, нарушение координации. При длительном применении АМГ (более 2-3-х недель) происходит замедление их выведения из организма с повышением концентрации во внутренним ухе, в результате чего могут развиться тяжелые инвалидизирующие изменения органов слуха и равновесия. Однако в случае с гентамицином не выявлено достаточной корреляции между его концентрацией во внутреннем ухе и степенью ототоксичности, и, в отличие от канамицина, мономицина и неомицина, глухота при лечении гентамицином практически не развивается. Вместе с этим существуют выраженные вариации среди АМГ в частоте возникновения этих нарушений. Так, в одном из исследований на 10000 больных было выявлено, что амикацин вызывает нарушение слуха в 13,9% случаев, гентамицин - у 8,3% больных, тобрамицин - у 6,3%, а неомицин - у 2,4%. Частота вестибулярных нарушений составляет соответственно 2,8; 3,2; 3,5 и 1,4%.

Ототоксические реакции при лечении гентамицином развиваются значительно реже у взрослых, чем у детей. Теоретически новорожденные являются группой повышенного риска по развитию ототоксических реакций в связи с незрелостью механизмов элиминации, меньшей скоростью клубочковой фильтрации. Однако, несмотря на широкое применение гентамицина у беременных и новорожденных, неонатальная ототоксичность наблюдается исключительно редко.

Слуховые и вестибулярные токсические эффекты тобрамицина также связываются с его передозировкой, длительностью лечения (>10 дней) и особенностями больных - нарушенная почечная функция, обезвоживание, получение других лекарств, также обладающих ототоксичностью или сдерживающих элиминацию АМГ.

У части больных ототоксичность может клинически не проявлять себя, в других случаях больные испытывают головокружение, шум в ушах, потерю остроты восприятия высоких тонов по мере прогрессирования ототоксичности. Признаки ототоксичности обычно начинают появляться спустя длительное время после отмены препарата - отсроченный эффект. Однако известен случай (В.С. Моисеев, 1995), когда ототоксичность развилась после однократного введения тобрамицина.

АМИКАЦИН. Наличие в 1-м положении молекулы амикацина - 4-амино-2-гидроксибутирил-масляной кислоты обеспечивает не только защиту АБ от разрушающего действия большинства ферментов, продуцируемых устойчивыми штаммами бактерий, но и является причиной меньшей ототоксичности по сравнению с другими АМГ (кроме метилмицина): слуховые - 5%, вестибулярные - 0,65% на 1500 лечившихся этим АБ. Однако в другой серии исследований (10000 больных) контролировавшихся аудиометрией, была показана близкая к гентамицину частота слуховых расстройств, хотя в эксперименте было установлено, что амикацин подобно другим АМГ проникает во внутреннее ухо и вызывает дегенеративные изменения волосяных клеток, однако, как и в случае с гентамицином, не было установлено зависимости между уровнем концентрации амикацина во внутреннем ухе и степенью ототоксичности. Показано также, что волосковые клетки слуховой и вестибулярной системы выживали и при том, что гентамицин обнаружился внутри клеток и через 11 месяцев после прекращения лечения. Это доказывает, что не существует простой корреляции между присутствием АМГ и повреждением органов слуха и равновесия. Именно поэтому было высказано предположение о наличии у отдельных больных генетической предрасположенности к повреждающему воздействию АМГ (М.Г. Абакаров, 2003). Подтверждением этому положению было открытие в 1993 году у 15 больных с тугоухостью из 3-х китайских семей (после лечения АМГ) генетической мутации A1555G позиции 12S РНК, кодирующей митохондриальные ферменты, которая не была обнаружена у 278 пациентов без тугоухости, также получавших АМГ. Это позволило сделать вывод о том, что применение АМГ является пусковым механизмом для фенотипического выявления этой мутации.

В последние годы приобретает все большую популярность новый режим дозирования АМГ - однократное введение всей суточной дозы гентамицина (7 мг/кг) или тобрамицина (1 мг/кг) в виде 30-60-минутной инфузии. При этом исходит из того, что АМГ обладают концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом и поэтому отношение Cmax/ mic > 10 является адекватным предиктором клинико-бактериологического эффекта.

Эффективность нового способа введения АМГ была показана при инфекциях различной локализации - абдоминальных, респираторных, мочеполовых, кожных и мягкотканных, как острых по течению, так и хронических (муковисцидоз). Однако возникающие при таком режиме дозирования пиковые концентрации АМГ, нередко превышающие 20 мкг/мл, могут теоретически создавать угрозу нефро- и ототоксичности. Между тем исследования D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001 показывают, что однократное введение АМГ не только не уступают, но даже превосходят по безопасности обычное 3-х разовое применение АМГ, возможно, за счет более длительного отмывочного периода.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины - остеотропны и поэтому накапливаются в костной ткани, особенно молодой, пролиферирующей. В эксперименте у собак отмечено отложение тетрациклина и в постоянных зубах.

Вследствие своей липофильности тетрациклины проникают через плацентарный барьер и откладываются в костях плода (в виде лишенных биологической активности хелатных комплексов с кальцием), что может сопровождаться замедлением их роста.

Применение тетрациклиновых АБ у детей дошкольного возраста приводит в ряде случаев к отложению препаратов в зубной эмали и дентине, что вызывает гипоминерализацию зубов, их потемнение (дисколорацию), гипоплазию зубной эмали, увеличение частоты кариеса, выпадение зубов. Встречаемость этих осложнений при применении тетрациклинов составляет примерно 20%.

При неосторожном или ошибочном применении тетрациклинов в большой дозе (более 2 г в день) может развиться тубулотоксичность (тубулярный некроз) с клиникой ОПН и необходимостью, в отдельных случаях, гемодиализа.

Поэтому использование тетрациклинов у беременных, кормящих грудью (тетрациклин проникает в грудное молоко) и детей до 8 лет не рекомендуется.

Подводя итоги вышеизложенному, хочется еще раз подчеркнуть, что любое лекарство (а значит, и антибиотики) - это обоюдоострое оружие, что, кстати, было подмечено и отражено в древнерусском определении, где слово "зелье" употреблялось в двойном значении - и как лечебное, и как ядовитое средство. Поэтому, начиная фармакотерапию, нельзя в дальнейшем оставлять больного один на один с лекарством, говоря ему (как это еще нередко бывает в той же поликлинике) "попейте его (лекарство) с недельку-другую и потом приходите". Для некоторых больных это "потом" может и не наступить. Делая упор в своем врачебном сознании на терапевтический эффект, мы (может быть сами того не желая) умаляем значение другого важнейшего правила лечения - его безопасности. Такая потеря бдительности делает нас неготовыми к нужным действиям при возникновении неблагоприятных реакций, что может иногда привести к непоправимым последствиям.

Как показывает многовековая практика использования лекарственных средств для лечения, профилактики или диагностики заболеваний людей не только положительно влияют на организм, но и имеет нежелательное воздействие.

Еще в эпоху Возрождения профессор Базельского университета Парацельс (1493-1541) подчеркивал важность дозы лекарств в их действии. Он утверждал, что «все есть яд, ничто не лишено ядовитости, только доза делает яд незаметным». Всякие попытки человечества получить высокоэффективные и совершенно безвредные препараты не завершились успехом, потому что такая цель с биологической точки зрения противоречива. Поэтому утверждается, что практически все лекарственные средства, кроме положительного влияния на организм (а это их желаемое действие), при соответствующих условиях способны вызывать те или иные негативные реакции.

Некоторые из них, даже в средних терапевтических дозах, проявляют очень сильное негативное воздействие и могут стать причиной тяжелой патологии, даже смерти. Любые негативные проявления действия лекарственных средств принято обозначать термином «побочные реакции «или «побочные эффекты». Согласно рекомендациям ВОЗ принята такая классификация негативных эффектов, вызванных лекарственными средствами. Это, в частности: побочные явления, побочные реакции, серьезные побочные реакции, несерьезные побочные реакции, побочные реакции, которые предусматриваются, побочные реакции, которые не предусмотрены и т.д.. Широкое внедрение в медицинскую практику большого количества новых лекарственных средств, тем более высокоактивных, сопровождается ростом случаев их побочных эффектов, т.е. осложнений фармакотерапии.

Данные ВОЗ свидетельствуют, что в индустриальных странах побочные реакции возникают в 10-20 %, а в развивающихся странах - в 30-40 % госпитализированных больных. Пациенты, которые были приняты на стационарное лечение в связи с побочным действием лекарств, составляют 25-28 % от общего количества. Экономические потери, связанные с лечением и прочими расходами в связи с побочным действием лекарственных препаратов, достигают, например, в США 77 млрд. долларов в год.

В Англии побочные эффекты являются причиной госпитализации в отделение интенсивной терапии почти 3 % пациентов. В госпиталях этой страны такие эффекты проявляются у 10-20% больных, и у 2-10 % из них возникает необходимость в продолжении лечения. Летальность от таких осложнений достигает 0,3 %, а при внутривенном использовании лекарств - 1 %. В зависимости от механизмов возникновения побочных эффектов и условий, способствующих этому, различают:

  • побочные реакции аллергической природы;
  • токсические реакции;
  • эмбриотоксические, тератогенные и фетотоксические;
  • мутагенные и канцерогенные проявления.

Побочные реакции неаллергической природы

Побочные реакции неаллергической природы - это реакции, возникающие при применении неаллергенной лекарственных препаратов в терапевтических дозах. Они составляют неизбежное проявление фармакологических особенностей лекарств (первичное фармакологическое действие) или является следствием соответствующих фармакологических эффектов (вторичное фармакологическое действие).

В частности, сонливость у больных эпилепсией проявляется при лечении их фенобарбиталом, угнетение дыхания - морфином, гипокалиемия - фуросемидом т.п.. Такие реакции возникают уже в первые часы или дни после начала применения соответствующих препаратов с лечебной целью, особенно у больных сердечнососудистыми заболеваниями, сахарным диабетом , болезнями органов дыхания, со злокачественными опухолями и др..

Часто их вызывают сердечные гликозиды, антибиотики, цитостатики, препараты калия, анальгетики, глюкокортикостероиды. При уменьшении доз препаратов, которые вызвали те или иные побочные эффекты, а тем более после их отмены, такие побочные эффекты исчезают. Вторичные побочные реакции неаллергической природы возникают позже и исчезают медленнее. Так, антибиотики широкого противомикробного спектра, проявляя химиотерапевтические действие, могут уничтожать сапрофитную флору кишечника, что нередко приводит к развитию полигиповитаминоза, новокаинамид - к системной красной волчанке , аминазин - к медикаментозному паркинсонизму . В таких случаях необходимо не только отменить индуцирующий препарат, но и принять меры для долечивания больных с такими осложнениями.

Побочные реакции неаллергической природы

Побочные реакции аллергической природы возникают только у людей, сенсибилизированных к медикаментозным средствам или их метаболитам или к другим веществам, которые входят в состав лекарственной формы, т.е. у людей с наличием в их организме соответствующих антител. При повторном контакте с такими химическими агентами происходит взаимодействие их с этими антителами, в результате чего возникает аллергическая реакция. Аллергические реакции на лекарственные средства не зависят от их доз.

Они могут проявляться в различных формах и на различных степенях тяжести - от совсем безобидных до опасных для жизни, например, в виде анафилактического шока . При этом поражаются преимущественно кожа, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), дыхательные пути, кровеносные сосуды и т.д..

Устраняются побочные реакции аллергической природы мерами неотъемлемой - прикладной помощи больным, обязательными компонентами которой являются применение адреналина, глюкокортикостероидов, блокаторов Н1 - гистаминорецепторов, нередко в сочетании с реанимационными мероприятиями.

Токсические эффекты

Токсические эффекты - это негативные реакции, которые возникают после введения в организм каких-либо лекарственных средств в дозах, превышающих терапевтические. Так, передозировка антикоагулянтами влечет возникновение кровоточивости, инсулина - гипогликемию, морфина - резкое угнетение дыхания и др.. Непосредственной причиной возникновения таких эффектов являются токсические концентрации лекарственных средств, создаваемых во внутренней среде организма. Выраженность этих эффектов определяется степенью передозировки, особенно тех препаратов, которые способны вызвать материальную кумуляцию, т.е. сердечных гликозидов, барбитуратов длительного действия, бромидов.

Степень поражения кожи или слизистой оболочки также прямо пропорционален как концентрации лекарственного средства, так и продолжительности его действия. Так, соли тяжелых металлов в небольших концентрациях вызывают лишь вяжущий эффект, тогда как в больших - даже некроз кожи, и особенно слизистых оболочек или раневых поверхностей.

Токсические эффекты проявляться и при применении лекарственных препаратов в терапевтических дозах, в частности, у больных с недостаточностью органов обезвреживания химических агентов (преимущественно печени) и (или) органов выделения (почек). В таких условиях, особенно при длительном лечении, медикаментозные средства дольше задерживаются в организме. Их концентрация постепенно возрастает до токсичных уровней. Создается ситуация относительной передозировки лекарств. Поэтому, для профилактики токсических эффектов у лиц с функциональной недостаточностью печени и почек, дозы лекарственных препаратов, как и частоту их приема или введения, уменьшают.

Особое место среди негативных реакций организма на лекарства занимают токсические эффекты, которые развиваются у больных наследственными заболеваниями. При некоторых из таких заболеваний, например при острой медикаментозно наследственной гемолитической анемии с гемоглобинурией или при фавизме, десятки препаратов, даже в средних терапевтических дозах, могут вызвать тяжелый гемолитический криз и анемию.

Эмбриотоксические, тератогенные и фетотоксические реакции

При других наследственных заболеваниях некоторые лекарственные средства вызывают их обострения. Химические агенты, включая лекарственные средства, могут вызвать отдаленные негативные последствия своего действия на организм. Это, в первую очередь, касается репродуктивной функции и состояния здоровья потомков. В частности, они могут повреждать половые органы (гонадотоксическое действие), нарушать внутриутробное развитие организма (эмбриотоксическое и фетотоксические действие), даже вызвать различные аномалии развития (тератогенное действие).

Мутагенное действие

Кроме того, в отдаленных побочных последствий воздействия химических агентов относится также повреждение генетического материала клеток, в результате чего возникают мутации генов (мутагенное действие) и т.п. В отличие от токсических эффектов, как проявлений побочного действия медикаментов, важное практическое значение имеют патологические состояния, которые возникают в результате воздействия на организм химических веществ в больших, даже летальных дозах.

Такие вещества могут вызывать острые и хронические отравления организма. В Украине контроль безопасного применения лекарств в медицинской практике осуществляет Отдел фармакологического надзора Государственного фармакологического центра МЗ Украины. Согласно требованию, врачи учреждений здравоохранения, независимо от их ведомственного подчинение и форм собственности, обязаны регулярно подавать в этот центр информацию о любых побочных действиях лекарств.

Токсический эффект следует относить к нарушению цикла мочевины во время раннего развития гипераммониемии.

Один из симптомов: прежде чем наступит глубокая кома, часто развиваются судороги, особенно в раннем возрасте.

Однако при хорошем контроле метаболических нарушений симптоматические приступы появляются редко.

Следующими можно выделить нарушения обмена аминокислот при неизлечимой фенилкетонурии. Статистика говорит, что такие эпилептические приступы развиваются в диапазоне от 25% до 50% всех обследованных пациентов.

Хорошо изученный Синдром Веста с гипсаритмией и инфантильными судорогами является наиболее распространенным симптомом, который полностью излечивается при назначении симптоматической терапии.

Некоторые судороги могут сопровождаться так называемой болезнью «кленового сиропа» в неонатальном периоде; в этом случае на электроэнцефалограмме проявляется «гребнеподобный» ритм, похожий на ритм в центральных областях головного мозга.

При назначении адекватной диеты приступы прекращаются и эпилепсия не развивается. При некоторых нарушениях обмена аминокислот приступы могут быть одними из главных симптомов.

Существует вид токсических приступов, вследствие нарушения обмена органических кислот, где разнообразные органические ацидурии могут являться очагом приступа или приводить к эпизодам острой декомпенсации. Среди них наиболее существенными есть пропионовая ацидемия и метилмалоновая ацидемия.

Во время корректного лечения приступы весьма редки и отражают персистирующее поражение головного мозга. При глутаровой ацидурии первого типа эпилептические приступы могут остро развиваться, и прекращаются после начала адекватной терапии.

При дефиците 2-метил-3-гидроксибутират-СоА-дегидрогеназы, описанной как врожденное нарушение кислоты, отвечающей за брахиоцефальные ожирения и нарушение обмена изолейцина, выраженная эпилепсия проявляется часто.

Еще один вид эпилептических приступов, обусловленных токсическими эффектами вызван нарушением пиримидинового обмена и пуринового обмена. Такие приступы характерны при дефиците аденилсукцината, чьи «de novo» эффекты вызывают синтез пуринов.

Однако следует заметить, что эпилепсия весьма часто развивается в неонатальном периоде и на первом году жизни человека. У таких пациентов дополнительно обнаруживаются резко выраженные психомоторные нарушения и аутизм.

Диагностика производится с помощью модифицированного теста Браттона - Маршалла, который применяется для исследования мочи. Нужно констатировать, что нет результативного лечения данного заболевания, поэтому медицинский прогноз весьма неблагоприятный. Статистика показывает, что приступы развиваются у 50% из всех обследованных пациентов с дефицитом дигидропиримидин дегидрогеназы.

И заключительный вид эпилептических приступов, обусловленных токсическими эффектами, отмечен в медицинской практике, как некетотичекая гипергликемия.

Это нарушение вызвано недостаточным расщеплением глицина и довольно рано проявляется, в неонатальном периоде, такими симптомами как, летаргия, гипотония, икота (прим. обнаруживается до рождения), а также офтальмоплегия.

Следует отметить, что при усугублении комы начинают развиваться апноэ и частые фокальные миоклонические судорожные подергивания. На протяжении последующих нескольких месяцев (обычно это более трех) развивается тяжелая, трудно поддающаяся , которая в большинстве случаев проявляет себя парциальными моторными припадками или инфантильными спазмами.

В раннем возрасте электроэнцефалограмма показывает нормальную фоновую активность, но возникают участки эпилептических острых волн (так называемые вспышки угнетения), сменяющиеся высокоамплитудной медленной активностью с гипсаритмией в течение следующих трех месяцев.

Диагностика основывается на высокой концентрации глицина во всех жидкостях тела и ликворе (значение> 0,08). С помощью магнитно-резонансного томографа показывается нормальная картина или гипоплазия или агенезия.

Глицин является одним из крупнейших ингибиторов нейротрансмиттеров в спинном и головном мозге. Есть предположение, что избыток глицина перенасыщает коантагонист-связывающий участок NMDA-рецептора, способствуя избыточному возбуждению нейротрансмиссии и постсинаптической токсичности.

Изучаемый возбуждающий токсический эффект избыточно активного NMDA-рецептора есть очевидной причиной эпилепсии, а также частичной тетраплегии и задержки умственного развития. Это подтверждают терапевтические испытания NMDA-антагонистов с частичными проявлениями на электроэнцефалограмме. Такая тяжелая форма эпилепсии, как показывает практика, лечится общепринятыми противоэпилептическими средствами.

Следует помнить, что в классификации эпилепсии также учитывается возрастной критерий. С помощью него выделяют типичную, рано начинающуюся, появляющуюся в первые дни жизни, и атипичную, поздно начинающуюся, проявляющуюся к 35-летнему возрасту.

Сведения о влиянии возраста на проявление токсического эффекта при воздействии на организм различных ядов являются противоречивыми, т.е. одни яды оказываются более токсичными по отношению к молодым животным, другие - по отношению к взрослым, токсический эффект третьих не зависит от возраста.

Анализируя работы, посвященные этой проблеме, можно лишь констатировать, что “молодые” и “старые” животные чаще более чувствительны к ядам, чем половозрелые, взрослые животные.

Показательными в этом плане являются работы М.Ф.Савченковой и соавторов по исследованию токсичности гидразина для животных разных возрастных групп в острых, подострых и хронических экспериментах.

При острых однократных затравках парами гидразина наибольшая чувствительность и наибольшая степень поражения отмечались у “молодых животных” (возраст 1 - 1,5 месяца), менее выраженные изменения наблюдались у “старых” крыс (возраст 1,5 - 2 года) и еще меньшие изменения были у взрослых крыс (возраст 8 - 10 месяцев).

При хронической затравке животных результаты были несколько другие. В первой половине опыта наибольшие изменения наблюдались у “молодых” животных, а во второй - у “старых”. Было установлено также, что процесс восстановления более эффективно проходит у “молодых” и взрослых крыс.

В экспериментах по изучению влияния смертельных доз ядов на животных разного возраста установлено, что “молодые” животные более выносливы к введению ядов в смертельных для данного вида животных дозах.

При исследовании возрастной чувствительности животных к ядам необходимо учитывать не только возраст, но и пол, свойства яда, режим введения ядов и другие возможные факторы. Кроме того, работами В.В.Фрольксиса показано, что при введении одного и того же вещества (диметилфенилпиперазин) “молодым” и “старым” животным возникают одни и те же функциональные изменения, но в основе своей они имеют различные механизмы. Это говорит в пользу того, что механизм развития токсического эффекта различен.

Все сказанное относительно возрастных отличий экспериментальных животных по чувствительности к токсическим веществам остается справедливым и по отношению к человеку. Говоря о возрастных особенностях человеческого восприятия к ядам, следует учитывать действие определенного яда в каждом конкретном случае.

Обобщая вышесказанное, можно сделать вывод о том, что различные индивиды одного и того же вида, пола и возраста реагируют неодинаково на одну и ту же дозу яда, т.е. существует так называемый “индивидуальный фактор”, который нужно учитывать при изучении токсических свойств того или иного вещества.

При изучении действия токсических веществ на организм животных и человека необходимо учитывать также, что степень развития токсического эффекта определяется суточными и сезонными биоритмами. Если это обстоятельство не принимать в расчет, то возникает вероятность ошибочного вывода о действии яда на организм при определенных условиях.

Конец работы -

Эта тема принадлежит разделу:

Основы токсикологии

Беларусь.. белорусский государственный технологический университет м а гриц н в гриц..

Если Вам нужно дополнительный материал на эту тему, или Вы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоваться поиском по нашей базе работ:

Что будем делать с полученным материалом:

Если этот материал оказался полезным ля Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:

Все темы данного раздела:

В В Е Д Е Н И Е
Любой вид человеческой деятельности прямо или косвенно связан с влиянием на организм химических веществ, количество которых составляет десятки тысяч и продолжает непрерывно расти. В числе таких хим

И пищевых продуктах
Современная химическая промышленность создает колоссальное количество новых химических соединений, которые постоянно внедряются в различные сферы производства и быта. В промышленно развитых странах

Токсические вещества в воздухе
Определенную степень профилактики химической опасности можно обеспечить рядом запретительных и ограничительных мероприятий, касающихся употребления воды и пищи. Но в отношении ингаляционного пути в

Токсические вещества в воде
Основным источником химического загрязнения гидросферы являются промышленные и бытовые сточные воды, представляющие собой сложные гетерогенные смеси минеральных и органических веществ в растворенно

Токсические вещества в продуктах питания
Загрязнение продуктов питания происходит через воздух, воду и почву. Например, используемые в пищу растения, выращенные на почвах с содержанием химических удобрений и пестицидов, становятся источни

Предмет и задачи токсикологии
Токсикология (от греческих toxicon – яд и logos – учение) – это наука, изучающая взаимодействие организма и яда. В роли яда может оказаться практически любое химическое соединение, попавшее в колич

Основные параметры токсикометрии
Основными показателями токсичности ядов являютя DL50, DL100, CL50, CL100, ПДК, ОБУВ. DL50, DL100 - это среднесмертельная (

Острые отравления
Острым профессиональным отравлением называется заболевание, возникающее после однократного воздействия вредного вещества на работающего. Острые отравления могут иметь место в случае аварий, значите

Хронические отравления
Хроническим отравлением называется заболевание, развивающееся после систематического длительного воздействия малых концентраций или доз вредного вещества, то есть доз, которые при однократном посту

Воздействии токсических веществ
Для каждого яда есть граница эффективных концентраций и доз, ниже которой вредного действия при обычной производственной работе не наступает. Такие безопасные, или предельно допустимые концентрации

Воздействиях вредных веществ
На производстве, как правило, в течение всего рабочего дня не бывает постоянных концентраций вещества. Они либо постепенно увеличиваются, либо оказываются резко колеблющимися. В случае обслуживания

Развитии токсического эффекта
Вопрос о соотношении специфического и неспецифического действия ядов до сих пор остается открытым, так как единой точки зрения среди специалистов нет. Специфическое действие - это действие

Материальная и функциональная кумуляция
Накопление массы яда в организме называют материальной кумуляцией, а накопление вызванных ядом изменений - кумуляцией функциональной. Без функциональной кумуляции невозможно хроническое от

Свойств промышленных ядов
Традиционно количественная оценка функциональной кумуляции вредных веществ производилась по показателю гибели животных при повторных затравках. В этих случаях оцениваются результаты повторного введ

Адаптации и привыкание
Свойство живого организма приспосабливаться к меняющимся условиям среды существования путем коррекции процессов жизнедеятельности называется адаптируемостью. Процессом адаптации обозначает

Интоксикации
Реакцию организма при хроническом воздействии яда можно условно разделить на 3 фазы: фаза первичных реакций; вторая фаза привыкания; третья фаза выраженной интоксикации. Фаза перви

Механизмы привыкания к ядам
Привыкание к ядам на клеточном уровне обусловлено повышением сопротивляемости клеток за счет снижения их чувствительности к конкретному действующему фактору, или за счет повышения способности клето

Комплексном воздействии
Привыкание к комбинированному действию различных токсичных веществ в случае одно направленности всех составляющих сходно с привыканием к одному яду. Если на организм воздействуют одновременно вещес

Привыкание к ядам специфического действия
Привыкание к ядам специфического действия основано на ослаблении влияния ядов на структуры, имеющие сродство к данному яду. Известно, что защитно-приспособительные механизмы животных и чел

О механизмах толерантности
Одним из наиболее сложных проявлений адаптации следует считать толерантность. Толерантность - это устойчивость (терпимость, переносимость) организма к воздействиям (часто повторным) химических веще

Гомеостаз и химическая патология
В результате взаимодействия токсических веществ с живыми системами может произойти нарушение равновесия организма с внутренней средой, т.е. нарушение гомеостаза. Таким образом, понятие “гомеостаз”

О теории рецепторов как месте реализации токсического действия яда
Представление о рецепторе как месте конкретной реализации токсического действия яда до настоящего времени остается не до конца выясненным, хотя идея эта была сформулирована Джоном Ленгли более 100

Яда с биологиЧеским объектом
Выделяют 4 стадии взаимодействия яда с биологическим объектом: поступление яда в организм; распределение между органами и тканями; биотрансформация (метаболизм) токсических веществ; выведение яда и

Дыхательные пути
Всасывание токсических веществ через дыхательную систему является наиболее быстрым путем поступления токсикантов в организм. Это объясняется большой поверхностью легочных клеток альвеол и непрерывн

Желудочно-кишечного тракта
Желудочно-кишечный тракт является одним из важнейших путей проникновения в организм чужеродных соединений. Часть ядовитых веществ может всасываться в кровь уже из полости рта благодаря про

Всасывание токсических веществ через кожу
Одним из возможных путей проникновения ядов в организм является кожа. Особенности строения кожи обеспечивают возможность быстрого проникновения жирорастворимых соединений через эпидермис - липопрот

Транспорт токсических веществ
Токсические вещества, независимо от пути их поступления в организм, далее попадают в кровь и лимфу. С током крови они переносятся в межклеточную жидкость, а затем в клетки. При этом различные ядови

Веществ в организме
Распределение химического вещества в организме определяется его относительной концентрацией в плазме крови, скоростью кровотока через различные органы и ткани, скоростью, с которой вещество проника

Превращение токсических веществ в организме
Большая часть ядов, попадая в организм, претерпевает в нем те или иные изменения. В зависимости от вида вещества его превращения могут быть более или менее глубокими и затрагивать все поступившие в

Выведение токсических веществ из организма
Пути и механизмы выделения многочисленных ядовитых соединений различны. Токсические соединения и их метаболиты выделяются через легкие, почки, желудочно-кишечный тракт, кожу; часто они экскретируют

И возникающим эффектом
Известно, что чем больше доза или концентрация воздействующего на организм вредного вещества, тем, при прочих равных условиях, больший эффект эта доза вызывает. Однако для развития эффекта

На действие ядов
Температура.Токсический эффект большинства ядов в различных температурных условиях проявляется по-разному. Эффект может усиливаться как при повышении, так и при понижении температу

Действием
Известный русский токсиколог Е.П.Пеликан в середине прошлого века писал: “Действие ядов определяется их химическим составом или свойством, числом и расположением частиц, их образующих; поэтому веще

Их структурной сложностью
Сопоставление эффективности биологического действия большого количества принадлежащих к разным классам химических соединений с их молекулярной массой позволило установить закономерность, получившую

Состав вещества химических группировок и атомов
Существенные, подчас резкие сдвиги токсичности ряда химических соединений наблюдаются при введении в их молекулы галоидов. Например, атом хлора или фтора в молекуле углеводорода усиливает ее химиче

По чувствительности к ядам
В настоящее время общепризнанным является факт о различной видовой чувствительности животных к ядам. Например, при введении ацетофоса в DL50 активность фермента холинэстеразы через один

Зависимость токсического эффекта от пола
Вопрос о влиянии половых особенностей организма на проявление токсического эффекта до сих пор остается дискуссионным. В исследованиях одних авторов более чувствительными к яду являются самки, у дру

Ферментные системы
Механизм токсического действия большой группы ядов обусловлен преимущественно воздействием их на ферментные системы организма. Известно, что большинство обменных процессов в клетке осуществляется с

Тиоловые яды, механизм действия
Важнейшими тиоловыми (“металлическими”) ядами являются соединения бария, висмута, кадмия, меди, ртути, свинца, хрома, цинка, серебра, таллия и некоторых других. К этой группе относят также соединен

Сульфгидрильные группы биомолекул
РТУТЬ. В чистом виде ртуть применяется в производстве некоторых медицинских и других препаратов, взрывчатых веществ (гремучая ртуть), ядохимикатов (гранозан), а также для заполнения термометров, ба

Химизм действия тиоловых ядов
Каков же общий механизм взаимодействия ядов с сульфгидрильными соединениями? Прежде всего надо отметить, что в результате реакции ионов металлов с SH-группами образуются слабо диссоциирующие и, как

Строение печени
В поддержании и регуляции гомеостаза значительная роль принадлежит печени. Это самый крупный из внутренних органов, участвующих в гомеостазе. Она контролирует многие обменные процессы, играющие важ

Функции печени
Печень выполняет несколько сотен функций, включающих тысячи различных химических реакций. Все эти функции связаны с положением печени в кровеносной системе и с тем огромным объемом крови, который п

Содержащих веществ на организм и пути биотрансформации этанола
Угрожающая тенденция к росту потребления алкогольных напитков и, как следствие, увеличение числа больных алкоголизмом наблюдаются во многих странах. За последние 20-30 лет потребление алкоголя в ми

Алкоголь в организме: пути биотрансформации
Алкоголь (этанол, этиловый спирт, винный спирт) относится к первичным спиртам (СН3-СН2-ОН) и содержится не только в спиртных напитках, но в пределах долей процента обнаружен в

Метиловый спирт как высокотоксичный яд
Метиловый спирт широко применяется в качестве одного из исходных продуктов производства пластмасс, искусственной кожи, стекла, фотопленки, при синтезе ряда биопрепаратов и лекарств, а также как орг

Функции крови у млекопитающих
Кровь состоит из клеток, взвешенных в жидкой среде, называемой плазмой. Клетки составляют около 45%, а плазма - 55% общего объема крови. Плазма состоит на 90% из воды и на 10% из растворенных и взв

Компоненты плазмы крови и их функции
Компонент Функция Компоненты, постоянной присутствующие в концентрации 1. Вода

Гемолиза
Гемолитические яды - это яды, оказывающие прямое действие на гемоглобин и эритроциты, а также вызывающие ферментативные нарушения. Все гемолитические яды условно делят на: 1) вещест

Нейроны, синапсы, медиаторы
Для упорядоченного и эффективного функционирования сложного многоклеточного организма необходима согласованная деятельность его разных частей, а следовательно, необходимы механизмы, контролирующие

Нейроны
Нервная система построена из отдельных клеток - нейронов. Диаметр среднего нейрона составляет несколько менее 0,1 мм. В нейроне различают три части: тело клетки, длинный аксон,

Синапсы
Нервная система состоит из нейронов, но действует как единая система проводящих путей, т.е. между нейронами существуют функциональные связи. Межнейронные соединения называются синапсами - эт

Медиаторы нервной системы
Основные медиаторы нервной системы - ацетилхолин и норадреналин, хотя существуют и другие. Нейроны, высвобождающие ацетилхолин, называют холинэргическими, а норадреналин - адренэргиче

Соединений
Ядохимикаты, применяемые в сельском хозяйстве, принадлежат к различным классам химических соединений. Все они объединены под общим названием “пестициды”. Пестициды - это химические ве

Естественные и искусственные радионуклиды
Естественными радиоактивными веществами принято считать такие радиоактивные вещества, которые образовались и постоянно вновь образуются без участия человека. Это, прежде всего, долгоживущие,

Поступление радиоактивных веществ в организм
Важнейшими оценочными критериями опасности радиоактивных веществ являются величина их всасывания, скорость выведения из организма и кратность накопления в том или ином органе или ткани.

Распределение радионуклидов в организме
Существует ряд факторов, влияющих на распределение радионуклидов в организме: скорость всасывания радиоизотопа в организм, путь поступления его, рН среды, где находится радиоизотоп, и т.д.

Радиационное воздействие
В реальных условиях в окружающей среде на человека действует сложный комплекс разнообразных факторов физической, химической и биологической природы, которые могут сочетаться с ионизирующим излучени

Яды, вызывающие гемическую гипоксию
Оксид углерода. СО относится к числу наиболее распространенных промышленных и бытовых ядов. Образуясь в процессе неполного сгорания углеродсодержащих материалов, этот газ является причиной о

Отдаленные последствия сочетанного действия факторов лучевой и нелучевой природы
Знание отдаленных эффектов при совместных поражениях факторами лучевой и нелучевой природы позволяет оценить как значение каждого из факторов в патогенезе, так и их суммарный эффект. В раб

Веществ
Радионуклиды обладают различной биологической эффективностью. По своему биологическому действию радиоактивные вещества различаются между собой в зависимости от вида, энергии излучения, периода полу

Радиотоксины
При действии ионизирующих излучений на биосреды, органеллы, клетки, ткани и целые организмы в них образуется группа веществ с большой биологической активностью, объединяемых под общим названием “

Микроорганизмов-деструкторов
Загрязнение окружающей среды происходит в результате выброса разнообразных ксенобиотиков, многие из которых плохо подвержены деструкции или биотрансформации во внешней среде. Эти вещества накаплива

Токсичность (от греч. toxikon - яд) - ядовитость, свойство некоторых химических соединений и веществ биологической природы при попадании в определенных количествах в живой организм (человека, животного и растения) вызывать нарушения его физиологических функций, в результате чего возникают симптомы отравления (интоксикации, заболевания), а при тяжелых - гибель.

Вещество (соединение), обладающее свойством токсичности, называется токсичным веществом или ядом. Под характером токсического действия веществ на организм обычно подразумевается:

· механизм токсического действия вещества;

· характер патофизиологических процессов и основных симптомов поражения, возникающих после поражения биомишеней;

· динамика развития их во времени;

· другие стороны токсического действия вещества на организм.

Среди факторов, определяющих токсичность веществ, одним из важнейших является механизм их токсического действия. Токсикокинетическая фаза в свою очередь состоит из двух видов процессов:

а) процессы распределения: поглощение, транспорт, накопление и выделение токсических веществ;

б) метаболические превращения токсических веществ - биотрансформация.

Распределение веществ в организме человека зависит в основном от физико-химических свойств веществ и структуры клетки как основной единицы организма, в особенности структуры и свойств клеточных мембран.

Важным положением в действии ядов и токсинов является то, что они оказывают токсический эффект при действии на организм в малых дозах. В тканях-мишенях создаются очень низкие концентрации токсичных веществ, которые соизмеримы с концентрациями биомишеней.

Одним из важных факторов является скорость проникновения веществ через клеточно-тканевые барьеры. С одной стороны, это определяет скорости проникновения ядов через тканевые барьеры, отделяющие кровь от внешней среды, т.е. скорости поступления веществ по определенным путям проникновения в организм. С другой стороны, это определяет скорости проникновения веществ из крови в ткани-мишени через так называемые гистогематические барьеры в области стенок кровеносных капилляров тканей. Это, в свою очередь, определяет скорость накопления веществ в области молекулярных биомишеней и взаимодействия веществ с биомишенями.

В целом в действии ядов на организм принято выделять следующие основные стадии.

1. Стадия контакта с ядом и проникновения вещества в кровь.

2. Стадия транспорта вещества с места аппликации кровью к тканям-мишеням, распределения вещества по организму и метаболизма вещества в тканях внутренних органов - токсико-кинетическая стадия.

3. Стадия проникновения вещества через гистогематические барьеры (стенки капилляров и другие тканевые барьеры) и накопления в области молекулярных биомишеней.

4. Стадия взаимодействия вещества с биомишенями и возникновения нарушений биохимических и биофизических процессов на молекулярном и субклеточном уровнях - токсико-динамическая стадия.

5. Стадия функциональных расстройств организма развития патофизиологических процессов после "поражения" молекулярных биомишеней и возникновения симптомов поражения.

6. Стадия купирования основных симптомов интоксикации, угрожающих жизни пораженного, в том числе с использованием средств медицинской защиты, или стадия исходов (при отражениях смертельными токсодозами и несвоевременном использовании средств защиты возможна гибель пораженных).

Показателем токсичности вещества является доза. Доза вещества, вызывающая определенный токсический эффект, называется токсической дозой (токсодозой). Для животных и человека она определяется количеством вещества, вызывающим определенный токсический эффект. Чем меньше токсическая доза, тем выше токсичность.


Похожая информация:

  1. A) Это то, что определяет, стимулирует, побуждает человека к совершению какого-либо действия, включенного в деятельность