Применение в детском возрасте. Групповая принадлежность Противоопухолевое средство

Противоопухолевое средство.

Препарат: АСПАРАГИНАЗА МЕДАК
Активное вещество: asparaginase
Код АТХ: L01XX02
КФГ: Противоопухолевый препарат
Рег. номер: П №012317/01
Дата регистрации: 25.04.07
Владелец рег. удост.: medac GmbH {Германия}

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения в виде порошка или массы белого или почти белого цвета.

Флаконы (1) - пачки картонные.

ОПИСАНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА.
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоопухолевое средство. По-видимому, механизм действия аспарагиназы связан с гидролизом аспарагина, необходимого для роста опухолевых клеток, что приводит к нарушению синтеза белка, ДНК и РНК и к гибели клеток.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После в/м введения C max в плазме достигается через 14-24 ч. Связывание с белками составляет 30%. В ограниченной степени проникает через ГЭБ, концентрация в спинномозговой жидкости составляет менее 1% концентрации в плазме.

Метаболизируется путем медленного расщепления при участии ретикулоэндотелиальной системы. Стимулирует образование антител, которые влияют на плазменный клиренс.

Пути выведения окончательно не установлены. В моче появляется только в следовых количествах.

ПОКАЗАНИЯ

Острый лимфобластный лейкоз, лимфогранулематоз, злокачественные неходжкинские лимфомы. Препарат применяют также в составе комплексной терапии миелобластного лейкоза и хронического лимфолейкоза.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, схемы противоопухолевой терапии.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (сопровождающийся сильной болью с тошнотой и рвотой), нарушения функции печени (возможно развитие жирового гепатоза), потеря аппетита.

Со стороны свертывающей системы крови: возможно бессимптомное снижение уровня фибриногена и факторов V и VIII, реже - факторов VII и IX; редко - кровотечения или кровоизлияния.

Со стороны ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость, спутанность сознания, нервозность, необычная усталость, депрессии, галлюцинации.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперурикемия, азотемия (не связанная с нарушениями функции почек), гипоальбуминемия.

Аллергические реакции: затрудненное дыхание, артралгии, кожная сыпь, зуд; редко - анафилактический шок (у детей с далеко зашедшими стадиями лейкоза).

Прочие: нефропатия (связанная с гиперурикемией), лейкопения, гипертермия, угнетение иммунитета.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Панкреатит (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к аспарагиназе.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Аспарагиназа противопоказана при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период терапии.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и мутагенное действие аспарагиназы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

С осторожностью применяют у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом (повышается риск развития системного заболевания с летальным исходом), острыми инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), нарушениями функции печени.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных, получавших ранее цитотоксические препараты или лучевую терапию.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, показателей свертываемости крови и концентрации глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, а также состояния системы кроветворения (пунктат костного мозга). В связи с токсическим действием аспарагиназы на ЦНС рекомендуются регулярные осмотры специалистами.

Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное действие аспарагиназы.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

При одновременном применении с винкристином, преднизоном возможно усиление гипергликемического, миелотоксического и нейротоксического действия аспарагиназы.

При одновременном применении с цитотоксическими препаратами возможно взаимное усиление их действия.

При одновременном применении с метотрексатом возможно ослабление действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Нарушает детоксикацию лекарственных средств в печени.

Острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых. Неходжкинские лимфомы у детей.

Противопоказания Аспарагиназа Медак порошок лиофилизированный для приготовления инъекционного раствора 10000МЕ

Панкреатит в настоящее время или в анамнезе, поскольку имеются случаи развития острого геморрагического панкреатита после введения аспарагиназы. Аллергические реакции на аспарагиназу, полученную из штаммов E.coli, в анамнезе.Беременность и период кормления грудью.

Способ применения и дозировка Аспарагиназа Медак порошок лиофилизированный для приготовления инъекционного раствора 10000МЕ

В режиме монотерапии, если не назначено ина¬че, суточная доза для внутривенного введения у взрослых и детей составляет в среднем 200 МЕ/кг массы тела или 6000 МЕ/м2 поверхности тела. В зависимости от индивидуального клинического ответа, суточная доза может быть увеличена до 1000 МЕ/кг и более. Воз¬можно введение и более высоких разовых доз (1500 МЕ/кг или 45000 МЕ/м2 и более), особенно в случае, если препарат вводится не ежедневно (например, дважды в неделю). При применении в таких дозах препарат необходимо вводить только внутривенно. Обычно Аспарагиназа медак используется в комбинированной химиотерапии вместе с дру¬гим цитостатиками. При этом способ введения, дозы и продолжительность лечения определяются соответствующим протоколом терапии. При внутримышечном введении суточные дозысоставляют обычно от 100 до 400 МЕ/кг массы тела или 3000-12000 МЕ/м2 поверхности тела. При этом в одно место внутримышечно следуетвводить не более 5000 ME аспарагиназы в 2 мл. При необходимости введения большей дозы необходимо провести несколько инъекций в разные места. Продолжительность лечения определяется ин-дивидуально согласно протоколу химиотера-пии. Однако, в случае возникновения серьезных побочных эффектов или тяжелых органных нарушений, следует рассмотреть необходимость прерывания терапии.

Аспарагиназа медак – это ферментное лекарственное средство, способствует интенсивному расщеплению аспарагина, препятствует нормальной жизнедеятельности опухолевых клеток. Наибольшая противоопухолевая активность медикамента развивается в постмитотической G1-фазе существования клетки. Аспарагиназа медак снижает концентрацию аспарагина в атипичных клетках при лейкемии. Лейкемические клетки, в отличие от здоровых клеток, не способны самостоятельно синтезировать аспарагин. В результате такого влияния Аспарагиназа медак нарушает синтез белка, ДНК и РНК внутри атипичных клеток.

Показания к применению

— в составе комбинированной терапии для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы).

Способ применения

Лечение Аспарагиназой медак можно проводить самостоятельно или в составе с прочими препаратами для лечения рака.

Лиофилизат во флаконе предназначен для в/в или в/м введения после разведения. Для разведения порошка используют 2 мл (5 тыс. МЕ) или 4 мл (10 тыс. МЕ) воды для инъекций. Растворитель нужно медленно вводить по стенке флакона с Аспарагиназой медак для предотвращения образования пены. Для полного растворения медикамента флакон медленно вращают. Запрещено резко встряхивать флакон.

Для в/м введения раствор дополнительно разбавлять не нужно. Внутримышечно в одно место можно колоть не более 2 мл раствора. При необходимости введения большей дозы Аспарагиназы медак раствор делят на несколько инъекций.

Для внутривенного введения Аспарагиназы медак раствор разбавляют с 0,25–0,5 л 0,9% р-ром NaCl или 5% р-ром декстрозы. Внутривенная инфузия должна длиться не менее 30 минут.

Перед первым введением препарата пациенту нужно сделать пробу на индивидуальную чувствительность. 0,1 мл раствора вводят подкожно в наружную поверхность плеча, рядом для проверки п/к вводят 0,1 мл физраствора. Результат оценивают через 3 часа. При образовании папулы размером до 10 мм проба считается отрицательной – лечение Аспарагиназой медак можно начинать.

Побочные действия

Аллергические реакции: в 20-35% случаев возможно развитие реакции гиперчувствительности (сыпь и/или волдыри); иногда - анафилактический шок с летальным исходом, дыхательная недостаточность. Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении препарата. Однако развитие анафилактического шока возможно и при первом введении.

Следует учитывать, что через 2-5 ч после введения препарата могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Обычно эти явления проходят самостоятельно. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции поджелудочной железы, острый панкреатит, редко - геморрагический панкреатит. В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 мес после окончания лечения). Поэтому пациент должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения препарата с помощью соответствующих методик (например, УЗИ). В случае повышения амилазы в сыворотке крови, применение препарата должно быть прекращено (повышение амилазы в сыворотке крови возможно и после окончания терапии аспарагиназой).

Также наблюдались нарушения функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ и сывороточного билирубина). В ходе лечения возможно снижение уровня сывороточного альбумина. В некоторых случаях отмечался холестаз; были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени.

Возможно также появление тошноты, рвоты и анорексии.

Со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня инсулина; часто - гипергликемия, требующая применения инсулина; возможно развитие кетоацидоза.

Со стороны свертывающей системы: снижение уровня фибриногена, фактора X и XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, тромбоэмболия; в отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек. Повышение уровня азота в сыворотке крови, как правило, является отражением преренального метаболического дисбаланса. Может отмечаться гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: угнетение ЦНС (летаргия, патологическая сонливость, спутанность сознания); в некоторых случаях отмечались судороги.

Со стороны эндокринной системы: у небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка.

Дерматологические реакции: описан случай развития токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).

Противопоказания

Аспарагиназу медак запрещено использовать при воспалении поджелудочной железы, нарушении работы печени и почек или панкреатите в анамнезе.

Препарат противопоказан людям с аллергией на Аспарагиназу медак.

Препарат с осторожностью нужно использовать в лечении пациентов, страдающих заболеваниями ЦНС, инфекционными заболеваниями в острый период (ветряная оспа, герпес), подагрой, нефролитиазом, сахарным диабетрм и нарушением системы гемостаза.

Аспарагиназа медак при беременности

Запрещено использовать медикамент для лечения беременных женщин.

При необходимости введения Аспарагиназы медак грудное кормление нужно прекратить.

Лекарственное взаимодействие

Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с аспарагиназой увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска развития невропатий, нарушение эритропоэза).

Аспарагиназа в зависимости от дозировки и момента применения оказывает синергическое или антагонистическое действие на метотрексат и цитарабин. Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться метотрексатом или цитарабином.

Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

Передозировка

Симптомы: анафилаксия, гипергликемия, нарушения свертываемости крови.

Лечение: специфический антидот не известен. Проводят симптоматичскую терапию. При развитии гипергликемии проводят инсулинотерапию, при нарушениях свертываемости крови возможно применение свежезамороженной плазмы.

Форма выпуска

Аспарагиназа медак выпускается в форме лиофилизата. Препарат расфасован во флаконы из стекла по 5 тыс. МЕ или 10 тыс. МЕ. Каждый флакон запечатан в картонную упаковку, по 5 коробок в полиэтиленовой упаковке.

Хранение

Хранить и транспортировать Аспарагиназу медак нужно в холодильнике при +2–+8 градусов Цельсия.

Состав

Лиофилизат полностью состоит из основного компонента – L- аспарагиназы.

Производитель

Киова Хакко Кирин

О производителе

Страна-производитель – Япония для компании «Медак ГмбХ», Германия.

Дополнительно

При лечении Аспарагиназой нужно воздержаться от выполнения потенциально опасной работы и управления автомобилем.

Применение в пожилом возрасте

Противоопухолевый препарат

Применение в детском возрасте

Препарат назначают детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м 2 поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.

Дозировка

Препарат вводят в/в струйно, в виде медленной в/в инфузии (не менее 30 мин) или в/м.

Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в ряде схем в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.

Препарат назначают взрослым и детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м 2 поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.

При в/м введении в одно место следует вводить не более 2 мл раствора. При необходимости введения более высокой дозы одномоментно необходимо делать несколько инъекций.

Для проведения пробы следует растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации аспарагиназы 100 ME/мл. Внутрикожно вводят 0.1 мл (около 10 ME) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 ч. Развитие гиперемии или папулы более 1см в диаметре свидетельствует о положительной реакции, поэтому от лечения аспарагиназой следует воздержаться. При в/в применении рекомендуется, кроме того, введение пробной дозы в/в (1000 ME в/в в виде кратковременной инфузии за 1 ч до лечения).

Приготовление раствора

Порошок в дозе 5000 МЕ растворяют в 2 мл, в дозе 10 000 МЕ - в 4 мл воды для инъекций. Для того, чтобы избежать образования пены, струю воды следует медленно вливать по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.

Для продолжительной в/в инфузии после растворения, согласно инструкции, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250-500 мл физиологического раствора или 5% глюкозы, для в/в струйного введения - в 20-40 мл.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и ЛС для диагностики и лечения возможных осложнений. Эффективность лечения выше при комбинации с др. цитостатическими ЛС на этапах индукции, консолидации, ремиссии и поддерживающей терапии.

Перед началом лечения проводят пробу на индивидуальную переносимость: 0.1 мл раствора, содержащего 10 МЕ аспарагиназы, вводят п/к в латеральную поверхность плеча. Для контроля одновременно рядом вводят 0.1 мл 0.9% раствора NaCl (результат реакции оценивают через 3 ч). При диаметре папулы не более 1 см проба считается отрицательной и лечение может быть начато. При в/м введении объем раствора не должен превышать 2 мл, если объем более 2 мл, дозу следует разделить. Для профилактики развития анафилактоидных реакций целесообразно дробное введение.

Для оценки эффекта при наличии бластных клеток в периферической крови и костном мозге у больных лейкозом исследуют костномозговой пунктат до и после курса лечения, а у пациентов с гематосаркомой также измеряют размеры опухоли. При острых лейкозах и генерализованных формах гематосарком (при наличии бластов в периферической крови и костном мозге) назначают независимо от показателей периферической крови, в остальных случаях – при числе лейкоцитов в периферической крови не ниже 3 тыс./мкл, тромбоцитов – 100 тыс./мкл.

Во время лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, свертывающей системы крови: не менее 1 раза в неделю исследовать содержание глюкозы, протромбина, фибриногена, билирубина, холестерина, общего белка, белковых фракций, активность трансаминаз, ЩФ, диастазы и др. ферментов. При резком изменении этих показателей, а также снижении уровня протромбина ниже 60% и концентрации фибриногена менее 3 г/л, увеличении времени свертывания крови, развитии панкреатита лечение следует прекратить и провести необходимую терапию.

Для профилактики развития нефропатии, вызванной мочевой кислотой (образуется в результате распада большого числа лейкоцитов), рекомендуется назначение аллопуринола, увеличение приема жидкости, подщелачивающей мочу.

При случайном контакте препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание в течение 15 мин водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа).

Токсическое воздействие более выражено у взрослых, чем у детей.

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата); др. членам семьи больного, проживающих с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

При использовании у мышей и крыс доз более 1 тыс.МЕ/кг (рекомендуемая доза для человека) отмечалось уменьшение массы тела материнского организма и плода, увеличение случаев резорбции эмбриона/плода, нарушение роста и развития плода. В/в введение беременным кроликам доз 50 или 100 МЕ/кг (25-50% от рекомендуемой дозы для человека) сопровождалось проявлениями эмбриотоксичности. У мышей интраперитонеальное введение дозы 2.5 тыс.МЕ/кг/сут в течение 4 дней приводило к незначительному увеличению числа аденом легочной ткани.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. L-аспарагиназа катализирует расщепление аспарагина, который необходим для жизнедеятельности клеток. Максимальное действие L-аспарагиназы по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G 1 -фазе клеточного цикла.

Полагают, что противоопухолевое действие препарата обусловлено снижением уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин вследствие отсутствия аспарагинсинтетазы. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Фармакокинетика

Распределение

При в/в введении C max в плазме крови достигается в первые минуты, при в/м введении - через 14-24 ч.

Связывание с белками плазмы крови составляет 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.

Выведение

T 1/2 при в/в введении составляет 14-22 ч, T 1/2 при в/м введении - 39-49 ч.

При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 сут после окончания курса лечения.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

Показания

Режим дозирования

Препарат вводят в/в струйно, в виде медленной в/в инфузии (не менее 30 мин) или в/м.

Препарат назначают взрослым и детям

Приготовление раствора

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.

Побочное действие

Возможно также появление тошноты, рвоты и анорексии.

Противопоказания к применению

— панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе;

— аллергические реакции в анамнезе, связанные с приемом аспарагиназы;

— выраженные нарушения функции печени;

— выраженные нарушения функции почек;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания).

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение у детей

Препарат назначают детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м 2 поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.

Передозировка

Симптомы: анафилаксия, гипергликемия, нарушения свертываемости крови.

Лекарственное взаимодействие

Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при комнатной температуре. Срок годности - 2 года.

Приготовленный раствор годен в течение 6 ч и не предназначен для повторного использования.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при выраженных нарушениях функциипечени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Особые указания

В случае развития аллергических реакций введение препарата следует немедленно прекратить. Необходимо принятие соответствующих мер: введение антигистаминных препаратов, ГКС и препаратов, стабилизирующих гемодинамику.

При значительном снижении содержания факторов свертываемости крови, особенно фибриногена, в случае клинической предрасположенности к кровотечениям, необходима заместительная терапия свежезамороженной плазмой.

В период лечения препаратом следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Аспарагиназа может снижать психомоторную реакцию и, соответственно, способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, особенно при одновременном приеме алкоголя.