Фармакодинамика Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Фармакокинетика. Всасывание. При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50 %. Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л. Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через ферменты и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2CI9, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Выведение. В течение 120 часов после приёма внутрь человеком |4С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46 % радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов. Фармакогенетика. С помощью изофермента СYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев). В которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19. Отдельные группы пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена.

ЛCP-004881/09-190609

Торговое название: Клопидогрел

Международное непатентованное название:

клопидогрел

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: клопидогрела гидросульфат 97,875 мг, в пересчете на клопидогрел - 75 мг;
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, лактоза безводная (сахар молочный безводный), макрогол (полиэтиленгликоль 6000), магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (РН 112), касторовое масло гидрогенизированное;
состав. пленочной оболочки: Селекоут AQ-01673 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), макрогол (полиэтиленгликоль 400), макрогол (полиэтиленгликоль 6000), титана диоксид, алюминиевый лак на основе красителя Понсо 4 R).

Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклой формы.

Фармакотерапевтическая группа:

антиагрегантное средство.

Код ATX: В01АС04

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Клопидогрел специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов; оказывает коронародилатируюгцее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPI Ib/IIIa под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.
Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).
Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).
При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).
Фармакокинетика
Клопидогрел быстро всасывается после неоднократного приема по 75 мг в день. Биодоступность - высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и уже через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Связь с белками плазмы крови - 98-94%.
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты, время достижения максимальной концентрации (ТС mах) которого, после повторных пероральных доз 75 мг, достигается через 1 час (С mах - около 3 мг/л).
Около 50% препарата выводится почками и приблизительно 46% с калом в течение 120 часов после введения. Период полувыведения основного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 часов. Концентрации выделяемых почками метаболитов -50%.
Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина (КК) - 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Показания к применению
Профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у больных атеросклерозом (в том числе, после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или на фоне диагностированных заболеваний периферических артерий, а также острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q - в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и острого инфаркта миокарда с подъемом интервала ST в сочетании с АСК у пациентов, получавших медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Тяжелая печеночная недостаточность.
Активное патологическое кровотечение (пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
Беременность и период лактации.

С осторожностью
Умеренная печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (ХПН), патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в том числе, травма, операции), одновременный прием АСК, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина Ilb/IIIa.

Беременность и период лактации
Ввиду отсутствия данных, не рекомендуется принимать клопидогрел во время беременности и лактации.

Способ применения и дозы
Взрослым и пожилым людям клопидогрел следует принимать внутрь по 75 мг один раз в сутки, независимо от приема пищи.
Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у больных после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 месяцев - у больных после ишемического инсульта.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с АСК - 75-325 мг в сутки). Поскольку применение высоких дозировок АСК связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг.
У больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначается однократно в сутки в дозе 75 мг с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с АСК в сочетании тромболитиков или без тромболитиков.
Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелем должно осуществляться без использования нагрузочной дозы,- Комбинированная терапия должна начинаться как можно раньше после развития симптомов и продолжаться не меньше четырех недель.

Побочное действие
Кровотечение - наиболее частая реакция, которая встречается на протяжении первого месяца приема препарата. Случаи сильного кровотечения зарегистрированы у пациентов, принимающих клопидогрел одновременно с АСК или клопидогрел с АСК и гепарином (см. раздел ).
Частота побочных эффектов определена согласно следующим определениям: частые (>1/100 - 1/1 000 - 1/10 000 - Со стороны центральной нервной системы - нечастые: головная боль, головокружение и парестезия; редкие: системное головокружение; очень редко: спутанность сознания, галлюцинации, расстройства вкусовых ощущений.
Со стороны желудочно-кишечного тракта - частые: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечастые: геморрагический инсульт, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, вздутие кишечника; очень редко: панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и системы кроветворения - нечастые: увеличение времени кровотечения и снижение числа тромбоцитов (тромбоцитопения), лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко: васкулит, гипотензия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (1/200 000 пациентов, принимающих препарат) (см. раздел ), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов 9/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, анемия.
Со стороны кожных покровов - нечастые: аллергические реакции (кожная сыпь), кожный зуд; очень редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермапьный некролиз), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.
Со стороны органов дыхания - очень редко: бронхоспазм, интерстициальный пневмонит. Прочее - очень редко: артралгия, артрит, миалгия, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, повышение температуры, нарушения функциональных проб печени, повышение уровня креатинина крови, гломерулонефрит.

Передозировка
Передозировка клопидогрелем может привести к удлинению времени кровотечения и последующим осложнениям. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.
Не обнаружено антидотов фармацевтической активности клопидогрела.
Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Усиливает антиагрегантный эффект АСК, гепарина, тромболитиков, непрямых антикоагулянтов, НПВП, повышает риск развития кровотечений из желудочно-кишечного тракта, поэтому одновременное применение этих средств требует осторожности. Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут иметь риск усиленного кровотечения при травме или хирургическом вмешательстве в случае одновременного приема ингибиторов гликопротеина Ilb/IIIa.
Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение (см. так же раздел ). Не обнаружено клинически значимых фармакодинамических взаимодействий в случаях одновременного применения клопидогрела с атенололом, нифедипином или сочетанием атенолола с нифедипином. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении фенобарбитала, циметидина или эстрогенов.

Особые указания
В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.
Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском выраженного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве, у пациентов, имеющих повреждения, склонные к кровотечению (особенно желудочно-кишечные и внутриглазные), а также у пациентов, получающих АСК, нестероидные противовоспалительные средства (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa. За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций. Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение. В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.
Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (в сочетании с АСК или без нее) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства.
После приема клопидогрела тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) обнаруживалась очень редко, иногда после кратковременного применения. Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП - потенциально смертельное состояние, требующее немедленного лечения, в том числе с применением плазмафереза.
Из-за отсутствия данных клопидогрел нельзя рекомендовать при острых (менее 7 дней) ишемических инсультах.
Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому этим больным клопидогрел следует назначать с осторожностью. При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза, опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Способность управления транспортными средствами
Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 7, 10, 15 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхло-ридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 7 таблеток или по 1, 3, 5, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 1, 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 15 таблеток или по 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения
Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель/организация принимающая претензии
ЗАО «Канонфарма продакшн»
Россия, 141100, г. Щелково, Московская область, ул. Заречная, д. 105

113665-84-2

Характеристика вещества Клопидогрел

Пероральное антиагрегантное средство.

Фармакология

Фармакологическое действие - антиагрегантное .

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y 12 -рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления пула тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады стимуляции тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи ферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими ЛС, не у всех пациентов возможно адекватное подавление агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с 1-го дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность).

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг/сут) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг/сут и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнений.

При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 ч заболевания, затем 75 мг/сут) в сочетании с АСК (нагрузочная доза 150-325 мг, затем по 75-162 мг/сут), фибринолитической терапией и, по показаниям гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии, повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов.

В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут в сочетании с АСК 162 мг/сут приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но не применяли непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом АСК и плацебо) уменьшал суммарную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, происходило в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым показаниям.

Фармакокинетика

Всасывание. При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. С max неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет около 50%.

Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями — первый, осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного. In vitro этот активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19 при участии также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2 , CYP2B6 и CYP3A4 . Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro , быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

С max активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. С max достигается в течение приблизительно 30-60 мин.

После повторного приема клопидогрела внутрь в дозе 75 мг/сут С max основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, T max достигается через 1 ч.

Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14 С-меченого клопидогрела около 50% дозы выделялось через почки (в мочу) и приблизительно 46% выводилось через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг Т 1/2 составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз Т 1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo , отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19 . Аллель гена CYP2C19 *1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19 *2 и CYP2C19 *3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19 *4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляет 2% у лиц европеоидной расы, 4% у лиц негроидной расы и 14% у китайцев. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19 .

Возможны также генетические варианты других ферментов системы цитохрома Р450, влияющие на способность образования активных метаболитов клопидогрела.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и мета-анализа 6 исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19 , какие-либо существенные различия в экспозиции активного метаболита и средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 не выявлены. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19 .

При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось; средние значения ингибирования агрегации тромбоцитов составляли 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день лечения) по сравнению со средними значениями ингибирования агрегации тромбоцитов, составлявшими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 .

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при схеме лечения 300/75 мг. Кроме того ингибирование агрегации тромбоцитов (32% через 24 ч и 61% на 5-й день лечения) было больше, чем у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 , получавших схему лечения 300/75 мг, и аналогично таковому в группах пациентов с более высокой активностью изофермента CYP2C19 , получавших схему лечения 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (с низкой активностью изофермента CYP2C19 ) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения C ss , показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19 у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ингибирование агрегации тромбоцитов было снижено с различиями, составляющими 5,9 и 21,4% соответственно.

Не проводилась оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A , a также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti ) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19 .

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon ) увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19 ).

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk ) не наблюдалось увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от активности изофермента CYP2C19 .

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени изучена недостаточно.

Пожилой возраст. У добровольцев пожилого возраста (>75 лет) по сравнению с молодыми добровольцами не выявлено различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.

Дети. Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако удлинение времени кровотечения было аналогичным в обеих группах пациентов.

Нарушение функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг значение показателя ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным у пациентов с тяжелым поражением печени и здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19 , отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. В связи с ограниченным количеством данных не представляется возможным оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для применения в клинической практике.

Пол. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений) частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Применение вещества Клопидогрел

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 мес) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий; у пациентов с острым коронарным синдромом (в комбинации с АСК) без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве и с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (включая инсульт) при фибрилляции предсердий у взрослых пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение, в т.ч. из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены); для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно) — редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Ограничения к применению

Умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); хроническая почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), особенно при одновременном применении ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (АСК, НПВС); пациенты с повышенным риском развития кровотечения (травмы, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, а также пациенты, получающие лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВС, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, другими ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, СИОЗС, ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинил, паклитаксел) (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»); пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакология», «Меры предосторожности); указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Меры предосторожности»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК, см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

В качестве меры предосторожности прием клопидогрела противопоказан во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных не выявили ни прямые, ни косвенные неблагоприятные эффекты на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, т.к. в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека неизвестно.

Фертильность. В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное влияние клопидогрела на фертильность.

Побочные действия вещества Клопидогрел

Результаты клинических исследований

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в 5 больших клинических исследованиях — CAPR1E, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А .

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4 и 1,6% соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2 и 2,7% соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, — 0,7 и 1,1% соответственно.

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с АСК была выше (7,3 против 6,5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 и 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 и 0,5% соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2 и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения больших кровотечений, не угрожающих жизни, была достоверно выше у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК (1,6 и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100-200 мг — 3,5%; >200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг — 2%; 100-200 мг — 2,3%; >200 мг — 4%).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепное кровотечение или кровотечение со снижением уровня Hb >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в группах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7%) при лечении комбинациями клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 в группе клопидогрел + АСК и 0,5 в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5 против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0,45×10 9 /л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которое не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует провести обследование на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80×10 9 /л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК; сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30-10 9 /л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-A

Нежелательные реакции, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA . Частота побочных реакций определялась по классификации ВОЗ как очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (определить частоту встречаемости побочного эффекта по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, зуд.

нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Послемаркетинговый опыт применения клопидогрела

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения и забрюшинные кровоизлияния); агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения психики: частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS -синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — гломерулонефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна — лихорадка.

Показатели лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Взаимодействие

Лекарственные средства, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения. Повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное с клопидогрелом применение ЛС, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.

Варфарин. Несмотря на то что прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9 ) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Меры предосторожности»).

АСК. АСК не изменяет эффект клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 1 сут не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, связанного с приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) продолжительностью до 1 года.

Гепарин. По данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантный эффект клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует соблюдения осторожности.

Тромболитики. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических ЛС и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична наблюдаемой в случае совместного применения тромболитических ЛС и гепарина с АСК.

СИОЗС. Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

НПВС. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении клопидогрела вместе с другими НПВС. Поэтому назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы CYP2C19 . Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19 , использование ЛС, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению содержания активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Клиническое значение этого взаимодействия остается неизвестным, однако в качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного применения клопидогрела с ЛС, ингибирующими CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Ингибиторы протонного насоса. Одновременное применение клопидогрела и ингибиторов протонного насоса (омепразол и эзомепразол) не рекомендуется. Если ингибиторы протонного насоса должны применяться совместно с клопидогрелом, следует выбирать ЛС с наименьшим влиянием на изофермент CYP2C19 , например пантопразол и ланзопразол.

Другая комбинированная терапия. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми ЛС с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

При одновременном применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или обоими ЛС клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

Одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;

Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE ). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других ЛС, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450;

Ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и гормонозаместительная терапия — в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8 . Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и ЛС, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Клопидогрел

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т. ч. скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. «Побочные действия»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует заподозрить возможность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться у специалистов по этому заболеванию. Прием клопидогрела необходимо прекратить.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные ЛС, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих АСК, НПВС, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, СИОЗС или тромболитические ЛС.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений (см. «Взаимодействие»), поэтому совместное применение клопидогрела и варфарина следует проводить с осторожностью.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19 . Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19 , эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассматривать вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью CYP2C19 (см. «Фармакология», «Ограничения к применению»).

В этой медицинской статье можно ознакомиться с лекарственным препаратом Клопидогрел. Инструкция по применению пояснит, в каких случаях можно принимать таблетки, от чего помогает лекарство, какие существуют показания к применению, противопоказания и побочные эффекты. В аннотации представлены формы выпуска препарата и его состав.

В статье врачи и потребители могут оставлять только реальные отзывы про Клопидогрел, из которых можно узнать помогло ли лекарство в терапии и профилактики тромбозов и тромботических осложнений инфаркта и инсульта у взрослых и детей, для чего его назначают еще. В инструкции перечислены аналоги Клопидогрела, цены препарата в аптеках, а также его использование при беременности.

Антиагрегантным лекарством является Клопидогрел. Инструкция по применению указывает, что таблетки 75 мг от компаний Тева, Рихтер оказывают коронародилатирующее воздействие.

Форма выпуска и состав

Клопидогрел выпускают в виде розовых таблеток, имеющих оболочку, двояковыпуклую и круглую форму. При разрезе наблюдается желто-белый цвет.

Каждая таблетка содержит 75 мг активного компонента клопидогрела в форме гидросульфата.

В качестве дополнительных компонентов используют натрия кроскармеллозу, лактозу моногидрат, натрия стеарилфумарат, коллоидный кремния диоксид, просолв.

Фармакологическое действие

Специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов. Препарат оказывает коронародилатирующее воздействие, избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.

Показания к применению

От чего помогает Клопидогрел? Препарат имеет следующие показания к применению:

  • предупреждение осложнений тромботического и тромбоэмболического характера при фибрилляции предсердий, при наличии хотя бы одного фактора появления сосудистых осложнений, при невозможности применения непрямых антикоагулянтов и низкой вероятности кровотечения;
  • предупреждение тромботических осложнений у больных с ишемическим инсультом, инфарктом миокарда или нарушением просвета периферических артерий. Таблетки применяют вместе с ацетилсалициловой кислотой для предупреждения тромботических явлений при остром коронарном синдроме.

Инструкция по применению

Клопидогрел принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи. Взрослым и пожилым больным препарат назначают в суточной дозе 75 мг в 1 прием. Терапию необходимо начинать: после инфаркта миокарда – с 1 по 35 день; после ишемического инсульта – в период от 7 дней до 6 месяцев. Режим дозирования определяется показаниями:

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q ): терапию начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, в дальнейшем применяют 75 мг в день одновременно с приемом ацетилсалициловой кислоты (75-325 мг в день).

Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты – до 100 мг в день, поскольку более высокие дозы увеличивают риск развития кровотечений. Максимальный благоприятный эффект развивается через 3 месяца. Продолжительность лечебного курса – до 1 года;

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST ): 75 мг в день с первоначальным приемом нагрузочной дозы (однократно) одновременно с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без них). У больных с генетически обусловленным уменьшением активности изофермента CYP2C19 эффект Клопидогрела может быть понижен. Для таких пациентов оптимальный режим дозирования не установлен.

Пациентам старше 75 лет Клопидогрел назначают без использования нагрузочной дозы. Комбинированное лечение нужно начинать как можно раньше после развития симптомов и продолжать не меньше 1 месяца. Опыт применения у больных с печеночной недостаточностью средней степени или хронической почечной недостаточностью ограничен.

Противопоказания

  • тяжелая печеночная недостаточность;
  • детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • беременность;
  • период лактации (грудное вскармливание);
  • повышенная чувствительность к клопидогрелу;
  • острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние).

Побочные явления

Применение лекарства Клопидогрел может вызвать следующие нежелательные реакции:

  • Свертывающая система крови: инсульт геморрагического характера, кровотечения в желудочно-кишечном тракте;
  • Пищеварительная система: образование язвы в двенадцатиперстном кишечнике и в желудке, гастрит, болезненные ощущения в животе, запор, диспепсические проявления, диарея.
  • Система кроветворения: тромбоцитопения и нейтропения.
  • Дерматологические проявления: сыпь на кожных покровах.

Детям, при беременности и кормлении грудью

Особые указания

В связи с риском появления головокружения при приеме таблеток требуется соблюдать осторожность при управлении автотранспорта и занятии прочей потенциально опасной деятельностью. Особенно это касается работы, связанной с предельной концентрацией внимания и повышенной психомоторной реакцией.

Лекарственное взаимодействие

При совместном приеме со средствами из группы нестероидных противовоспалительных повышается вероятность появления кровотечений желудочно-кишечной локализации.

При совместном использовании с ацетилсалициловой кислотой вероятно усиление антиагрегантного эффекта.

Так как Клопидогрел ингибирует изофермент CYP2C9, при совместном применении со средствами, трансформирующимися при участии CYP2C9 (например, с толбутамином и фенитоином) нельзя исключить увеличение их концентраций в крови.

Аналоги лекарства Клопидогрел

По структуре определяют аналоги:

  1. Зилт.
  2. Листаб 75.
  3. Деплатт 75.
  4. Плавикс.
  5. Плагрил.
  6. Лирта.
  7. Плогрель.
  8. Тромбекс.
  9. Таргетек.
  10. Клопидогрела гидросульфат.
  11. Кардутол.
  12. Клопидогреля бисульфат.
  13. Трокен.
  14. Клопилет.
  15. Детромб.
  16. Коплавикс (в сочетании с аспирином).
  17. Кардогрель.
  18. Эгитромб.
  19. Тромборель.
  20. Клопидогрел Тева, Рихтер, СЗ.
  21. Клопигрант.
  22. Лопирел.
  23. Клопидекс.
  24. Агрегаль.

Условия отпуска и цена

Средняя стоимость Клопидогрел СЗ (таблетки 75 мг №28) в Москве составляет 467 рублей. Отпускается по рецепту.

Хранить в защищенном от света, сухом, недоступном для детей месте при температуре до 25 °C. Срок годности – 2 года.

Вещество клопидогрел относится к группе антиагрегантов, т.е. средств, предотвращающих патологическое свертывание крови, разжижающих кровь.

Механизм действия

Попадая в организм человека, клопидогрел достаточно быстро и хорошо всасывается, проникая в область своего действия. Там препарат активируется и вступает в химическую реакцию с веществом аденозиндифосфатом (АДФ). Благодаря этому действию происходит нарушение (блокирование) соединения этого АДФ с определенными рецепторами на тромбоцитах (клетках крови, участвующих в свертываемости крови). Это приводит к тому, что склеивание тромбоцитов между собой уменьшается, снижается риск тромбообразования в сосудах.

Показания к применению

Вещество клопидогрел, входящее в состав медикаментов, показано при следующих состояниях:

  • Профилактика осложнений после перенесенного инфаркта миокарда
  • Профилактика осложнений после перенесенного ишемического инсульта
  • Окклюзионная болезнь в периферических артериях (как лечение, так и профилактика осложнений)
  • Предотвращение сосудистой катастрофы при остром коронарном синдроме
  • Нестабильная стенокардия
  • Состояния после стентирования сосудов

Противопоказания к применению

Клопидогрел имеет определенные противопоказания к применению. К ним относятся следующие состояния:

  • Аллергия на препарат и его составляющие
  • Острое кровотечение (включая внутричерепное кровоизлияние – геморрагический инсульт)
  • Нарушение свертываемости крови (гемофилия и пр.)
  • Язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, период обострения
  • Печеночная недостаточность
  • Злокачественные образования в легких
  • Туберкулез
  • Почечная недостаточность
  • Дети до 18 лет
  • Непереносимость галактозы (в препаратах, содержащих лактозу)
  • Сидром мальабсорбции (в препаратах, содержащих лактозу)
  • Сочетание приема варфарина или гепарина с клопидогрелем
  • Беременность и период лактации (нет достоверных данных о влиянии препарата на ребенка)

Побочные действия

При индивидуальной непереносимости клопидогреля возможно развитие следующих побочных эффектов:

  • Сыпь и зуд на коже
  • Одышка
  • Кашель
  • Боли в области живота
  • Тошнота и рвота
  • Кровотечение из пищеварительной трубки (включая рвоту кофейной гущей и мелену – черный стул)
  • Гепатит
  • Головная боль
  • Судороги на ногах
  • Цистит и другие инфекции мочеполовой системы
  • Менструальные кровотечения
  • Отеки всего тела
  • Учащение сердцебиения
  • Чувство онемения на коже
  • Повышенная утомляемость и общая слабость
  • Повышение цифр артериального давления
  • Кровохаркание
  • Кровоизлияния под кожей и в суставах
  • Гемоторакс (кровь в плевральной полости)
  • Запор
  • Боли в суставах и мышцах
  • Боль в области грудной клетки

Для борьбы с подобными состояниями необходимо отменить прием препарата и при необходимости назначить симптоматическое лечение.

Передозировка препаратом

При превышении рекомендуемой дозировки клопидогреля возможно развитие кровотечений в любом органе и на коже, удлинение времени кровотечения. Для лечения необходимо отменить прием препарата, промыть желудок, остановить кровотечение и при необходимости перелить пациенту тромбоцитарную массу.

Сравнительная таблица

Название препарата

Биодоступность, %

Биодоступность, мг/л

Время достижения максимальной концентрации, ч

Время полувыведения, ч

Клопидогрел

Агрегаль

Клопигрант

Эгитромб

Клопилет

Кардутол

Плогрель

Клопидекс