ГЛАВА 15. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

В широком смысле диуретиками называют ЛС, которые увеличивают образование мочи, однако значимый мочегонный эффект отмечают только при уменьшении реабсорбции натрия. Диуретики вызывают натрийурез, влияя на клетки нефрона или изменяя состав первичной мочи.

История терапии отёчного синдрома началась с препаратов наперстянки, описанных Т. Уитерингом в 1785 г. Увеличение диуреза под влиянием препаратов ртути послужили обоснованием для использования в XIX в. каломели в качестве мочегонного средства. В начале XX в. с целью увеличения диуреза стали применять производные ксантинов (теофиллин, кофеин) и мочевину. Открытие первой группы антибактериальных препаратов (сульфаниламидов) послужило началом разработки почти всех современных диуретических ЛС. При использовании сульфаниламидов было отмечено развитие ацидоза. Благодаря изучению этого эффекта удалось целенаправленно создать первый диуретик - ацетазоламид. Путём химической модификации бензилсульфаниламида были получены сначала тиазидные, а затем петлевые диуретики. В 60-70-е годы прошлого столетия были созданы прямые и непрямые антагонисты альдостерона.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Существуют несколько классификаций диуретиков: по механизму действия, по скорости наступления и продолжительности мочегонного эффекта, по выраженности воздействия на экскрецию воды и солей, по влиянию на кислотно-основное состояние. Практически значимой считают классификацию, основанную на механизме действия препаратов.

Ингибиторы карбоангидразы.

Осмотические диуретики.

Ингибиторы транспорта ионов натрия, калия и хлора (петлевые диуретики).

Ингибиторы транспорта ионов натрия и хлора (тиазидные и тиазидоподобные диуретики).

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Локализация действия диуретиков представлена на рис. 15-1.

Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 - ингибиторы карбоангидразы, 2 - осмотические диуретики, 3 - ингибиторы Na+-K+-2Cl - транспорта (петлевые диуретики), 4 - ингибиторы Na+-Cl - транспорта (тиазиды и тиазидоподобные диуретики), 5 - калийсберегающие диуретики. Реабсорбция натрия падает по мере прохождения фильтрата по нефрону. Наиболее сильный натрийурез достигается при проксимальной блокаде реабсорбции натрия, но это приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в дистальных отделах.

Данные о влиянии диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведены в табл. 15-1.

К этой группе диуретиков относят ацетазоламид, блокирующий карбоангидразу в просвете нефрона и в цитозоле эпителиальных клеток проксимального канальца. В этом отделе нефрона реабсорбция натрия происходит двумя путями: пассивная реабсорбция ионов клетками эпителия и активный обмен на ионы водорода (последний связан с обменом бикарбоната). Бикарбонат, присутствующий в первичной моче, в просвете нефрона вместе с ионами водорода образует угольную кислоту, которая под влиянием карбоангидразы разлагается на воду и углекис-

15.1. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Таблица 15-1 . Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

лый газ. Углекислый газ проникает в клетки эпителия, где под действием карбоангидразы происходит обратная реакция. При этом бикарбонат секретируется в кровь, а ионы водорода активно переносятся в просвет нефрона в обмен на ионы натрия. Из-за повышения содержания натрия увеличивается осмотическое давление в клетке, вследствие чего происходит реабсорбция воды. Из проксимальной части нефрона в петлю Хенле поступает уже только 25-30% первичного фильтрата мочи.

В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение бикарбоната и натрия, а также рН мочи (до 8). Из-за снижения образования ионов водорода уменьшается активность транспорта ионов натрия в обмен на ионы водорода, поэтому реабсорбция натрия падает, осмотический градиент уменьшается и диффузия воды и ионов хлора снижается. При увеличении концентраций натрия и хлора в фильтрате возрастает дистальная реабсорбция этих ионов. При этом повышенная реабсорбция натрия в дистальном канальце приводит к росту электрохимического градиента мембраны клеток, что способствует активной экскреции калия. Необходимо отметить, что в результате применения диуретиков этой группы реабсорбция бикарбоната почти полностью прекращается, но благодаря независимым от карбоангидразы механизмам около 60-70% ионов гидрокарбаната всасывается из фильтрата в дистальных отделах. Экскреция натрия возрастает всего на 5%, магния и кальция - не меняется, а фосфатов - увеличивается из-за неизвестных механизмов.

Ацетазоламид подавляет образование внутриглазной и спинномозговой жидкости. Препарат также обладает противосудорожной активностью (механизм действия не уточнён).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ацетазоламида представлена в табл. 15-2.

В качестве диуретика ацетазоламид для монотерапии не используют. При сердечной недостаточности препарат можно применять в сочетании с петлевыми диуретиками для увеличения выделения мочи (метод последовательной блокады нефрона) или для коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза. В офтальмологии ацетазоламид назначают при глаукоме. Как вспомогательное средство препарат используют при эпилепсии. ЛС эффективно также для профилактики острой высотной болезни, поскольку развивающийся при приёме ацетазоламида ацидоз способствует восстановлению чувствительности дыхательного центра к гипоксии.

Режим дозирования ацетазоламида представлен в табл. 15-3.

Таблица 15-2. Основные фармакокинетические показатели диуретических лекарственных средств

Таблица 15-3. Дозы и временные характеристики действия диуретических лекарственных средств

* Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.

** Диуретическое действие.

*** Снижение внутриглазного давления.

К побочным эффектам данной группы диуретиков относят парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипокалиемия, гиперурикемия, лекарственная лихорадка, кожная сыпь, угнетение костного мозга, почечные колики с образованием камней (редко). При циррозе печени из-за снижения выведения ионов аммония возможно развитие энцефалопатии. В щелочной среде мочи отмечают преципитацию солей фосфата кальция с формированием камней. При тяжёлых формах хронической обструктивной болезни лёгких из-за возможности усиления ацидоза препарат противопоказан.

15.2. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм действия маннитола и мочевины заключается в повышении осмотического давления крови, увеличении почечного кровотока и осмолярности фильтрата, уменьшении реабсорбции воды и ионов натрия в проксимальном канальце, нисходящей части петли Хенле и собирательных трубочках.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов данной группы диуретиков представлена выше (см. табл. 15-2). Препараты не всасываются из ЖКТ, поэтому их назначают только внутривенно.

Показания к применению и режим дозирования

Осмотические диуретики в неврологии и нейрохирургии применяют для уменьшения отёка мозга, в офтальмологии - при остром приступе глаукомы. Данную группу диуретиков можно однократно использовать при острой почечной недостаточности вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоурической фазы в неолигоурическую. При отсутствии эффекта повторно вводить диуретики не следует. Режим дозирования препаратов приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты и противопоказания

При назначении мочевины возможно развитие флебитов. При сердечной недостаточности из-за начального увеличения объёма циркулирующей крови возможно повышение давления наполнения левого желудочка с усилением застоя в малом круге кровообращения (вплоть до развития отёка лёгких).

15.3. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ, КАЛИЯ И ХЛОРА (ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ)

К данной группе диуретиков относят фуросемид, торасемид и этакриновую кислоту, которые действуют в восходящей части петли Хенле.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пассивная диффузия воды в нисходящей части петли Хенле возможна только при наличии осмотического градиента между интерстициальной тканью почек и первичной мочой. Подобный градиент появляется благодаря реабсорбции натрия из толстого сегмента восходящей части петли Хенле в интерстициальную ткань. Давление поступающей в восходящую часть петли воды превышает давление в интерстиции, поэтому в тонком сегменте натрий пассивно диффундирует по градиенту в интерстициальную ткань. В толстом сегменте начинается активная реабсорбция хлора (вместе с натрием и калием). Стенки восходящей части петли Хенле непроницаемы для воды. Большая часть калия, реабсорбированного вместе с натрием и хлором, возвращается обратно в просвет нефрона. Пройдя петлю Хенле, объём первичной мочи уменьшается на 5-10%, причём жидкость становится гипоосмолярной по отношению к плазме крови.

Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию хлора (следовательно, натрия и калия) в толстом сегменте восходящей части петли Хенле (см. табл. 15-1). В результате осмолярность интерстициальной ткани снижается и диффузия воды из нисходящей части петли Хенле уменьшается. Эта группа мочегонных препаратов вызывает сильный натрийурез (до 25% профильтрованного натрия).

Из-за увеличенного количества ионов натрия, поступающего в дистальные отделы нефрона, растёт экскреция ионов калия и водорода. В настоящее время не существует чёткого объяснения некоторому повышению потери магния и кальция с мочой под влиянием фуросемида.

Фуросемид незначительно угнетает карбоангидразу, что связано с наличием в молекуле препарата сульфаниламидной группы. Этот эффект отмечают при назначении ЛС только в больших дозах, и он проявляется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КОС в крови развиваются из-за повышенной экскреции ионов водорода (появляется метаболический алкалоз).

При назначении диуретиков этой группы происходят улучшение почечной перфузии и перераспределение почечного кровотока. Этот эффект объясняют активацией калликреин-кининовой системы и, возможно, повышением синтеза простагландинов, косвенным подтверждением чего служит уменьшение диуретического эффекта при

сочетанном применении фуросемида и НПВС, тормозящих синтез простагландинов. Ингибиторы транспорта натрия, калия и хлора эффективны при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин.

При длительном использовании петлевых диуретиков повышается концентрация в плазме крови мочевой кислоты.

Фуросемид непосредственно снижает тонус вен, что особенно чётко отмечают при его внутривенном введении. Венодилатирующее действие наступает раньше, чем развивается диуретический эффект, что связывают со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в результате чего увеличивается продукция предсердного натрийуретического фактора (пептида с вазодилатирующими свойствами).

Фуросемид слабо влияет на рН мочи. Препарат эффективен при ацидозе и алкалозе первичной мочи, а также его мочегонное действие не зависит от КОС в крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетика петлевых диуретиков приведена выше (см. табл. 15-2). Эффективность препаратов зависит от многих факторов, в том числе от фармакокинетических особенностей ЛС. Считают, что диуретики следует принимать натощак. Однако в исследованиях обнаружено, что при приёме пищи замедляется, но не снижается абсорбция препарата, поэтому биодоступность ЛС не изменяется. Мочегонный эффект, тем не менее, разовьётся быстрее и будет более выражен при приёме диуретиков натощак, поскольку большее количество препарата достигнет нефрона за единицу времени, однако общее количество выделенной мочи будет одинаковым. В отношении фуросемида, как наиболее часто используемого препарата, следует помнить о том, что существуют значительные различия в абсорции (и, следовательно, в мочегонном эффекте) генерических форм ЛС. Из-за этого обстоятельства можно сделать неправильный вывод о наличии у пациента рефрактерности к принимаемому внутрь препарату. Между тем, при переходе на иную торговую марку фуросемида (или этакриновую кислоту) часто наблюдают необходимый эффект.

Поскольку препараты имеют короткий период полувыведения, показан дробный приём суточной дозы, однако вечерний приём диуретиков в большинстве случаев бывает невозможен, поэтому ЛС данной группы назначают однократно. Иногда при тяжёлой сердечной недостаточности с усилением симптомов заболевания ночью пациенты принимают 35% суточной дозы препарата днём.

Петлевые диуретики в значительной степени связаны с белками плазмы крови и не проходят в первичную мочу через клубочковый фильтр, поэтому эти препараты достигают места действия путём сек-

реции в просвет нефрона в проксимальном канальце. При почечной недостаточности из-за накопления органических кислот, которые секретируют те же транспортные системы, что и петлевые диуретики, снижается мочегонный эффект последних.

Показания к применению и режим дозирования

Показаниями к применению этой группы диуретиков служат артериальная гипертензия, гипертонический криз, острая (отёк лёгких и кардиогенный шок) и хроническая сердечная недостаточность, отёч- ный синдром при циррозе печени, гиперкальциемия, гиперкалиемия, острая и хроническая почечная недостаточность, форсированный диурез при интоксикациях. Режим дозирования петлевых диуретиков представлен выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

К побочным эффектам петлевых диуретиков относят гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемию, диспепсию, кожную сыпь, острую гиповолемию (при внутривенном введении), ототоксичность (при внутривенном введении или назначении высоких доз). Неспецифические побочные эффекты (кожная сыпь, зуд, диарея) развиваются редко. Побочные эффекты зависят не от дозы препарата, а от величины и скорости мочегонного эффекта.

При назначении петлевых диуретиков возможны нежелательные изменения водно-электролитного баланса. Это особенно важно при терапии состояний, сопровождающихся застоем в малом и/или большом круге кровообращения, генез которых не вполне ясен из-за сложности дифференциальной диагностики или неотложности ситуации. Например, введение диуретика при выраженной одышке, обусловленной не диагностированным экссудативным или констриктивным перикардитом, может привести к резкой артериальной гипотензии. В начале диуретической терапии следует оценить основные факторы, влияющие на эффективность и безопасность лечения.

Скопление жидкости в плевральной или перикардиальной полостях.

Местные причины симптомов застоя (тромбофлебит при отёке ног).

Противопоказания

Противопоказаниями к назначению петлевых диуретиков служат аллергические реакции на сульфаниламиды (для фуросемида), ану-

рия при острой почечной недостаточности при отсутствии эффекта на тест-дозу препарата и гипонатриемия. По концентрации натрия в плазме крови нельзя судить о содержании данного элемента в организме. Например, при гиперволемии (сердечная недостаточность с вовлечением обоих кругов кровообращения, анасарка при циррозе печени) возможна гипонатриемия разведения, которую не считают противопоказанием к назначению петлевых диуретиков. Гипонатриемии, развивающейся под влиянием диуретиков, обычно сопутствуют гипохлоремический алкалоз и гипокалиемия.

15.4. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ И КАЛИЯ (ТИАЗИДНЫЕ И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ)

К этой группе ЛС относят гидрохлоротиазид, хлорталидон и индапамид.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Общим механизмом действия препаратов данной группы служит блокада реабсорбции натрия и хлора в дистальных канальцах нефрона, где происходит активная реабсорбция натрия и хлора, а ионы калия и водорода секретируются в просвет нефрона по электрохимическому градиенту. Осмолярность фильтрата при этом уменьшается. В этой части нефрона протекает активный обмен кальция.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подразделяют по химическому строению молекулы, в основе которой лежит сульфаниламидная группа и бензотиадиазиновое кольцо. Тиазидные диуретики - аналоги бензотиадиазина, а тиазидоподобных диуретики - различные гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазидные диуретики вызывают умеренный натрийурез, поскольку большая часть натрия (до 90%) реабсорбируется в проксимальных отделах нефрона. Повышенное содержание ионов натрия в фильтрате приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в собирательных трубочках и росту секреции калия в просвет нефрона. Только тиазидные (но не тиазидоподобные) диуретики слабо ингибируют карбоангидразу, поэтому при их назначении усиливается выведение фосфатов и бикарбоната. При назначении тиазидных диуретиков повышается экскреция магния и снижается выведение кальция благодаря увеличению реабсорбции последнего. При длительном применении препаратов растёт концентрация мочевой кислоты в плазме крови из-за уменьшения её секреции. Мочегонный эффект препаратов данной группы снижается при падении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при

величине этого показателя менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответственно, их эффективность, уменьшается при щелочной реакции мочи.

К экстраренальным эффектам тиазидных диуретиков относят релаксируюшее действие на мышечные волокна резистивных сосудов и гипергликемию. Причины подобных изменений не ясны, но предполагают, что препараты активируют калиевые каналы, в результате чего клетка гиперполяризуется. В мышечных волокнах артериол при гиперполяризации уменьшается поступление кальция внутрь клетки и, следовательно, развивается миорелаксация, а в β-клетках поджелудочной железы происходит снижение секреции инсулина. Имеются данные о том, что «диабетогенный» эффект тиазидных диуретиков обусловлен гипокалиемией. Тиазидные диуретики также вызывают гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов данной группы ЛС приведена выше (см. табл. 15-2). Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Препараты данной группы имеют различия в периодах полувыведения.

Показания к применению и режим дозирования

К показаниям для применения тиазидных диуретиков относят артериальную гипертензию, хроническую сердечную недостаточность, кальциевый нефролитиаз, несахарный диабет. Режим дозирования данной группы ЛС указан выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

На фоне приёма тиазидных диуретиков возможно развитие следующих побочных эффектов: гипокалиемия, гиперурикемия, диспепсия, нарушение метаболизма глюкозы, кожная сыпь, фотосенсибилизация, парестезии, повышенные слабость и утомляемость, тромбоцитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некротические васкулиты (редко). Как и в случае петлевых диуретиков, наиболее серьёзными побочными эффектами считают нарушения водно-электролитного баланса.

Противопоказания

К группе повышенного риска развития нежелательных лекарственных реакций относят пациентов, принимающих антиаритмические препараты I и III классов, а также сердечные гликозиды, так как возможная гипокалиемия может спровоцировать развитие опасных для жизни желудочковых нарушений ритма.

15.5. АНТАГОНИСТЫ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

К антагонистам минералокортикоидных рецепторов относят спиронолактон и канреноат калия*. В настоящее время проводят клинические испытания нового препарата эплеренона.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Особенностью собирательных канальцев, где действуют препараты данной группы, служит раздельный транспорт воды и ионов. Реабсорбция воды в данном отделе нефрона находится под контролем антидиуретического гормона, а ионов натрия - альдостерона. Входящий в клетку по особым каналам натрий вызывает деполяризацию мембраны, что сопровождается появлением электрохимического градиента, и ионы калия и водорода пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. В основном потеря калия с мочой (40- 80 мэкв/сут) обусловлена именно процессом секреции данного иона в собирательных трубочках. Учитывая, что в этом отделе нефрона ионы калия не реабсорбируются, источником внутриклеточного калия служит K+, Na+-зависимая АТФаза, которая обменивает натрий клетки на калий из интерстициальной ткани. Ионы хлора проникают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно. В этом отделе нефрона происходит основная концентрация мочи вследствие пассивной реабсорбции воды.

В клетках эпителия нефрона альдостерон связывается с минералокортикоидными рецепторами. Образовавшийся комплекс взаимодействует с ДНК, благодаря чему повышается синтез альдостерон-стимулированных белков. Эти белки активируют натриевые каналы и способствуют формированию новых каналов, поэтому натрий начинает активно реабсорбироваться, наружный заряд мембраны снижается, электрохимический трансмембранный градиент увеличивается и ионы калия и водорода секретируются в просвет нефрона. Антагонисты альдостерона связываются с альдостероновыми рецепторами и нарушают дальнейшие этапы описанной выше цепи.

Под влиянием антагонистов альдостерона секреция калия, магния и кальция падает. Выраженность данного эффекта зависит от содержания альдостерона.

К внепочечным эффектам спиронолактона относят подавление альдостерон-стимулированного фиброза в миокарде.

Фармакокинетика

Фармакокинетика антагонистов минералокортикоидных рецепторов указана выше (см. табл. 15-2). Действие спиронолактона и канреноата калия обусловлено одним активным метаболитом - канреноном. Канреонат калия вводят только внутривенно, а спиронолактон назначают внутрь. Последний практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень в канренон, который, собственно, и отвечает за антиминералокортикоидную активность спиронолактона. Оставшаяся часть препарата подвергается энтерогепатической циркуляции.

Показания к применению и режим дозирования

Спиронолактон, предложенный в качестве мочегонного ЛС, не вызывающего гипокалиемии, для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, не заменил тиазидные и петлевые диуретики вследствие недостаточной эффективности. Длительное время препарат широко назначали при сердечной недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако после широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов АПФ, также способствующих сохранению калия в организме, применение спиронолактона было ограничено. Повторно широко препарат стали назначать в конце 90-х годов прошлого века, когда было доказано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) способствует увеличению продолжительности жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. Спиронолактон остаётся препаратом выбора при первичном гиперальдостеронизме и циррозе печени с отёчно-асцитическим синдромом.

Режим дозирования препарата приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

На фоне приёма антагонистов минералокортикоидных рецепторов возможны следующие побочные эффекты: гиперкалиемия, гинекомастия, гирсутизм, нарушение менструальной функции, тошнота, рвота, диарея, гастрит, язва желудка.

Противопоказания

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов противопоказаны при гиперкалиемии. При почечной недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.

15.6. ИНГИБИТОРЫ ПОЧЕЧНЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НАТРИЕВЫХ

КАНАЛОВ (НЕПРЯМЫЕ АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

В эту группу диуретических ЛС входят триамтерен и амилорид, блокирующие натриевые каналы в дистальной части дистальных канальцев и собирательных трубочках.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы, снижают реабсорбцию натрия, вследствие чего транспорт ионов калия и водорода в просвет нефрона падает. Препараты способствуют уменьшению экскреции магния и кальция. Выраженность калийсберегающего действия амилорида и триамтерена не зависит от концентрации альдостерона в плазме крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов приведена выше (см. табл. 15-2). В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с образованием активного метаболита гидрокситриамтерена, который выводится почками.

Показание к применению и режим дозирования

Основная цель назначения триамтерена и амилорида - профилактика гипокалиемии при использовании петлевых и тиазидных диуретиков. По этой причине ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов в качестве монотерапии не применяют. Разработан ряд комбинированных препаратов, например фуросемид + спиронолактон, гидрохлортиазид + амилорид, гидрохлортиазид + триамтерен.

Режим дозирования препаратов этой группы диуретиков приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

Выделяют следующие побочные эффекты ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов: гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль, мегалобластная анемия (триамтерен), интерстициальный нефрит (триамтерен).

Противопоказания

Противопоказанием для назначения данной группы диуретиков служит гиперкалиемия. При почечной недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.

15.7. ВЫБОР ДИУРЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики - наиболее эффективные препараты при артериальной гипертензии, несмотря на менее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками. Отчасти это можно объяснить тем, что реабсорбция натрия при назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков нарушается в течение более длительного времени по сравнению с петлевыми мочегонными ЛС. Не исключено и прямое вазодилатирующее действие. Все тиазидные диуретики в одинаковой степени эффективны при терапии повышенного АД, поэтому проводить замену препарата в пределах данной группы не имеет смысла. Индапамид в меньшей степени повышает концентрацию триглицеридов и холестерина в плазме крови. Петлевые диуретики обычно используют при сопутствующей сердечной или почечной недостаточности.

При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит от тяжести симптомов застоя. На начальных стадиях достаточно применения тиазидных диуретиков. Мочегонный эффект возрастает пропорционально увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид применяют в дозах от 12,5 до 100 мг/сут), поэтому эти мочегонные ЛС называют диуретиками с «низким потолком действия». Петлевые диуретики добавляют при неэффективности тиазидных. В случае тяжёлой сердечной недостаточности терапию сразу начинают с фуросемида или этакриновой кислоты. Мочегонные ЛС - препараты симптоматической терапии, поэтому режим их дозирования зависит от клинической картины заболевания (признаков застоя в малом и/или большом кругах кровообращения) и может быть достаточно гибким, например, препарат можно назначать через сутки или 2 раза в неделю. Иногда пациент ежедневно принимает тиазидный препарат, к которому регулярно (например, 1 раз в неделю) добавляют петлевой диуретик. Петлевые мочегонные ЛС эффективны в широком диапазоне доз. Например, фуросемид можно применять в дозе 20-1000 мг/сут, поэтому петлевые мочегонные называют диуретиками с «высоким потолком действия».

При острой сердечной недостаточности (отёк лёгких) вводят только петлевые диуретики и только внутривенно. Уменьшение одышки отмечают через 10-15 мин (венодилатирующее действие), а мочегонный эффект развивается через 30-40 мин. Замедленное развитие клинических эффектов или прогрессирование симптоматики служат показанием к повторному введению препаратов, обычно в двойной дозе.

При лечении декомпенсации сердечной недостаточности выделяют этап активной диуретической терапии, проводимой для выведения избытка жидкости, и этап поддерживающей диуретической терапии, цель которой заключается в сохранении достигнутого водного баланса. У больных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке активный этап, как правило, начинают с внутривенного назначения петлевых диуретиков. Доза зависит от трёх факторов: предшествующего приёма диуретиков (фармакологический анамнез), состояния функций почек и значения систолического АД. Кратность введения мочегонных ЛС определяют исходя из величины диуреза и динамики клинического состояния пациента после первой дозы. В менее тяжёлых ситуациях возможно ведение больного с приёмом диуретиков внутрь. На этапе поддерживающей терапии дозу мочегонных ЛС уменьшают, а адекватность выбранной дозы проверяют по изменению массы тела.

Спиронолактон показан всем пациентам с тяжёлыми формами сердечной недостаточности, поскольку он положительно влияет на прогноз заболевания для жизни. Спиронолактон рекомендуют назначать при состоянии декомпенсации кровообращения, даже при отсутствии выраженного отёчного синдрома, так как при сниженном сердечном выбросе страдает печёночный метаболизм и скорость распада альдостерона снижается. Таким образом, гиперальдостеронизм обусловлен не только активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но и нарушенным метаболизмом альдостерона. При умеренной сердечной недостаточности спиронолактон можно использовать для коррекции гипокалиемии на фоне приёма тиазидных и петлевых диуретиков, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или доза последних недостаточна.

Основными патогенетическими факторами формирования асцита при циррозе печени служат повышенное гидростатическое давление в системе портальной вены, снижение онкотического давления плазмы крови, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вследствие уменьшения ОЦК и нарушение метаболизма альдостерона в печени. Спиронолактон при данном заболевании считают препаратом выбора. Препарат начинает действовать через 3-5 сут, поэтому титрование дозы проводят именно с учётом этого интервала. Петлевые диуретики добавляют к спиронолактону при неэффективности последнего и нормализации содержания альбумина в плазме крови. При назначении фуросемида без спиронолактона адекватный диурез отмечают только у 50% пациентов.

15.8. КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

Артериальная гипертензия

При монотерапии артериальной гипертензии тиазидными диуретиками гипотензивный эффект развивается медленно, иногда через 2-3 мес. Титрование дозы препарата следует проводить с учётом данной особенности. При добавлении тиазидных диуретиков к уже проводимому лечению возможен чрезмерный гипотензивный эффект уже в первые дни, поэтому обычно вначале назначают минимальные дозы. При превышении средней терапевтической дозы препаратов риск развития основных побочных эффектов тиазидов (повышение концентрации триглицеридов и холестерина в крови, гипокалиемия, гиперурикемия) возрастает в большей степени, чем ожидаемый дополнительный гипотензивный эффект. Гипокалиемия появляется, по разным данным, у 5-60% больных. В большинстве случаев содержание калия снижается на 0,1-0,6 мг/дл. Гипокалиемия - дозозависимый побочный эффект, обычно возникающий в течение первого месяца терапии, однако в некоторых случаях снижение концентрации калия в крови может появиться в любое время, поэтому у всех пациентов следует проводить периодический контроль содержания калия в крови (1 раз в 3-4 мес).

Декомпенсация сердечной недостаточности

Цель терапии на этапе активной диуретической терапии - устранение избыточного объёма жидкости для облегчения состояния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации состояния больного лечение проводят для поддержания эуволемического состояния. Купирование отёчного синдрома не считают критерием перехода одной фазы в другую, поскольку у пациента сохраняются так называемые «скрытые» отёки, объём которых варьирует от 2 до 4 л. Поддерживающую диуретическую терапию следует начинать только после достижения больным массы тела, которая была до декомпенсации болезни. Другой частой ошибкой служит расценивание внутривенной терапии диуретиками как фазы активного диуреза, а перевод пациента на при- ём мочегонных препаратов внутрь в этом случае считают началом поддерживающей терапии.

Эффективность терапии контролируют по динамике симптомов сердечной недостаточности (одышка, хрипы в лёгких, периферические отёки, степень набухания шейных вен) и массы тела больного. На этом этапе суточное снижение массы тела должно составлять 0,5-1,5 кг, поскольку более высокий темп чреват развитием побочных эффектов. Контроль диуреза считают менее точной методикой оценки лечения,

так как в этом случае не учитывают образования эндогенной воды, а также может быть затруднён подсчёт принятой воды, в том числе полученной с пищей. Кроме того, возможны ошибки в определении объёма выделенной мочи. Как правило, не учитывают потерю воды с дыханием, которая составляет 300-400 мл/сут, а при частоте дыхания более 26 в минуту это значение удваивается.

Для безопасности терапии осуществляют измерение АД и пульса в положении лежа и в ортостатическом положении. Снижение систолическогго АД более чем на 15 мм рт.ст. и повышение ЧСС на 15 в минуту считают признаками гиповолемии.

Анализы крови при декомпенсации рекомендуют проводить каждые 3-4 сут. В первую очередь исследуют содержание калия, креатинина и мочевины в крови. При избыточном темпе диуретической терапии ОЦК снижается, и реабсорбция мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия. Для диагностики данного состояния рассчитывают соотношение мочевина/креатинин (в мг/дл). При гиповолемии этот показатель превышает 20. Данные изменения бывают самым ранним и наиболее точным признаком чрезмерной скорости диуреза, когда клинических проявлений снижения ОЦК ещё нет. При тяжёлом состоянии умеренное (двукратное) повышение концентрации мочевины в крови допустимо при условии стабильности АД, однако при дальнейшем росте содержания этого вещества в крови необходимо снижать скорость диуреза. Уровень гематокрита и концентрация гемоглобина в крови не имеют значения в мониторинге терапии диуретиками. Нередко у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточностью отмечают повышение содержания мочевины и креатинина в крови при поступлении в стационар, что может быть неверно истолковано как проявление патологии почек. Данные нарушения обусловлены снижением сердечного выброса и перфузии почек (ложная гиповолемия), что сопровождается компенсаторным повышением реабсорбции мочевины для увеличения осмоляльности плазмы крови. При низком почечном кровотоке фильтрация нарушается, и концентрация креатинина в плазме крови растёт. При терапии (в том числе диуретиками) увеличивается сердечный выброс и кровоснабжение почек и происходит нормализация этих лабораторных показателей.

При активной диуретической терапии возможно формирование так называемой ранней рефрактерности. Это состояние, характеризующееся быстрым снижением мочегонного эффекта, отмечают, как правило, у тяжёлых пациентов. В основе ранней рефрактерности лежит снижение почечного кровотока, развивающееся при назначении высоких доз диуретиков и/или вазодилататоров, что в сочетании с уменьшением осмолярности плазмы крови вследствие потери ионов натрия

приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению содержания антидиуретического гормона в крови. В результате реабсорбция натрия возрастает, а выведение воды уменьшается. Рефрактерность можно преодолеть путём увеличения дозы мочегонного препарата или добавлением диуретика другого класса, блокирующего реабсорцию натрия на другом участке нефрона. Данный подход получил название «метод последовательной блокады нефрона». Обычно к петлевым диуретикам добавляют тиазидные. Возможна комбинация ЛС с использованием спиронолактона и/или ацетазоламида. Поздняя рефрактерность формируется на этапе поддерживающей терапии, и её причина заключается в гипертрофии клеток дистальных канальцев нефрона под влиянием альдостерона и, следовательно, в повышенной реабсорбции натрия. Подходы к лечению такие же, как при ранней рефрактерности.

Необходимо подчеркнуть, что на любом этапе лечения целый ряд факторов может привести к снижению эффективности диуретической терапии. Основными из них считают несоблюдение режима малосолевой диеты, гипонатриемию и гипокалиемию, применение НПВС.

Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени

Цель терапии отёчно-асцитического синдрома при циррозе печени заключается в ежедневном снижении массы тела на 0,5-1,5 кг в сутки. Более агрессивный подход сопряжен с риском гиповолемии, так как обратная реабсорбция асцитической жидкости происходит медленно (около 700 мл/сут). При наличии периферических отёков снижение массы тела может быть больше (до 2 кг в сутки). Другой важный показатель эффективности лечения - объём живота (по нему можно прямо оценить уменьшение асцита). Необходимо точно измерять данный показатель, т.е. накладывать измерительную ленту на одном и том же уровне.

Следует также проводить мониторинг содержания калия в плазме крови, так как наиболее частый побочный эффект спиронолактона - гиперкалиемия (антиальдостероновое действие). Гипонатриемия чаще появляется при использовании петлевых диуретиков (для коррекции нарушения данные препараты временно отменяют). Диагностику преренальной азотемии проводят по вышеуказанным принципам. В каждом случае следует оценить пользу от агрессивного назначения диуретиков и риск осложнений (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Энцефалопатия - частое осложнение гиповолемии, при котором существует риск развития коматозного состояния, и по этой причине обязательно осуществляют мониторинг концентрации мочевины и креатинина в крови.

15.9. ПРИНЦИПЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ПРИ ГИПОКАЛИЕМИИ

Контроль концентрации калия в плазме крови - обязательный компонент оценки безопасности диуретической терапии. В организме 98% калия содержится внутри клеток и только 2% - вне клеток, поэтому содержание данного элемента в плазме крови служит довольно грубым ориентиром всех запасов калия в организме. Доказано, что при снижении концентрации калия в плазме крови на 1 ммоль/л (например, с 5 до 4 ммоль/л) возникает дефицит данного элемента в 100-200 мэкв, а при падении содержания калия в крови с 3 ммоль/л до 2 ммоль/л нехватка составляет уже 200-400 мэкв. Исходя из этого, рассчитывают количество калия, необходимое для восполнения дефицита:

мэкв = мг молекулярная масса элемента (молекулярная масса калия составляет 39).

Например, в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв калия (для сравнения, в 100 г кураги содержится около 25 мэкв данного элемента). Рекомендуют ограничивать суточное количество калия, вводимого с заместительной целью, 100-150 мэкв, а скорость инфузии при внутривенном введении не должна составлять более 40 мэкв/ч.

21-06-2012, 12:49

Описание

Ацетазоламид (Acetazolamide)

Обладает диуретическим действием . Ингибирует карбоангидразу в проксимальных почечных канальцах, снижает реабсорбцию ионов Na, К, воды (повышает диурез), вызывает метаболический ацидоз и снижение ОЦК. Угнетение карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции водянистой влаги и понижению внутриглазного давления, в головном мозге - обусловливает противоэпилептическую активность. Хорошо всасывается из ЖКТ, Cmax в крови - через 2 ч. Длительность действия - до 12 ч. Снижает ВГД на 40-60 %; уменьшает продукцию внутриглазной жидкости.

Показания : глаукома, офтальмогипертензия.

Дозировки : внутрь при глаукоме - по 0,125-0,25 г 1-3 раза в сутки через день в течение 5 дней, затем - перерыв 2 дня.

Побочные действия : потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, парестезии, шум в ушах, нарушение осязания, сонливость, аллергические реакции.

Противопоказания : гиперчувствительность (в т. ч. к сульфонамидам), склонность к ацидозу, болезнь Аддисона, острые заболевания печени и почек, сахарный диабет, уремия, беременность.

Ограничения к применению : отеки печеночного и почечного генеза.

Препарат

• Диакарб таблетки по 0,5 г, производство Polpharma, Польша.

Дорзоламид (Dorzolamide)

Подавляет активность изоэнзима II карбоангидразы (катализирует обратимую реакцию гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты) в цилиарном теле глаза. Уменьшает секрецию внутриглазной влаги (на 50 %), замедляет образование ионов бикарбоната и частично редуцирует транспорт натрия и воды. Уменьшает продукцию внутриглазной жидкости на 38 %, но не влияет на отток.

Проникает внутрь глаза через роговицу (преимущественно), склеру или лимб. Частично всасывается со слизистых оболочек глаза в системное сосудистое русло (возможно возникновение эффектов, типичных для сульфонамидов, в т. ч. диуретического). После попадания в кровь быстро проникает в эритроциты , содержащие значительное количество карбоангидразы II. Связывание с белками плазмы составляет около 33 %. Максимальный гипотензивный эффект проявляется через 2 ч после инстилляции и сохраняется 12 ч. Снижает внутриглазное давление на 9-21 % при закапывании 2 раза в день и на 14-24 % при 3-кратной инстилляции. Максимальное снижение его при назначении 2 % раствора составляет 4,5-6,1 мм рт ст. 3 % раствор менее эффективен, чем 2 %, - быстрее вымывается из конъюнктивальной полости, поскольку вызывает интенсивное слезотечение. При сочетанном назначении с тимололом в течение 8 дней оказывает выраженное дополнительное действие в пределах 13-21 %. Минимально влияет на частоту сердечных сокращений и АД.

Показания : офтальмогипертензия, первичная и вторичная (в т. ч. псевдоэксфолиативная) открытоугольная глаукома.

Дозировки : по 1 капле 3 раза в сутки. Совместно с?-блокаторами - по 1 капле 2 раза в день.

Побочные действия : слезотечение, жжение, ощущение дискомфорта, покалывания и зуда в глазах, раздражение век, затуманивание зрения, светобоязнь, конъюнктивит, кератит, блефарит, иридоциклит, увеличение толщины роговицы, горечь во рту, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия и др. дискразии системы крови, кожные высыпания, депрессия, потеря веса, парестезии.

Противопоказания : гиперчувствительность (в т. ч. к другим сульфаниламидам), нарушение функции почек или печени, тяжелая почечная недостаточность, беременность, кормление грудью (лечение должно сопровождаться прекращением грудного вскармливания), детский возраст.

Взаимодействие

Меры предосторожности : в пожилом возрасте может повышаться чувствительность к дорзоламиду (требуется понижение дозы). В период лечения нежелательно ношение контактных линз. Гиперчувствительность может проявляться и после повторных назначений сульфаниламидов, независимо от пути их поступления в организм, поэтому, если ранее внутрь назначались сульфаниламидные препараты, необходимо иметь в виду возможность сенсибилизации.

Препарат

• Трусопт глазные капли. Содержат дорзоламида гидрохлорида 20 мг в 1 мл раствора. 5 мл во флаконе. Производство Merck Sharp & Dohme, Нидерланды.

Бринзоламид (Brinzolamide)

Является новейшим ингибитором карбоангидразы обладающим способностью существенно снижать и контролировать ВГД при местном применении. Бринзоламид обладает высокой избирательностью к карбоангидразе II , а также оптимальными физическими свойствами для эффективного проникновения внутрь глаза. Сравнение с ацетозоламидом и дорзоламидом продемонстрировало, что бринзоламид является наиболее мощным препаратом из группы ингибиторов карбоангидразы. Имеются данные, что бринзоламид, применяемый местно или внутривенно, улучшает кровоснабжение ДЗН. Бринзоламид снижает ВГД в среднем на 20 %.

Показания

Дозировки : по 1 капле 2 раза в сутки.

Побочные действия : временное затуманивание зрения и ощущение жжения после инстилляции, чувство инородного тела. Извращение вкуса. При местном применении переносится гораздо лучше, чем дорзоламид.

Противопоказания : повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата (в т. ч. к др. сульфаниламидам), беременность, кормление грудью (лечение должно сопровождаться прекращением грудного вскармливания), детский возраст.

Взаимодействие : потенцирует эффект др. антиглаукомных препаратов. Сочетанное назначение ингибиторов карбоангидразы внутрь повышает риск системных побочных эффектов.

Меры предосторожности : в пожилом возрасте может повышаться чувствительность к бринзоламиду (требуется понижение дозы). В период лечения нежелательно ношение контактных линз. Гиперчувствительность может проявляться и после повторных назначений сульфаниламидов, независимо от пути их поступления в организм, поэтому, если ранее внутрь назначались сульфаниламидные препараты, необходимо иметь в виду возможность сенсибилизации.

Препарат

• Азопт глазные капли. Содержат бринзоламида 10 мг на 1 мл суспензии. 5 мл во флаконе. Производство Alcon, США.

Производные простагландинов

Латанопрост (Latanoprost)

Является селективным агонистом простагландиновых рецепторов . Понижает внутриглазное давление, увеличивая отток внутриглазной жидкости через сосудистую оболочку глазного яблока. Не оказывает влияния на продукцию водянистой влаги. Может незначительно изменять размеры зрачка. При инсталляции хорошо проникает через роговицу глаза в виде неактивного предшественника (изопропилового эфира), гидролизуется до биологически активной кислоты, которая определяется в течение первых 4 ч во внутриглазной жидкости и первого часа - в плазме. Объем распределения составляет 0,16 л/кг. Максимальная концентрация в водянистой влаге достигается через 2 ч после аппликации. Распределяется сначала в переднем сегменте, конъюнктиве и веках, затем в незначительном количестве попадает в задний сегмент. В тканях глаза активная форма почти не метаболизируется ; биотрансформация происходит в основном в печени. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой.

Показания : открытоугольная глаукома, офтальмогипертензия.

Дозировки : по 1 капле в больной глаз, однократно (преимущественно вечером).

Побочные действия : ощущение инородного тела в глазу, гиперемия конъюнктивы, точечные эпителиальные эрозии, возможен макулярный отек (при афакии или псевдофакии, особенно при сахарном диабете), усиление пигментации радужной оболочки с изменением ее окраски преимущественно у пациентов со смешанной (зелено-, серо- или желто-коричневой) окраской радужной оболочки и редко - при равномерной окраске ее (голубого, серого, зеленого, коричневого цвета): вся радужная оболочка или ее части приобретают более интенсивный цвет; постоянная гетерохромия (при лечении одного глаза); обратимая пигментация кожи, появление сыпи на ней, усиление роста ресниц. Не выявлено системных побочных эффектов.

Противопоказания : гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Взаимодействие : бета-адреноблокаторы (тимолол), адреномиметики (адреналина дипивалил), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), холиномиметики (слабее) усиливают основной эффект.

Меры предосторожности : до предполагаемой терапии пациента необходимо проинформировать о возможном изменении цвета глаз и появлении пигментации кожи лица вокруг глаз. Во время лечения рекомендуется регулярное обследование пигментации радужной оболочки, т. к. изменение цвета развивается медленно и может оставаться незамеченным в течение нескольких месяцев.

Препарат

• Ксалатан глазные капли. Содержат латанопрост 0,005 %. 2,5 мл во флаконе. Производство Pharmacia Corp., США.

Унопростон (Unoprostone)

Унопростона изопропил представляет собой производное докозаноида , которое быстро снижает внутриглазное давление (ВГД) с помощью нового фармакологического механизма. При этом облегчается отток внутриглазной жидкости, в то время как ее выработка не меняется. Клинические исследования унопростона изопропила продемонстрировали сходную или более высокую активность в отношении снижения ВГД по сравнению с 0,5 % тимололом малеатом. Он не вызывает мидриаза, миоза или снижения кровотока в глазных тканях и не влияет на аккомодацию; не выявлена задержка регенерации роговицы после использования препарата; неизмененный унопростона изопропил не обнаруживался в плазме после местного глазного применения.

Показания : первичная открытоугольная глаукома, врожденная глаукома, псевдоэксфолиативный синдром, увеальная глаукома, стероидная глаукома, неоваскулярная глаукома, другие вторичные глаукомы.

Дозировки : взрослые и дети старше 12 лет: по одной капле два раза в день (утром и вечером) в конъюнктивальный мешок.

Побочные действия : глазные: в редких случаях может возникать преходящее жжение, ощущения инородного тела, боли в глазах, помутнение зрения; очень редко - гиперемия конъюнктивы, хемоз или отделяемое, иногда - кератит; изредка - эрозии роговицы или помутнение роговицы; изредка - блефародерматит или покраснение.

Противопоказания : гиперчувствительность к активному компоненту или к наполнителям.

Безопасность препарата при беременности или кормлении грудью не изучалась.

Особые указания : препарат не вызывает клинически значимых изменений остроты зрения, размера зрачка, чувствительности роговицы.

Препарат

• Рескула 0,12 % раствор по 5 мл во флаконе. Производство Novartis Ophthalmics, Франция.

Статья из книги: .

Карбоангидраза ускоряет реакцию между двуокисью углерода и водой с образованием угольной кислоты: CO2 + H20 = H2CO3+ Н+ + НСОз- которая без фермента протекает медленно. Эта реакция лежит в основе процесса образования кислоты и секреции щелочи. В больших количествах карбоангидраза содержится в слизистой оболочке желудка, поджелудочной железе, в тка нях глаза и почках. В клетках проксимальных канальцев почек она обеспечивает продукцию ионов водорода, которые в канальцевой жидкости обмениваются на натрий, что приводит к его сохранению в организме. Угольная кислота, образованная в канальцевой жидкости из водородных ионов и бикарбоната, метаболизируется карбоангидразой на внутрен ней поверхности канальцевых клеток. Ингибирование карбо ангидразы приводит к уменьшению количества ионов водоро да, поэтому натрий и бикарбонат остаются в канальцевой жидкости. В результате в моче повышается уровень натрия бикарбоната и она приобретает щелочную реакцию. Увели чение экскреции натрия ведет к усилению диуреза. Более того, повышение градиента натрия в дистальных канальцах, в которых он обменивается на калий, сопровождается поте рями последнего. Толерантность развивается быстро, так как длительная потеря бикарбонатов сопровождается метаболи ческим ацидозом, в результате чего и без участия карбоангидразы в канальцевую жидкость поступает достаточное количество водородных ионов. В этот период диурез прекращается, поэтому ингибиторы карбоангидразы эффективны только при лечении прерывистыми курсами; в качестве салуретиков они не имеют клинической ценности. Однако в медицине они не утратили полностью своего значения. Во-первых, они понижают внутриглазное давление. Это действие не связано с мочегонным эффектом, так как тиази ды могут даже несколько повышать внутриглазное давление. Образование внутриглазной жидкости – процесс активный, для него необходимы ионы бикарбоната, которые обеспечива ются карбоангидразой. Ее ингибирование сопровождается уменьшением образования внутриглазной жидкости и сниже нием внутриглазного давления. Это действие местное и не зависит от изменений кислотно-основного равновесия в дру гих средах организма. Толерантности к этому эффекту не развивается. Во-вторых, ингибиторы карбоангидразы используют для профилактики острой высотной болезни. Это состояние раз вивается у неадаптированных лиц на высоте, превышающей 3000 м, особенно при быстром подъеме на нее и высоком напряжении. Симптомы могут варьировать по выраженности от тошноты, слабости и головной боли до отека мозга и легких. На большой высоте гипервентиляция в ответ на снижение напряжения кислорода уменьшается вследствие развива ющегося алкалоза. Применение ингибитора карбоангидразы обосновано, так как возникающий при его использовании метаболический ацидоз усиливает активность дыхательного центра, что позволяет поддерживать достаточное напряжение кислорода. При исследовании двойным слепым методом у альпинистов, принимавших ацетазоламид, симптоматика, связанная с кислородной недостаточностью и снижением атмосферного давления, была менее выражена, чем у принимавших плацебо. Ацетазоламид (Диамокс) выпускается по 250 мг для приема внутрь и по 500 мг для инъекций. Используется довольно часто. Препарат легко всасывается в кишечнике и элиминируется только почками. Его t, составляет 3ч. Он накапливается в эритроцитах. При острой застойной глаукоме ежедневно в несколько приемов принимают по 250–1000 мг препарата, но не менее 250 мг одномоментно. Для профилактики острых нарушений состояния при подъемах на большую высоту рекомендуется на ночь принять 500 мг его в медленно высвобождающей форме. Ацетазоламид используют также при эпилепсии и периодическом параличе. Побочные эффекты встречаются нечасто. Изредка развиваются парестезии, сонливость, лихорадочное состояние, сыпи и дискразия крови. Препарат не рекомендуется применять у больных с печеночной недостаточностью, так как иногда он может провоцировать развитие комы. Могут образовываться камни в мочевыводящей системе, что, возможно, обусловлено уменьшением растворимости кальция мочи, так как уровень цитрата в ней снижается. Ингибирование карбоангидразы вне почек не сопровождается существенными изменениями в организме. Так, не сколько снижается секреция кислоты в желудке, но клини ческого значения это не имеет. Дихлорфенамид (Даранид) близок к ацетазоламиду.

Смотрите также

Процесс ассимиляции
Процесс ассимиляции животными окружающей среды протекает в двух формах: - идеальной ассимиляции; - реальной ассимиляции. Идеальная ассимиляция Идеальная ассимиляция осн...

Современные эндодонтические инструменты
Среди актуальных проблем современной стоматологии кариес зубов и заболевания пародонта занимают одно из ведущих мест. Это связано с наибольшей распространенностью этих заболеваний в мир...

Ревматоидный артрит
По утверждению медиков, ревматоидный артрит - одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов. Ревматоидный артрит - хроническое воспалительное заболевание соедини...

Ингибиторы карбоангидразы

Патогенез глаукомы независимо от ее разновидности включает два механизма.

Один из них действует в переднем отделе глаза и приводит в конечном итоге к повышению внутриглазного давления.

Другой механизм, локализующийся в заднем отделе глазного яблока, служит причиной атрофии зрительного нерва.

Глаукоматозный процесс начинается в переднем отделе глаза, изменения в зрительном нерве являются следствием действия на него повышенного ВГД.

Ведущим патогенетическим фактором, вызывающим повреждение зрительного нерва и ухудшение зрительных функций, является повышение офтальмотонуса.

Повышенное ВГД вызывает механическую деформацию решетчатой пластинки склеры, ущемление в ее канальцах пучков нервных волокон и нарушение микроциркуляции крови в этой зоне.

В связи с этим основные методы лечения направлены на снижение ВГД до уровня, который предотвращает дальнейшую атрофию волокон зрительного нерва.

Карбоангидраза – фермент, являющийся цинкопротеидом.

Наличие этого фермента дает организму возможность освобождаться от избытка СО2.

Как правило, КА сосредоточена в клеточных элементах, она не обнаруживается в тканевых жидкостях.

В организме человека данный фермент встречается в эритроцитах, клетках поджелудочной железы, слизистой оболочки желудка, околоушной слюнной железы, почек, ресничного тела глаза.

Карбоангидраза катализирует превращение карбоксида в угольную кислоту (СО2 + H2O = H2CO3). Угольная кислота впоследствии диссоциирует (H+ + HCO3–).

Эта реакция – ключ к секреторным физиологическим процессам во многих тканях, в том числе и в глазу.

В результате угнетения активности карбоангидразы в почках происходит уменьшение образования угольной кислоты и снижение реабсорбции бикарбоната и Na+ эпителием канальцев, в связи с чем значительно увеличивается выделение воды. При этом наблюдается повышение pH мочи и потеря ионов калия.

В процессе образования водянистой влаги глаза ионы бикарбоната активно транспортируются в заднюю камеру из цитоплазмы беспигментных клеток, чтобы компенсировать градиент положительных ионов, обусловленный активным транспортом ионов Na+. Ингибиторы КА блокируют образование угольной кислоты, таким образом снижая продукцию HCO3–. В отсутствие достаточного количества ионов HCO3– увеличивается позитивный ионный градиент, что вызывает снижение секреции водянистой влаги.

Однако применение пероральных ИКА, таких как ацетазоламид и метазоламид, сопровождается побочными явлениями. Побочные эффекты включают симптомы недомогания, парестезии, желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота и другие симптомы), потерю веса, депрессию, анорексию и потерю либидо.

Возникновение побочных эффектов системного характера ограничивает применение пероральных ингибиторов карбоангидразы для длительного лечения глаукомы.

В основном они используются для лечения острого приступа глаукомы, купирования реактивного повышения ВГД после лазерных вмешательств или в течение короткого времени для подготовки больного перед антиглаукоматозной операцией.

Местные ингибиторы КА, специфически подавляя КА II цилиарного тела, не оказывают других значимых фармакологических эффектов.

В настоящее время ЛС этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств

Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики

Ацетазоламид ингибирует мембранную и цитоплазматическую формы фермента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате ингибирования карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и одновременно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением рН мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза.

Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где ЛС блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в повышение рН мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его объема на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого лечения этими ЛС.

Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

Фермент карбоангидраза имеется и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только (кроме почек) в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично прямым противосудорожным действием.

Ацетазоламид практически полностью всасывается из ЖКТ. В плазме крови до 95% ЛС связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его T 1/2 составляет 6-9 ч.

Место в терапии

Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдрома при застойной СН, основными показаниями к их применению является открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие ЛС начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алколоза, вызванного другими диуретиками.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения

Большая часть побочных эффектов ингибиторов карбоангидразы вызваны ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. ЛС могут вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакции на сульфаниламидную структуру ЛС. Высокие дозы ацетазоламида могут вызывать парестезии и сонливость, что объясняется ингибированием карбоангидразы в тканях ЦНС.

Основными противопоказаниями к назначению являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный СД, тяжелая дыхательная недостаточность).

Ингибиторы карбоангидразы - лекарственные средства, которые применяют перорально при терапии . Преобразование диоксида углерода и воды в угольную кислоту катализируется ферментом карбоангидразой; скорость преобразования зависит от конкретной изоформы фермента. Поскольку образование внутриглазной жидкости зависит от активного транспорта бикарбоната и ионов Na+, ограничение активности карбоангидразы уменьшает образование внутриглазной жидкости.

Производное сульфонамидов ацетазоламид, синтезированный еще в 1950-х гг., является ингибитором карбоангидразы, эффективно снижающим ВГД. Однако из-за побочных эффектов его применение ограничено. Неблагоприятными эффектами, особенно в пожилом возрасте, могут быть парестезия, гипокалиемия, снижение аппетита, сонливость и депрессия. Выраженность этих эффектов значительно меньше в новых препаратах с замедленным высвобождением лекарственного вещества.

Снижение частоты побочных эффектов может быть связано с более низкими пиковыми концентрациями лекарственного вещества. Ингибитор карбоангидразы дорзоламид блокирует специфическую изоформу карбоангидразы - карбоангидразу II, выделенную в цилиарном теле и эритроцитах. Дорзоламид рекомендуется комбинировать с антагонистами В-адренорецепторов и миотиками.

Миотики улучшают отток внутриглазной жидкости в результате увеличения увеасклерального дренажа, но оказывают неблагоприятный эффект - сужают зрачки, что может ухудшать зрение в темноте. Хронический спазм акоммодации, вызванный миотиками, через какое-то время может привести к нарушению зрения и головной боли. Эти неблагоприятные эффекты наблюдаются у большинства пациентов, но обычно уменьшаются со временем у пожилых пациентов.

Лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества (например, пролонгированная форма М-холиномиметика пилокарпина) имеют минимум побочных эффектов у молодых пациентов. В отличие от глазных капель, лекарственные формы с замедленным высвобождением не создают высокую начальную концентрацию лекарственных веществ.

Недавно был представлен новый класс препаратов для увеличения оттока внутриглазной жидкости. Латанопрост - синтетический аналог проста-гландинов, увеличивающий увеасклеральный отток посредством того же механизма, что и эндогенный простагландин ПГF2a. Его действие связано с расслаблением цилиарной мышцы. Успех латанопроста привел к созданию его аналогов - биматопроста и травопроста. Побочные эффекты: гиперемия конъюнктивы, повышенный рост ресниц, пигментация радужки и раздражение глаз.

Эффективность лекарственных средств для лечения глаукомы . В сравнительных тестах ингибиторы карбоангидразы оказались также эффективны, как и симпатоми-метики, но превзошли (З-блокаторы в снижении ВГД. Однако клиническая эффективность - не единственный фактор, определяющий выбор препарата, также нужно учитывать побочные эффекты и индивидуальные особенности пациента.