Производные спорыньи. Спорынья и ее алкалоиды

Ещё одна моя статья вышла в публикацию. На этот раз - прицельно о спорынье.

Нередко в периодических изданиях и на различных информационных площадках интернета попадаются публикации, в которых алкалоиды спорыньи приравниваются к галлюциногенным наркотикам. Насколько это справедливо?

Однако ставить знак равенства между LSD и алкалоидами спорыньи не стоит. Несмотря на химическое родство, их действие на организм человека значительно отличается. Напомню, что LSD является полусинтетическим, то есть произведённым искусственно из природного материала веществом, которое в природе не встречается. И поэтому его структура и биохимические свойства значительно отличаются. Если коротко - природные алкалоиды значительно менее галлюциногенны чем LSD и значительно более опасны для жизни и здоровья. Но обо всём по порядку.

Действие спорыньи на организм человека грубо можно разделить на три типа.

1. Алкалоиды спорыньи нашли своё применение в медицине. Например бисиндольные алкалоиды винбластин и винкристин используются в качестве противоопухолевых средств. Но самое массовое и универсальное применение алкалоиды спорыньи нашли в гинекологии. Эрготамин является частичным агонистом α-адренорецепторов и 5-HT2-рецепторов, благодаря чему обладает эффект сокращения гладкой мускулатуры: сосудосуживающее действие и стимулирование сокращений матки. Алколоиды спорыньи и их полусинтетические аналоги применяют при маточных кровотечениях, для стимулирования родоразрешения, а так же для проведения медикаментозного аборта, при атонии матки и так далее.

"Принятая в чистом виде через рот, вместо симптомов подобных эрготизму, она [спорынья] оказывает хорошо известное действие на матку беременных женщин — раздражает мышечные волокна этого органа, вызывает изгнание плода и иногда (у животных) маточное кровотечение и воспаление матки.
Характеристика:
Менструации. — Неправильные, обильные и слишком продолжительные, кровь черная, жидкая с незначительными сгустками, с отвратительным запахом, с давящими болями в животе"(ц) Ж. Шаретт. Практическое гомеопатическое лекарствоведение. Москва, 1933 г.

В современной медицине строго по показаниям применяются микродозы химически чистых алкалоидов.

2. Если попадание алкалоидов спорыньи в организм человека происходит бесконтрольно и в больших дозах - возникает интоксикация которая обуславливает заболевание, называемое эрготизмом. В структуре этого заболевания не последнюю роль занимает описанный выше механизм, доведённый до абсурда: длительный спазм гладкой мускулатуры приводит к стойкому сужению сосудов, нарушению циркуляции крови и как следствие - нарушению трофики тканей. Длительное нарушение питания тканей приводит к некрозу, что выражается постепенно развивающейся гангреной. Первыми достаётся тем органам и тканям, которые кровоснабжаются хуже всего. Внешне это проявляется гангреной концевых фаланг, которая постепенно поднимается выше и выше по конечностям.

"Описаны два клинических вида подобного отравления: гангренозный и конвульсивный.
Гангренозное отравление начинается с покалывания в пальцах, затем рвоты и поноса, а через несколько дней сопровождается гангреной пальцев на руках и ногах. Все конечности полностью поражаются сухой гангреной, после чего следует их разложение.
Конвульсивная форма начинается точно так же, но сопровождается мучительными спазмами мышц конечностей, кульминирующими в эпилептических конвульсиях. Многие пациенты бредят..." (ц) A. Hoffer and H. Osmond, The Hallucinogens. New York, 1967.

Гангренозный эрготизм хорошо известен в истории под названием "Антонов огонь"\"злая корча" (название происходит от того, что длительное время в средние века в качестве "лечения" от этого заболевания предписывалось прикладывание к мощам святого Антония. Лечение, как можно догадаться, было крайне неэффективным, но название укоренилось). Конвульсивный эрготизм входит в перечень этиологических причин хореического гиперкинеза, в истории больше известного как "пляска святого Витта".

Алкалоиды спорыньи устойчивы к температурному воздействию и хорошо переносят кулинарную термическую обработку, не теряя своих свойств. Отравление спорыньёй обладает высокими показателями летальности, оценить которую точно достаточно сложно ввиду высокой токсичности алкалоидов и невозможности количественно полностью точно оценить объёмы и дозировку интоксикации. Токсически летальной считается дозировка 5 грамм, но тяжесть отравления во многом может зависеть от пола, возраста и массы тела заболевшего. кроме того сложно точно отследить зависимость между дозировкой и смертностью от побочных проявлений (гангрена, сепсис, etc.).

Очевидна прямая связь эрготизма с уровнем гигиены и уровнем развития технологии аграрного производства: чем они выше - тем меньше опасность отравления спорыньёй:
"При содержании склероциев в зерне более 2% по массе возможно развитие заболеваний эрготизмом.
Вплоть до XIX века эпидемии эрготизма среди населения Западной Европы и России были частыми и сопровождались высокой смертностью. Особо опустошительными были вспышки заболевания, известного в то время под названием «огонь св. Антония», еще в X—XII вв. После разработки методов предупреждения заражения злаковых культур спорыньей, это заболевание практически исчезло. Но в определенных экстремальных условиях возможны локальные его вспышки, как это случилось во Франции, Индии..."(ц) В Тутельян, директор Института питания РАМН, академик РАМН. Токсины природные страшнее антропогенных. Медицинский вестник № 18, 2002.

3. Действие непосредственно на нервную систему и на психику человека. Алкалоиды спорыньи влияют на дофаминовый и серотаниновый обмен. Побочное действие спазма гладкой мускулатуры приводит к перераспределению крови в сосудистом русле: кровь "выдвавливается" из сузившихся периферических сосудов туловища и по градиенту давления поступает в головной мозг. В результате происходит так называемая централизация кровообращения, одним из эффектов которой стоит искусственное повышение концентрации вещества, воздействующего на рецепторы нервных клеток.

Алкалоиды спорыньи вызывают разнообразные неврологические симптомы (слабость, головокружение, нарушение чувствительности, нарушение координации, судороги, etc.) и психопатологические симптомы (галлюцинации, бред, приступы страха, тревогу, etc.). Воздействие алкалоидов спорыньи на психику человека отмечалось в разных культурах с древних времён. В частности ацтеки были осведомлены о связи изменения поведения с употреблением в пищу спорыньи:

"Есть спорыньи в этой земле, которые называются нанакатль, теонанакатль. Растут они под сеном на полях и в холодных высокогорьях. Они круглые, у них высокий стебель, тонкий и круглый; у них дурной вкус. Они наносят вред горлу и одурманивают. Они целебны от лихорадок и подагры: нужно съесть два или три, но не больше. Те, кто съест их, видят видения и чувствуют ярость в сердце; тех, кто съест много их, видит много ужасных вещей, или они заставляет смеяться людей, влечёт к похоти, пусть даже было бы мало [самого гриба]. Употребляют с мёдом. Как грибы. Вкладываю грибы. Говорят о высокомерном, о спесивом, говорят о нём: «вкладывает грибы»..."(ц) Бернардино де Саагун, "Общая история о делах Новой Испании", 1547—1577.

Одним из первых, кто такую связь всё-таки рассматривал, был ученик В.М. Бехтерева, главврач больницы св. Николая Чудотворца для душевнобольных в Санкт-Петербурге H.H. Реформатский, который написал диссертацию «Душевное расстройство при отравлении спорыньей" на материале исследования эпидемии „злой корчи“ 1889 года в Вятской губернии, охватившей восемь уездов. Реформатский обнаружил, что более трети пациентов страдают нервным расстройствам и видениями дьявола, грабителей, огня и неопознанных чудовищ. Именно в этой работе Реформатский впервые отметит такой симптом нервного расстройства у пациентов, отравившихся спорыньей, как «галлюцинаторная спутанность».

"До 20-х гг. 20 в. отмечались эпидемические вспышки Э. в связи с употреблением хлеба из ржи, поражённой спорыньёй. Начальные проявления Э. — желудочно-кишечные расстройства, головная боль, утомляемость. В тяжёлых случаях через несколько суток развиваются так называемые эрготинные психозы, которые характеризуются помрачением сознания (сумеречное состояние, делирий), беспокойством, страхом, тревожным, подавленным настроением и др. Нередко появляются судороги («злая корча»). Может наступить коллапс, иногда вследствие спазма периферических сосудов возникает гангрена. Из неврологических симптомов отмечаются парестезии, нарушения рефлексов, ходьбы, речи и др..."(ц) БСЭ

Характерная особенность: психоз при эрготизме сопровождает основное отравление, протекающее в одной из форм (конвульсивной или гангренозной). И в этом кроется отличие природных алкалоидов спорыньи от открытого швейцарским химиком Альбертом Хофманном в 1943 году ЛСД (в этом году были открыты галлюциногенные свойства, само вещество синтезировано ранее).

Диэтиламид d-лизергиновой кислоты (ЛСД), как сейчас хорошо известно, обладает в минимальных дозах выраженным галлюциногенным эффектом и при этом - низкой токсичностью для организма. Поэтому его основным действием на организм человека является наркотическое действие.

Эргин - моноамид d-лизергиновой кислоты или ЛСА - содержащийся в спорынье, по силе галлюциногенного воздействия слабее чем ЛСД в 10-20 раз. И при этом он на порядки токсичнее, чем ЛСД. Если добавить к этому токсичность других алкалоидов, содержащихся в спорынье, то становится очевидно сто психоз при отравлении возникает на высоте интоксикации и галлюцинаторно-бредовые расстройства не могут быть рассмотрены как исключительно наркотическое состояние. Строго говоря психоз после употребления подобен алкогольному делирию (белой горячке), возникающему на высоте интоксикации алкоголем и обусловленному повреждением нервной ткани токсическим агентом.

Поэтому нельзя строго отнести воздействие алкалоидов спорыньи к наркотическому. Несмотря на то, что некоторым собственным наркотическим эффектом природные алкалоиды спорыньи обладают, по силе он не выходит на первое место и сочетается с выраженным токсическим воздействием н а психику - это во многом роднит отравление спорыньёй с токсикоманиями. Поэтому алкалоиды спорыньи можно называть наркотикам в такой же мере, в какой можно ими называть галлюциногенный клей, токсичные краски, растворители и другие токсические агенты.

С давних времен люди успешно использовали с целью ослабления кровотечений из внутренних органов, в основном маточных, для усиления сокращения матки при задержании последа после родов, для усиления потуг во время родов такие растения, как спорынья, пастушья сумка, калина обыкновенная, водяной перец и др.

Спорынья

Спорынья (Claviceps purourea tulasne).

Распространение. В СНГ спорынья встречается во всех географических зонах, кроме пустынь и тундры. Появляется она при наличии условий, способствующих циклу развития, как гриба, так и растений-хозяев. Наиболее благоприятны для развития спорыньи зоны с высокой относительной влажностью воздуха (70% и выше) и умеренно теплой температурой в период цветения ржи. Оптимальная температура для роста и развития гриба 24°С. Наиболее благоприятные условия для высокой продуктивности спорыньи чаще всего возникают в Прибалтике, западных областях Украины и Белоруссии, а также в некоторых районах Дальнего Востока.

Заготовка и хранение . В посевах злаковых культур спорынья появляется в конце июня или начале июля. Заготовки дикорастущей спорыньи в настоящее время утратили практическое значение. Спорынья введена в культуру и выращивается на озимой ржи.

При сушке убранных рожков необходимо соблюдать большую осторожность, так как алкалоиды спорыньи очень чувствительны к повышенным температурам. Наиболее пригодна сушка нагреванием при температуре 40 - 60°С. Сушка при температуре выше 60°С ведет к разложению алкалоидов. Рожки спорыньи хранят в плотных бумажных мешках или в ящиках в сухом прохладном помещении с постоянной влажностью около 30%.

В соответствии с требованиями Фармакопейной статьи ФС 42-1432-80 в рожках спорыньи содержание суммы алкалоидов должно быть не менее 0,3%; содержание эрготамина не менее 0,2%; потеря в массе при высушивании не более 8%; золы общей не более 5%; изломанных рожков не более 30%; рожков, поврежденных на-секомыми, не более 1%.

Алкалоиды спорыньи очень ядовиты. Содержание рожков спорыньи в фуражном зерне не должно превышать 0,05% (по массе), но даже в таком количестве при длительном употреблении муки с примесью спорыньи возможно отравление. Поэтому рожки спорыньи, а также зерно ржи, не очищенное от рожков, необходимо хранить отдельно от продовольственного и фуражного зерна. Готовое сырье это хорошо высушенные целые, ломкие склероции, которые должны храниться в темном помещении. Упаковываются они в мешки по 30 кг. Храниться сырье должно осторожно, по списку Б. Срок хранения 1 год.

Лица, занятые на работах по выращиванию инфекционного материала спорыньи, приготовлению суспензии спор для заражения ржи, на сушке и послеуборочной обработке рожков, должны быть снабжены защитными очками, респираторами, резиновыми перчатками и спецодеждой.

Химический состав. В рожках спорыньи содержатся алкалоиды, высшие жирные кислоты, амины, аминокислоты и некоторые другие соединения. Все алкалоиды спорыньи принадлежат к классу индольных алкалоидов. Спорынья, возделываемая на ржи, продуцирует в основном так называемые «классические» эргоалкалоиды, относящиеся к производным лизергиновой (изолизергиновой) кислоты. Лекарственным сырьем являются склероции.

Действующими веществами спорыньи являются такие алкалоиды, как эрготамин, эрготоксин и эргометрин. Также в маточных рожках был найден алкалоид группы клавина. В зависимости от растения, на котором развиваются рожки, и в зависимости от самого гриба состав и содержание алкалоидов могут изменяться и быть различными. Кроме алкалоидов, рожки содержат в своем составе эргостерин, гистамин, тирамин, аминокислоты (аланин, валин, лейцин и фенилаланин), азотосодержащие соединения и жирное масло. Также были выделены эргохризин, эргофлавин и окрашенные вещества.

Фармакологические свойства . Алкалоиды спорыньи избирательно действуют на мусукулатуру матки, усиливая ее сократительную деятельность. Наиболее важным из алкалоидов спорыньи является эрготамин, эрготаксин и эргомететрин. Действие на матку данных веществ начинает проявляться после внутримышечного введения примерно через 20 минут. По длительности действия эргометрин уступает эрготоксину и эрготамину.

Характерной особенностью действия алкалоидов спорыньи на матку является то, что они в дозах, близких к минимально действующим, не нарушают правильного чередования сокращений и расслаблений мускулатуры.

Применение. Алкалоиды спорыньи находят широкое и разнообразное применение в медицине. На основе природных алкалоидов спорыньи получены производные, которые используют для профилактики мигреней и других головных болей, при некоторых формах ревматизма, при различных гемодинамических нарушениях сосудистой системы, в психиатрической практике (при лечении галактореи, акромегалии и болезни Паркинсона), в акушерско-гинекологической практике (для остановки кровотечений). Область применения эргоалкалоидов постоянно расширяется.

Основное лечебное применение спорынья нашла в акушерско-гинекологической практике при маточных кровотечениях в качестве эффективного кровоостанавливющего средства. Вызывающего одновременно сужение кровеносных сосудов и повышение тонуса мускулатуры матки.

В настоящее время рожки спорыньи, культивируемой на ржи, служат сырьем для производства многочисленных отечественных лечебных средств (беллатаминала, эрготала, эргометрина, кофетамина). Фармацевтические препараты, содержащие алкалоиды спорыньи, используют только по указанию врача. В научной медицине спорынья давно признана эффективным маточным средством. Алкалоиды маточных рожков вызывают длительное по времени и сильное по действию сокращение маточной мускулатуры, при этом сжимая сосуды матки. Все это способствует остановке кровотечения.

Препараты спорыньи применяются в гинекологии в период после родов и при атонии матки.

Препараты

Порошок спорыньи. Порошок фиолетово-серого цвета, освобожденный от жирного масла.

Высшие дозы: разовая 1г, суточная 5г.

Хранят в хорошо высушенном виде в сухом прохладном месте без доступа света. Средняя терапевтическая доза 0,3-0,5 г на прием. Назначают как тонизирующее мускулатуру матки. Настои и отвары спорыньи менее эффективны, чем порошки.

Страница 1

Спорынья

(маточные рожки - Secale cornutum) - рожки дикорастущей спорыньи, представляет собой покоящуюся стадию гриба семейства спорыньевых, класса сумчатых грибов. Продолговатые, почти трехгранные, с тремя продольными бороздами, несколько изогнутые, суживающиеся к обоим концам склероции гриба длинной 10-30 мм, толщиной до 3-5 мм, снаружи черно- или коричнево-фиолетовые, иногда с сероватым стирающимся налетом. Содержат алкалоиды, а также гистамин, тирамин, холин, ацетилхолин и другие вещества. Общее содержание алкалоидов в спорынье должно быть не менее 0,05%.Основными алкалоидами спорыньи являются эрготамин, алкалоиды группы эрготоксина (эргокристин, эргокорнин, эргокриптин) и эргометрин. В основе химического строения алкалоидов спорыньи лежит лизергиновая кислота, являющаяся производным индола. Алкалоиды спорыньи оказывают сложное влияние на организм. Одной из характерных фармакологических особенностей является их способность вызывать сокращения матки. Под влиянием малых доз спорыньи развивается ритмическая деятельность матки, когда периоды сокращения чередуются с периодами расслабления матки. При больших дозах наступает спазм мускулатуры. Особенно чувствительна к спорынье мускулатура матки во время беременности и после родов. Алкалоиды спорыньи оказывают сложное влияние на Ц.Н.С. Эрготамин и эрготоксин успокаивают нервную систему, понижают основной обмен, уменьшают тахикардию. Эрготамин

часто оказывает хороший эффект при мигрени.

Алкалоиды спорыньи и их производные имеют применение как вещества, влияющие на различные функции организма.

Широкое применение имеют спорынья и ее препараты в акушерско-гинекологической практике при атонии матки и связанных с нею маточных кровотечениях. Кровоостанавливающее действие связано главным образом со сжатием стенок сосудов при сокращении мускулатуры матки. В послеродовом периоде препараты спорыньи ускоряют обратное развитие матки. Спорынью принимают при меноррагиях (менструальных кровотечениях) и при маточных кровотечениях, не связанных с нарушениями менструального цикла.

Применение препаратов спорыньи противопоказано при беременности и во время родов.(тоническое сокращение мускулатуры матки может вызвать асфиксию плода).

Для усиления родовой деятельности спорынью не применяют. Опасно применение спорыньи непосредственно после рождения ребенка, если детское место находится еще в полости матки, так как спазм мускулатуры может препятствовать отделению последа.

Препараты спорыньи необходимо применять только по назначению врача. При слишком длительном применении, а иногда при повышенной чувствительности возможны явления эрготизма, связанные с сужением сосудов и нарушением питания тканей, а также психические расстройства.

Спорынья, порошок и экстракт спорыньи относят к списку Б. В качестве маточных средств применяют «Эрготал», содержащий сумму алкалоидов спорыньи и индивидуальные алкалоиды-эрготамин, эргометрин и их производные.

Эрготал

(Ergotalum) – смесь фосфатов алкалоидов спорыньи. Порошок от светло-серого до серого цвета, слабого своеобразного запаха. Очень мало растворим в воде (лучше - в подкисленной).

Назначают внутрь по 0,0005 - 0,001 г (0,5 - 1 мг) 2 – 3 раза в день или под кожу и в мышцы по 0,5 – 1 мл (0,00025 – 0,0005 г эрготала).

Формы выпуска: таблетки, содержащие по 0,0005 г (0,5 мг) и 0,001 г (1 мг) суммы алкалоидов и в виде 0,05% раствора для инъекций (рН 2,0 – 3,0) в ампулах по 1 мл.

Хранение: список Б. В защищенном от света, прохладном (не выше +5° С) месте.

Эргометрин

Выпускается в виде эргометрина малеата (Ergometrini Maleas).

Белый, кристаллический порошок без запаха; трудно растворим в воде и спирте.

Эргометрин является одним из главных алкалоидов спорыньи. Сильнее и быстрее, чем другие алкалоиды, действует на мускулатуру матки, повышая ее тонус и увеличивая частоту сокращений. В малых дозах не оказывает существенного влияния на кровообращение; адреналитическими свойствами не обладает.

Применяют эргометрина малеат в акушерской практике при кровотечениях после ручного отделения последа, при ранних послеродовых кровотечениях, замедленной инволюции матки в послеродовом периоде, при кровотечениях после кесарева сечения, при кровянистых выделениях после аборта (при неэффективности других мероприятий), при кровотечениях на почве миом матки.

Назначают внутрь внутримышечно и внутривенно; наиболее быстрый и сильный эффект наблюдается при внутривенном введении. Разовая доза при парентеральном введении составляет 0,0001 – 0,0002 г (0,1 – 0,2 мг = 0,5 – 1 мл 0,02% раствора); внутрь – по 0,0002 – 0,0004 г (1 – 2 таблетки) 2 – 3 раза в день.

Смотрите также

Клиника острой интоксикации СО
характеризуется полиморфизмом. Основным критерием, определяющим степень интоксикации, является сохранность сознания на месте происшествия. Выделяют три степени интоксикации: легкую, средней тяжести...

Операция в ритме сердца
В России, как и во многих странах, коронарная хирургия начала широко развиваться в начале 70-х годов, когда практически одновременно в Институте сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева и Науч...

Вещества и продукты, вероятно канцерогенные для человека
Акриламид … Всего 31 наименование. Пестициды разделены на 4 класса: - ...

Спорынья, или маточные рожки (Secale cornutum), представляют собой мицелий гриба Claviceps purpurea (Fries), семейства Pyrenomycetes, произрастающего на колосьях злаков, чаще всего на колосьях ржи (Secale). Спорынья имеет вид трехгранных изогнутых наростов (или рожков) черного цвета, длиной до 3-4 см и придающих колосьям "рогатый" вид.

Действие спорыньи, в частности, ее действие на течение беременности, было известно более 2000 лет тому назад, а применение препаратов спорыньи с медицинскими целями было осуществлено несколько веков тому назад. Однако лишь значительно позже - в XX веке - удалось выяснить, что спорынья содержит многочисленные вещества, обладающие сложными и даже уникальными фармакологическими свойствами (рис. 6). В частности, биологически активные вещества, содержащиеся в спорынье, в свое время небезосновательно были подразделены на две группы:

вещества, не содержащиеся в других источниках и свойственные только для спорыньи (в том числе и многочисленные алкалоиды);
соединения с различной химической структурой, которые не являются свойственными только для спорыньи и выявлены также в других животных и растительных организмах (в том числе различные амины - гистамин, тирамин) (Barger G., 1931).

Фармакологическое действие. При введении в организм алкалоиды спорыньи проявляют весьма сложное действие на различные органы, объяснить которое воздействием на один тип каких-либо из известных к настоящему времени рецепторов не представляется возможным. В некоторых случаях действие алкалоидов на один и тот же орган осуществляется одновременно различными механизмами. Так, например, эрготамин обладает способностью угнетать вазомоторный центр, вызывать периферическую адренергическую блокаду и вместе с тем - периферическую вазоконстрикцию. Предполагается, что алкалоиды спорыньи являются частичными агонистами и антагонистами многих типов рецепторов (α-адренорецепторы, триптаминергические и дофаминергические рецепторы), а окончательный их фармакологический эффект во многом зависит от их дозы и других факторов. Подтверждением сказанного является, например, факт, в соответствии с которым фентоламин (α-адреноблокатор) способен блокировать действие алкалоидов спорыньи (эрготамина) на матку в дозах, в которых блокируется действие на матку норадреналина, тогда как α-адреноблокаторы не способны блокировать действие на матку окситоцина.

В целом же особенностью алкалоидов спорыньи является их α-адреноблокирующая способность, особенно у дигидрированных аналогов (дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин), что проявляется понижением тонуса гладких мышц сосудов и артериального давления. Однако негидрированные алкалоиды спорыньи (эрготамин, эрготоксин), хотя и обладают способностью блокировать α-адренорецепторы, вызывают сужение сосудов и повышение артериального давления. Сложное действие оказывают алкалоиды спорыньи на ЦНС - эрготамин, эрготоксин и их дигидрированные аналоги обладают седативным действием и свойством уменьшать проявление гиперсимпатикотонии, например, тахикардию. Диэтиламид лизергиновой кислоты - один из самых сильных галлюциногенов (LSD25).

Особого внимания заслуживают эффекты алкалоидов спорыньи на матку. Практически все природные алкалоиды спорыньи способны стимулировать сокращения матки, в том числе и небеременной. Чувствительность матки к алкалоидам спорыньи возрастает с возрастанием сроков беременности и непосредственно до родов их небольшие дозы способны вызвать сильные ритмические сокращения матки без значительных побочных эффектов (повышается сила и увеличивается частота сокращений, чередующихся с периодами расслабления). Следовательно, теоретически в небольших дозах алкалоиды спорыньи могут быть применены для индукции или стимулирования родов. Однако понятие "небольшие дозы" в отношении к алкалоидам спорыньи и их аналогам неопределенное. В зависимости от многих факторов и прежде всего - в зависимости от степени индивидуальной чувствительности матки к ним, они могут вызвать даже в этих "небольших дозах" не ритмическое сокращение матки, а непредсказуемое тетаническое ее сокращение (полный спазм мускулатуры) или частичный спазм мускулатуры в нижних сегментах матки. В некоторых случаях под влиянием алкалоидов спорыньи тонус мышц матки и возбудимость возрастают чрезвычайно - так, что даже прикосновение к матке вызывает ее тетаническое сокращение.

Поэтому алкалоиды спорыньи и их аналоги (табл. 14) применяются, главным образом, в послеродовом, а иногда и в послеабортном периодах для предупреждения и остановки маточных кровотечений: вызывая сильное и постоянное сокращение мышц матки, они способствуют сжатию стенок сосудов и прекращению маточных кровотечений. Кроме того, эти препараты в послеродовом пе риоде назначаются с целью ускорения обратного разви тия матки особенно при ее субинволюции. Назначают их также при меноррагиях и маточных кровотечениях, не связанных с нарушениями менструального цикла. Все алкалоиды спорыньи и их аналоги противопоказаны при беременности и родах (опасность асфиксии плода из-за тетанического сокращения матки) и их нельзя ни в каких дозах назначать для стимуляции родовой деятельности, а непосредственно в послеродовом периоде их назначение недопустимо, если плацента еще находится в полости матки.

Алкалоиды спорыньи отличаются друг от друга по силе действия на матку. Наиболее активным утерокинетическим действием обладают эргоновин (эргометрин) и его полусинтетические аналоги (метилэргоновин и др.). Эргоновин обладает не только более сильным, чем эрготамин действием на матку, но и по сравнению с ним относительно менее токсичен и в отличие от него его можно назначать внутрь (per os). Именно этим можно объяснить, что в акушерстве и гинекологии из многочисленных алкалоидов спорыньи применяются в основном эргоновин или его аналоги, например, мало отличающийся от него по действию на матку метилэргоновин.

Из многочисленных фармакологических эффектов алкалоидов спорыньи, кроме их действия на матку, привлекает внимание также их действие на сердечно-сосудистую систему. Это действие весьма сложное. Известно, что эрготамин и дигидроэрготамин вызывают сокращения гладких мышц и артерий, и вен (вазоконстрикция), а поскольку для дигидроэрготамина более характерно действие на вены, чем на артерии (веномоторный эффект), его назначают при постуральной гипотензии. В то же время дигидроэрготоксин (дигидрированный аналог эрготоксина) вызывает гипотензию.

Алкалоиды спорыньи нашли широкое применение при лечении больных, страдающих мигренью (их назначают главным образом для предупреждения приступов мигрени). Несмотря на то, что этиопатогенез мигрени и механизм положительного действия алкалоидов спорыньи при этом заболевании остаются маловыясненными, тем не менее эти препараты можно причислить к наиболее эффективным лекарствам, способным уменьшить интенсивность мигреневых болей или устранить их. Не при всех клинических формах мигрени алкалоиды спорыньи эффективны. Эти препараты более активны при так называемой классической форме мигрени, обусловленной необъясняемым (возможно, из-за вазоспазма, обусловленного серотонином) уменьшением кровотока в некоторых участках мозга с развитием локальной ишемии (обычно при этих формах мигрени атаке приступа предшествуют аура и объективные продромальные неврологические симптомы), однако после фазы ишемии развивается фаза увеличения кровотока в мозговых и внемозговых сосудах и возрастает амплитуда пульсации мозговых артерий. Установлено, что при любом уменьшении амплитуды пульсации мозговых артерий, в частности, менингиальных ветвей наружной сонной артерии (например, путем надавливания на сонную артерию), интенсивность мигреневых болей уменьшается. Предполагается, что эффект эрготамина при мигрени обусловлен вызываемой им вазоконстрикцией (возможно, он действует как антагонист серотонина), приводящей к уменьшению экстракорпорального кровотока и гиперперфузии в участках мозга, снабжаемых кровью от базилярной артерии (кровоток в полушариях мозга не изменяется), параллельно чему уменьшается и амплитуда артериальной пульсации. К этому следует добавить, что ни седативным, ни непосредственным обезболивающим действием алкалоиды спорыньи не обладают.

Для прекращения приступа мигрени из алкалоидов спорыньи применяется главным образом эрготамина тартрат (Ergotamine tartrate) в дозе 1 или 2 мг. Так, в каждой таблетке препарата Ligrain содержится 2 мг эрготамина малеата (назначается сублингвально не более 3 таблеток в течение 24 часов). Во многих лекарственных формах, применяемых при мигрени, эрготамина тартрат комбинируется со 100 мг кофеина, который потенцирует его действие на сосуды. Так, в каждой таблетке препарата Migril содержится 2 мг эрготамина тартрата, 100 мг кофеина и 50 мг антигистаминового средства циклизина гидрохлорида (Cyclizine Hydrochloride), а в каждой таблетке или свече препарата Cafergot содержится соответственно 1 или 2 мг эрготамина тартрата и 100 мг кофеина (свечи назначают тем больным, у которых приступ мигрени сопровождается тошнотой или рвотой). При мигрени применяются также препараты эрготамина в виде суспензий для ингаляций. Так, в препарате Medihaler Ergotamine суспензия (аэрозоль) содержит эрготамина малеат в концентрации 9 мг/мл, причем при каждой ингаляции в организм поступает всего 360 мкг эрготамина малеата, который очень быстро всасывается и быстро (обычно через 15 мин после ингаляции), если он назначен в самом начале приступа мигрени (до того, пока не развилась вазодилатация в головном мозге и отек стенок его сосудов), приступ прерывается.

Указанные выше препараты алкалоидов спорыньи (эргометрина малеат) противопоказаны при беременности (опасность перинатальной гибели плода из-за сокращения матки) и при лактации и кормлении грудью (эрготамин, особенно при повторных введениях, способен значительно уменьшить лактацию и, кроме того, он экскретируется с молоком). Как и другие препараты спорыньи эти препараты противопоказаны при ишемической болезни сердца, облитерирующих сосудистых заболеваниях, периферической ишемии, синдроме Рейно, гипертензии, при болезнях печени. Нельзя применять эти препараты для предупреждения приступов мигрени, поскольку при их длительном введении в организм повышается риск развития эрготаминовых сосудистых заболеваний, и даже эрготизма (см. ниже). Не следует также комбинировать эти препараты с β-адреноблокаторами из-за повышенного риска развития выраженной периферической вазоконстрикции. Интересно, что периферическая вазоконстрикция и ишемия, вызываемая эрготамином и другими алкалоидами спорыньи, усиливаются под влиянием антибиотиков-макролидов (эритромицин, олеандомицин).

При применении алкалоидов спорыньи (в частности, эрготамина малеата) с целью купирования приступа мигрени возможны побочные эффекты, некоторые из которых трудно отличить от признаков самой болезни (тошнота, рвота, головокружение). Иногда под влиянием эрготамина малеата возникает парадоксальное усиление головных болей.

Алкалоиды спорыньи способны не только вызывать вазоконстрикцию, но и повреждение эндотелия сосудов. Механизм подобного действия не выяснен, однако очевидно, что именно это лежит в основе развития характерных для отравления спорыньей признаков (сосудистый стаз, тромбоз, гангрена конечностей).

Отравление алкалоидами спорыньи. Отравления спорыньей были известны много веков тому назад - ее алкалоиды высокотоксичны и могут вызвать острые и хронические отравления. Отравления спорыньей (острые и хронические) в виде эпидемий при использовании в пищу пораженного спорыньей зерна в настоящее время являются редкостью.

Острые отравления могут быть результатом либо передозировки препаратов спорыньи и ее алкалоидов, либо повышенной чувствительности к ним. Клинически проявляются головной болью, сильной и неутолимой жаждой, тошнотой, рвотой, слабостью, болями и чувством жжения в эпигастральной области, поносом, похолоданием кожи, тахикардией, слабым пульсом, депрессией, коллапсом, помрачением сознания, фиксированным миозом, иногда - гемиплегией или эпилептиформными судорогами, остановкой дыхания, у беременных - маточными кровотечениями, выкидышами, асфиксией и гибелью плода.

Хронические отравления алкалоидами спорыньи возможны при длительном применении их препаратов (например, при мигрени) и называются эрготизмом, или рафанией. Различают две клинические формы эрготизма - гангренозную и судорожную (конвульсивную). При обеих формах начальными признаками (предвестниками) являются резкая слабость, чувство разбитости, головная боль, головокружение, шум в ушах (tinnitus), рвота, тошнота, абдоминальные боли, сонливость.

При гангренозной форме возникают жгучие боли в конечностях ("Святой Антонов огонь") и признаки глубокой ишемии в конечностях (похолодание пальцев рук и ног), развивается сухая гангрена конечностей и они отпадают по демаркационной линии; возможно поражение печени, изъязвление кишок и перитонит. Развитие гангрены обусловлено вазоконстрикцией, повреждением эндотелия капилляров и артериол, образованием в них тромбов и их гиалинового перерождения.

При судорожной форме ("злая корча") возникают приступы тонических судорог (начинаются с конечностей, но охватывают практически все группы скелетных мышц, в том числе лицевых и дыхательных).

Аминокислотные алкалоиды спорыньи более токсичны, чем их дигидрированные аналоги.

Лечение при эрготизме - вазодилататоры (натрия нитропруссид), антикоагулянты, при рвоте - антиэметики, атропин.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ СПОРЫНЬИ И ЕЕ АЛКАЛОИДОВ

В послеродовом периоде (при условии полностью опорожненной матки и отсутствия в ее полости не только целой плаценты, но и ее фрагментов) с целью вызвать спастическое сокращение матки для предупреждения или для остановки маточных кровотечений, в том числе и при атонии матки.
В послеродовом периоде - для ускорения инволюции матки (в том числе и при ее субинволюции) при условии прекращения кормления ребенка грудным молоком (алкалоиды спорыньи частично выводятся из организма молочными железами с молоком).
В послеабортном периоде для ускорения инволюции матки и предупреждения маточных кровотечений.
При меноррагиях, метроррагиях, в том числе обусловленных полипами или миомами.
Профилактически - после выскабливания или оперативного удаления миом.
При мигрени для прекращения приступа.
Бромокриптин назначается при паркинсонизме и для угнетения лактации (см. ниже).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ СПОРЫНЬИ И ЕЕ АЛКАЛОИДОВ

Нельзя назначать препараты спорыньи и ее алкалоиды при беременности и при родах (тетаническое сокращение матки может привести к асфиксии плода и его гибели), в частности, нельзя их назначать для индукции или стимуляции родовой деятельности или непосредственно после рождения ребенка, если плацента или ее фрагменты еще находятся в полости матки, а также при повышенной чувствительности к этим препаратам.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, мышечная боль, слабость, обострение ишемической болезни сердца (провокация или учащение приступов стенокардии), тахикардия, брадикардия, локальные отеки, депрессия.

Некоторые производные алкалоидов спорыньи - Dihydroergotamine mesylate, Dihydroergotoxine mesylate (Ergoloid mesylate, Hydergine, Redergin), Nicergoline (Sertnionum) - применяются при нарушениях мозгового кровообращения, болезни Рейно, артериальной гипертензии, диабетической ретинопатии.

Алкалоиды спорыньи входят в состав некоторых комбинированных таблеток: Synepres (дигидроэрготоксина мезилат - 0,6 мг, резерпин - 0,1 мг, гидрохлортиазид -10 мг), назначаемых при артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести; Crystepin (резерпин -0,1 мг, дигидроэргокристина мезилат - 0,5 мг, клопамид -5 мг); Neocrystepin (резерпин - 0,1 мг, дигидроэргокристина мезилат - 0,58 мг, хлорталидон - 25 мг); Brinerdin (резерпин - 0,1 мг, дигидрокристина мезилат - 0,5 мг, клопамид - 5 мг); Coffetaminum (кофеин - 0,1 г, эрготамина тартрат - 1 мг); Belloid (эрготоксин - 0,3 мг, сумма алкалоидов красавки - 0,1 мг, бутилэтилбарбитуровая кислота - 0,03 г); Bellataminalum и Bellaspon (фенобарбитал - 20 мг, эрготамина тартрат - 0,3 мг, сумма алкалоидов красавки - 0,1 мг).

Фармакокинетика. Эрготамин, как и другие аминокислотные алкалоиды, медленно и не полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь максимальная концентрация его в плазме крови выявляется через 2 часа, однако кофеин в количестве 100 мг на 1 мг эрготамина непонятным механизмом повышает скорость его всасывания примерно в 2 раза, поэтому при мигрени применяют комбинированные с кофеином препараты эрготамина.

После внутримышечного введения эрготамин всасывается тоже медленно и латентный период его действия на матку равен примерно 20 минутам.

Таблица 14. Препараты алкалоидов спорыньи
Название препарата	Форма выпуска	Показания	Дозирование
Эргоновина малеат (Ergonovine maleate) Синонимы: Ergometrine maleate Ergometrini maleas Ergotrate maleate	Таблетки по 0,0002 г (0,2 мг) Раствор для инъекций (0,1 мг/мл и 0,2 мг/мл) в ампулах по 0,5 и 1 мл	Маточные кровотечения после ручного отделения последа, ранних послеродовых кровотечениях субинволюции матки в послеродовом периоде, кровотечения после кесарева сечения и при миоме матки	Разовая доза при внутривенном и внутримышечном введении - 0,1-0,2 мг; внутрь - по 1 табл. (иногда по 2 таблетке) 2-3 раза в день
Метилэргоновина малеат (Methylergonovine maleate) Синонимы: Methylergometrine, Methergin	Раствор для инъекций (0,2 мг/мл) в ампулах по 1 мл Таблетки (0,2 мг) для приема внутрь	См. Ergonovine maleate	По 0,5-1 мл (0,1-0,2 мг) под кожу или внутримышечно, по 0,25-1 мл в/в (в 20 мл 40% раствора глюкозы); внутрь -по 1 таблетке 2-3 раза в день
Эрготамина гидротартрат (Ergotamine hydrotartrate) Синонимы: Cornutamin	Раствор в ампулах (0,5 мг/мл) по 1 мл Раствор во флаконах (1 мг/мл) по 10 мл Таблетки по 1 мг	См. Ergonovine maleate Применяется также при мигрени	Внутрь - по 10-15 капель раствора во флаконах (1 мг/мл) или по 1 таблетке (драже) 1-3 раза в день. Под кожу и внутри мышечно - по 0,5 -1 мл раствора в ампулах (0,25-0,5 мг)

Внутривенная эффективная доза эрготамина в 2 раза меньше внутримышечной, а латентный период значительно короче - примерно 5 минут.

Эрготамин метаболизирует главным образом в печени и почти все метаболиты выводятся из организма желчью. Несмотря на то, что период полужизни эрготамина (Т1/2) в плазме крови небольшой (2 часа), однако его действие более длительное - видимо, он накапливается в различных тканях. Бромокриптин, в отличие от эрготамина, после приема внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается быстрее, но выводится из организма медленнее.

Аминоалкалоиды всасываются из желудочно-кишечного тракта быстро и полностью, причем максимальная их концентрация в плазме крови выявляется через 1-1,5 часа, а действие на матку после приема внутрь проявляется уже через 10 минут (например, после приема внутрь 0,2 мг эргоновина). Эргоновин выводится из оргаизма быстрее эргометрина (Т1/2 метилэргоновина в плазме крови - 0,5-2 ч).

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ И ОКСИТОЦИН

СИНТОМЕТРИН (Syntometrine)

Выпускается в виде раствора для парентерального введения, содержащего в 1 мл 500 мкг эргометрина малеата (Ergometrine Maleate) и 5 ЕД окситоцина (Oxytocin). Вводится внутримышечно. По действию препарат сочетает и быстрое окситоцическое действие окситоцина, и соответствующее действие эргометрина на матку, поэтому, по сравнению с другими препаратами спорыньи имеет короткий латентный период.

Показания и дозирование. Препарат назначается в основном для активации сокращений матки в третьем периоде родов (т.е. только после рождения ребенка - в послеродовом периоде) или сразу после рождения последа (с целью предупреждения послеродовых кровотечений или с целью их прекращения). В некоторых случаях допустимо введение синтометрина для стимуляции сокращений матки после рождения переднего плечика ребенка, но более предпочтительно его применение непосредственно после рождения ребенка.

Действие препарата проявляется после введения быстро, причем, как правило, плацента отделяется при первом же сильном сокращении матки, вызванном синтометрином (для облегчения выделения последа в самом начале действия препарата рекомендуется, при наличии показаний, применить мануальные способы выделения отделившегося последа, например, способ Абуладзе или способ Гентера).

При всех случаях назначения синтометрина, в том числе и при назначении его с целью предупреждения или прекращения маточных кровотечений, препарат вводится внутримышечно в количестве 1 мл. Внутривенное введение препарата не рекомендуется.

Если синтометрин был введен для прекращения послеродовых кровотечений, однако кровотечение не прекратилось, необходимо тщательно проверить не остались ли в полости матки фрагменты плаценты и не является ли кровотечение следствием повреждения шейки матки, влагалища или следствием дефекта тромбообразования.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, ишемическая болезнь сердца, нарушения функции печени и почек, окклюзивные сосудистые болезни, сепсис, тяжелая гипертензия, преэклампсия, эклампсия. Препарат противопоказан при беременности и родах, за исключением случаев, когда он показан.

Как и другие препараты, способные стимулировать сокращения матки, синтометрин нельзя назначать при ненормальных предлежаниях, при многоплодной беремнности (в этих случаях препарат может быть назначен, если есть к тому показания, только после рождения последнего ребенка).

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, абдоминальные боли, головная боль, гиперемия, кожные высыпания, иногда - повышение артериального давления, брадикардия, аритмии, загрудинные боли, анафилактическая реакция с развитием коллапса и шока.

Препарат может применяться только в условиях, при которых обеспечен постоянный адекватный врачебный контроль.

Синтометрин необходимо хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. При температура 25°С препарат может храниться не более 2 месяцев.

Источник : Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей. - Москва: ООО "Медицинское информационное агентство", 1997. - 224с., ил.

Антиадренергическими свойствами обладает большая группа дигидриованных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидоэрготоксин и др.). Спорынья. Маточные рожки (SecaJe coroutum). Рожки дикорастущей спорыньи, паразитирующей на ржи, представляют собой покоящуюся стадию (склероций) гриба Claviceps purpurea (Fries), Tulasne, сем. спорыньевых - Clavicipitaceae, класса сумчатых грибов scomycetes. В настоящее время их разводят также методом ферментации. Еще в начале XX столетия было обнаружено наличие в маточных рожках различных алкалоидов, обладающих высокой фармакологической активнотью. Вначале были получены смеси этих алкалоидов, а в 1918 г. выделен первый индивидуальный алкалоид - эрготамин. В дальнейшем был выделен целый ряд индивидуальных алкалоидов, удастесь также осуществить их синтез и получить их синтетические и полусинтетические производные. К основным алкалоидам спорыньи, имеющим медицинское значение, отосятся эрготамин, алкалоиды группы эрготоксина (эргокорнин, эргокритин, (a- и b-эргокриптин), эргометрин (эргоновин, эргобаин). В основе химического строения всех этих "эрголиновых" алкалоидов леит тетрациклическое соединение D-лизергиновая кислота (6-метилэргоин). По структуре заместителей алкалоиды этой группы делят на две основые подгруппы: амиды лизергиновой кислоты (эргометрин и др.) в пептидые алкалоиды (эрготамин и др.). Алкалоиды спорыньи и их производные оказывают сложное влияние на организм. Одной из их характерных особенностей (более выраженной у эргометрина и эрготамина) является стимулирующее влияние на мускулатуру матки. В связи с этим они рассматриваются как специфические "маточные" (миоропные) средства (см. Средства, стимулирующие мускулатуру матки). Вместе с тем сами алкалоиды, их дигидрированные и другие производные оказывают выраженное влияние на другие органы и системы организма. Следует учитывать, что по химической структуре соединения этого ряда имеют элементы сходства с норадреналином, дофамином и серотонином; это создает возможность для их взаимодействия с рецепторами, специфиескими для этих биогенных аминов. Характерным свойством алкалоидов спорыньи является их способность блокировать альфа-адренорецепторы. Это свойство наиболее выражено у дигидрованных производных (дигидроэрготоксина, дигидроэрготамина), значительно менее выражено (примерно в 20 раз) у эрготамина и еще менье у метилэргометрина. Гидрированные соединения в связи с a-адреноблокирующим дейтвием вызывают расширение периферических сосудов и снижение артеиального давления. Вместе с тем негидрированные алкалоиды спорыньи, например эрготамин и эрготоксин, оказывают прямое сосудосуживающее действие, в связи с чем, несмотря на их a-адреноблокирующую способость, они могут вызывать сужение сосудов не повышение артериального давления. Известно, что спорынья (и ее алкалоиды) способны вызывать явения "эрготизма" с нарушением периферического кровообращения и поажением тканей (особенно конечностей). Алкалоиды спорыньи и их производные (эрголоиды) обладают также антиеротониновой активностью, выраженной у них в разной степени (весьма активен метилэргометрин, значительно менее активны дигадроэрготамин, эрготамин, дигидроэрготоксин). Алкалоиды спорыньи и их производные в той или иной степени стимулиуют центральные дофаминовые рецепторы. Полусинтетическое производное алкалоида эргокриптина бромокрипин (см.) является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов. Лизурид (см.) и метизергид (см.) также являются полусинтетическими эролиновыми производными. Алкалоиды спорыньи оказывают сложное влияние на ЦНС. Эрготамин и эрготоксин (и их гидрированные производные) оказывают успокаивающее действие, понижают основной обмен, уменьшают тахикардию (при базедоой болезни, гиперсимпатикотонии и т. п.). Эрготамин часто оказывает эффект при мигрени. Сильное влияние на ЦНС оказывают некоторые производные лизергиноой кислоты, близкие по строению к алкалоидам спорыньи. Диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD25, Delysid, Lysergide) является одним из наиболее активных "галлюциногенных" веществ. В очень малых дозах (0,5 мкг/кг) он вызывает у людей временное нарушение высшей нервной деяельности с развитием зрительных и слуховых галлюцинаций, беспокойтва и др. Алкалоиды спорыньи и их производные нашли широкое применение в разных областях медицины. Препараты спорыньи (см. Эрготал, Эргометрин, Эрготамин) широо применяют при атонии матки и связанных с ней маточных кровотечениях. Бромокриптин применяют при галакторее и других эндокринных нарушеиях. Эрготамин входит в состав комбинированных препаратов для лечения вегетативных дистоний и неврозов (см. Кофетамин). Дигидроэрготамин и гидрированные производные алкалоидов группы эрготоксина получили широкое применение для лечения нарушений пеиферического и мозгового кровообращения как отдельные препараты, так и в составе целого ряда комбинированных готовых лекарственных средств (см. Редергин, Синепрес, Кристепин, Неокристепин, Бринердин и др.). Дигидрированные алкалоиды спорыньи оказывают также "венотонизиующее" действие.