Сопряжение воспаления с иммунитетом для репарации обеспечивается участием всех систем защиты организма в уникальной реакции терминальных сосудов и соединительной ткани, которая составляет сущность воспаления.

Как известно, защиту организма определяют неспецифические факторы и иммунологическая реактивность, или иммунный ответ.

становлении иммунитета при воспалении велика роль как фагоцитоза, так и системы комплемента. Место фагоцитоза, осуществляемого полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) и моноцитарными фагоцитами (макрофаги), в системе иммунитета определяется тем, что, несмотря на неспецифичность самого акта фагоцитоза, фагоциты, особенно макрофаги, принимают участие в очищении антигенов, переработке их в иммуногенную форму, которую воспринимает Т-хелпер. Место макрофагов в системе иммунитета определяется и участием в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для становления иммунного ответа. Поэтому фагоцитоз дополняет формы реакций иммунологической реактивности. Система комплемента участвует в специфических реакциях, присоединяя свои компоненты к молекулам антител, что обеспечивает лизис антигенных субстанций, против которых выработаны антитела. Из этого следует, что комплемент как один из неспецифических факторов защиты принимает участие в иммунном ответе, поэтому он, как и фагоцитоз, дополняет формы иммунологической реактивности. Как видно, включение иммунного ответа при воспалении обеспечивается двумя клеточными системами неспецифической защиты: системой моноцитарных фагоцитов, а также плазменной системой -- ситемой комплемента.

Кинетика воспалительной реакции для достижения конечной цели -- элиминации повреждающего агента и репарации ткани -- характеризуется сменой взаимоотношений клеточных систем защиты между собой и с системой соединительной ткани, что определяется медиаторной регуляцией. Из этого, однако, не следует, что в воспалительной реакции участвуют лишь ПЯЛ, макрофаги, лимфоциты и фибробласты. Клетки -- носители вазоактивных аминов (лаброциты, базофилы, тромбоциты), как и сдерживающие их функциональную активность эозинофилы, имеют огромное значение для развития собственно сосудистой реакции воспаления. Но они непричастны к основному назначению воспалительной реакции -- элиминации повреждающего начала и репарации повреждения. Как цепная, в значительной мере саморегулирующаяся, воспалительная реакция укладывается в универсальную схему: повреждение > медиация > рецепция > клеточная кооперация > клеточные трансформации > репарация (схема 1). Воспалительная реакция определяет и последователь­но развивающиеся фазы: 1) повреждения, или альтерации, 2) экссудации, 3) пролиферации и дифференцировки клеток.

Схема 1. Клеточные системы защиты и кинетика воспалительной реакции

Повреждение (альтерация) -- обязательный компонент воспаления. Это изначально то, на что возникает сосудисто-мезенхимальная реакция, составляющая сущность воспаления.

Повреждение и медиация -- неразрывные компоненты морфогенеза воспаления, поскольку медиаторы "рождаются" в самом повреждении (альтерации).

Принято выделять плазменные (циркулирующие) медиаторы, представленные прежде всего калликреинкининовой системой, системой комплемента и системой свертывания крови, а также клеточные (локальные) медиаторы, связанные со многими клетками: лаброцитами, тромбоцитами, базофилами, ПЯЛ, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и др. Однако и плазменные, и клеточные медиаторы тесно взаимосвязаны и работают при воспалении как аутокаталитическая система, использующая принципы "обратной связи", "дублирования", "необходимого разнообразия" и "антагонизма".

Эти принципы системы позволяют циркулирующим медиаторам обеспечить повышение сосудистой проницаемости и активацию хемотаксиса ПЯЛ для фагоцитоза, а внутрисосудистую коа­гуляцию в отводящих из очага воспаления сосудах -- для отграничения возбудителя и самого очага воспаления (барьерная функция очага воспаления). При этом основные этапы сосудистой реакции -- повышение проницаемости, активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора Хагемана -- дублируются несколькими медиаторами. Те же принципы системы в аутокаталитической реакции клеточных медиаторов обеспечивают не только повышение сосудистой проницаемости, фагоцитоз и вторичную деструкцию, но и включение иммунного ответа для элиминации повреждающего агента и продуктов повреждения и, наконец, репарацию ткани путем пролиферации и дифференцировки клеток в очаге воспаления.

Наиболее ярко принцип дублирования выражен среди клеток -- носителей вазоактивных веществ -- лаброцитов, базофилов, тромбоцитов, а антагонистические начала -- между этими клетками и эозинофильными лейкоцитами: медиаторы лаброцитов и базофилов стимулируют хемотаксис эозинофилов, послед­ние же способны инактивировать эти медиаторы и фагоцитировать гранулы лаброцитов (схема 2). Среди клеток, несущих медиаторы сосудистой проницаемости, возникает "антагонистическое равновесие", определяющее своеобразие морфологии сосудистой фазы воспаления, особенно при аллергических реакциях.


Клеточные медиаторы -- лейкокины, монокины (интерлейкин-1), лимфокины (интерлейкин-2) и фиброкины -- являются локальными регуляторами кооперации клеток на "поле" воспаления -- ПЯЛ, макрофага, лимфоцита и фибробласта. Другими словами, клеточные медиаторы определяют последовательность и долю участия в воспалении фагоцитарной и иммунной систем, с одной стороны, и системы соединительной ткани -- с другой.

"Дирижером" ансамбля клеточных медиаторов следует считать монокины макрофагов (схема 3). Макрофаги, поддерживаемые медиаторной ауторегуляцией, способны управлять с помощью монокинов дифференцировкой гранулоцитов и моноцитов из стволовой клетки, пролиферацией этих клеток, т.е. являются регуляторами фагоцитоза. Макрофаги не только влияют на функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, принимают участие в их кооперации, но и секретируют 6 первых компонентов комплемента, т.е. являются посредниками привлечения иммунной системы в воспалительную реакцию. Макрофаги индуцируют рост фибробластов и синтез коллагена, т.е. являются стимуляторами завершающей фазы репаративной реакции при воспалении. Вместе с тем сами макрофаги испытывают регулярное влияние лимфокинов и фиброкинов, т.е. теснейшим образом связаны в локальной клеточной регуляции с лимфоцитом и фибробластом клеточная рецепция играет огромную роль в локальной клеточной регуляции при воспалении. С нею связаны межклеточное взаимодействие и привлечение в очаг воспаления компонентов иммунных реакций, так как у всех эффекторных клеток воспаления обнаружены Fc-рецепторы иммуноглобулинов и С-рецепторы комплемента. Становятся понятными неразрывная связь и неравнозначное во времени сопряжение фагоцитарной системы, иммунной системы и системы соединительной ткани в реализации конечной цели воспалительной реакции (схема 4).



Варианты этого сопряжения, зависящие от особенностей как повреждающего агента, так и организма, реагирующего на повреждение, должны, вероятнее всего, определять развитие той или иной формы воспаления. Так, гнойное воспаление (вид экссудативного воспаления) отражает, вероятно, особую форму сопряжения функционально несостоятельной системы ПЯЛ с макрофагами. При этом макрофаги, усиленно фагоцитирующие распадающиеся ПЯЛ, становятся устойчивыми к возбудителю. В.Е. Пигаревский (1978), изучающий это особое взаимоотношение двух систем фагоцитоза, называет его резорбтивной клеточной резистенцией. Как видно, оно отражает вторичную несостоятельность фагоцитарной функции макрофагов при первичной несостоятельности фагоцитоза ПЯЛ.

Первичная и избирательная несостоятельность системы моноцитарных фагоцитов, разобщение ее с системой ПЯЛ лежат в основе гранулематозного воспаления (вид продуктивного воспаления). Фагоцитарная недостаточность макрофагов определяет образование из них эпителиоидных и гигантских клеток, теряющих фагоцитарные функции. Фагоцитоз подменяется отграничением, персистенцией возбудителя. Незавершенный фагоцитоз делает незавершенной и несовершенной саму воспалительную реакцию. Она становится выражением реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Очевидно также, что наследственные дефекты каждой из систем защиты, как и системы самой соединительной ткани, делают дефектной и воспалительную реакцию как по форме ее про­явления и течению, так и по возможности реализации конечной цели. Достаточно вспомнить наследственную недостаточность бактерицидных систем ПЯЛ и моноцитов, наиболее ярко представленную при хронической гранулематозной болезни детей, наследственные и врожденные иммунные дефициты и фатальность развивающейся при них гнойной инфекции, врожденную несостоятельность соединительной ткани и упорство хронического воспаления. Нельзя не сказать и о наследственных дефицитах системы комплемента, особенно СЗ- и С5-компонентов ее. Эти дефициты проявляются либо рецидивирующей гнойной инфекцией, либо волчаночноподобным синдромом. При воспалении, особенно вызываемом различными агентами, появляются как циркулирующие в крови, так и локальные гетерологичные иммунные комплексы, при хроническом течении воспаления они могут быть и аутологичными. Так, при воспалении возникают иммунокомплексные реакции -- наиболее частые среди реакций гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).

Роль реактивности в развитии воспаления.

В зависимости от реактивности организма воспаление может быть нормергическим, гиперергическим и гипергическим.

Нормергическое воспаление - обычно протекающее, воспаление в нормальном организме

Гиперергическое воспаление - бурно протекающее, воспаление в сенсибилизированном организме. Классическими примерами являются феномен Артюса, реакция Пирке и др. Характеризуется преобладанием явлений альтерации.

Гипергическое воспаление - слабовыраженное или вялотекущее воспаление. Первое наблюдается при повышенной устойчивости к раздражителю, например, в иммунизированном организме, и характеризуется уменьшенной интенсивностью и более быстрым завершением (положительная гиперергия). Второе - при пониженной общей иммунологической реактивности (иммунодефициты, голодание, опухоли, сахарный диабет и др.) и отличается слабой динамикой, затяжным течением, задержкой элиминации флогогена и поврежденной им ткани, разрешения реакции (отрицательная гипергия).

Значение реактивности в патогенезе воспаления позволило рассматривать его как общую реакцию организма на местное повреждение.

Связь местных и общих явлений при воспалении.

Местные изменения в ткани при воспалении и механизмы, их обусловливающие, взаимосвязаны друг с другом (например, увеличение притока оксигемоглобина и повышение температуры и т.п.) и определяют приспособительное значение самого очага воспаления. Увеличение притока артериальной крови (покраснение) способствует доставке кислорода и субстратов окисления, гуморальных факторов защиты, фагоцитов в очаг воспаления.

Повышение температуры обеспечивает бактерио- и вируслитический, а также статический эффекты, активирует фагоцитоз, стимулирует обмен веществ и продукцию энергии в клетках. Ток жидкости к центру очага воспаления при усиленной экссудации препятствует резорбции инфекта и токсических агентов из очага воспаления (обеспечивает изоляцию), фагоциты и ферменты отечной жидкости местно уничтожают микроорганизмы и их токсины, очищают очаг воспаления.

Боль предупреждает чрезмерную функцию органа и ограждает его от дополнительных воздействий. Даже ограничение функции имеет приспособительный аспект; большая часть энергии в специализированных клетках идет на выполнение функции, и при ее ограничении в случае повреждения перераспределение энергии происходит в пользу пластических процессов, определяющих целостность субклеточных структур.

Вместе с тем та же активная гиперемия может приводить к разрывам сосудов и кровоизлияниям, вымыванию в общую систему кровообращения большого количества гормонов и биологически активных веществ из эндокринных органов при их воспалении (тиреотоксический криз, коллапс при остром панкреатите), интоксикации и сепсису. Локальное повышение температуры может способствовать развитию сладж-феномена и тромбозов, а чрезмерная экссудация и отек -- возникновению боли и повреждению паренхиматозных клеток. Ограничение функции сердца и легких при кардитах и пневмониях может стать причиной сердечной и легочной недостаточности, угрожающих жизни.

При воспалении нет ничего местного, все -- общее с местным проявлением. Такое мнение можно считать справедливым лишь частично. Местное (часть) и общее (целое) существуют объективно, и их взаимоотношение определяется диалектическими закономерностями. Воспаление возникает в ответ на патогенный фактор и местное повреждение ткани, очаг воспаления существует реально, и реакции организма как целого направлены на локализацию этого очага. Следовательно, принципиально важным необходимо считать другое: при воспалении существует и местное, и общее; местное включает общие реакции организма, которые в соответствии с его свойствами трансформируют местные явления.

Значение имунных реакций в воспалительном процессе.

Между воспалением и иммунитетом существует как прямая, так и обратная связь, так как оба процесса направлены на «очищение» внутренней среды организма от чужеродного фактора или измененного «своего» с последующим oтторжением чужеродного фактора и ликвидацией последствий повреждения. В процессе воспаления формируются иммунные реакции, а сам иммунный ответ реализуется через воспаление и от выраженности иммунного ответа организма зависит течение воспаления. Если иммунные средства защиты эффективны, воспаление может вообще не развиться. При возникновении иммунных реакций гиперчувствительности воспаление становится их морфологическим проявлением -- развивается иммунное воспаление.

Общие сведения

Это - патология, при которой главный защитник организма - иммунная система - начинает ошибочно уничтожать собственные здоровые клетки вместо чужих - болезнетворных.

Для предупреждения аутореактивности действуют необходимые механизмы аутотолерантности, позволяющие различать "свои" и "несвои" антигенные детерминанты. Однако, как и в любой системе, при работе механизмов аутотолерантности существует риск нарушений. Известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, обусловленных избыточным образованием аутоантител и аутореактивных T-клеток (антител и Т-клеток, способных взаимодействовать с собственными антигенами и разрушать клетки и ткани, обладающие этими антигенами). Возникший аутоиммунный процесс - явление в значительной степени хроническое, приводящее в долговременному повреждению тканей. Связано это в первую очередь с тем, что аутоиммунная реакция постоянно поддерживается тканевыми антигенами.

Причины возникновения

Убедительных данных об истинных причинах нет. Но благодаря многолетним наблюдением в основе аутоиммунного процесса могут лежать один или несколько этиологических факторов.

  • Генетические нарушения и врожденная хромосомная патология. Не смотря на расшифровку генома человека локуса (участка хромосомы, ответственный за определенный признак и/или функции), который бы содержал ген, вызывающий аутоиммунный ревматоидный артрит.
  • Вирусные инфекции. Прямых доказательств нет. Но имеется определенная связь между некоторыми перенесенными инфекциями и последующим развитием ревматоидного артрита. Чаще всего к таким инфекциям относят вирусы кори, гепатита B, мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции и герпесвирусы.
  • Агрессивные факторы внешнего окружающего мира. Это радиация, гемолитические и лимфотропные яды, электротравмы и некоторые другие.

К числу известных факторов, обеспечивающих запуск запрещенных клонов в реакционный ответ, относятся, безусловно, генетические факторы. Существует определенная коррелятивная связь между определенными гаплотипами HLA и относительным риском аутоиммунного поражения; но вероятнее, что при любом из таких заболеваний имеют значение несколько генетических факторов. Кроме того, провоцирующими сигналами для инициации иммунного ответа к собственным антигенам могут служить перекрестнореагирующие микробные антигены, нарушения в цитокиновой сети регуляции и факторы внешней среды.

В большинстве случаев при заболеваниях, сопровождающихся продукцией аутоантител, именно аутоантитела являются причиной патологического процесса. Но иногда аутоантитела образуются вследствие повреждения тканей, вызванного тем или иным патологическим состоянием (например, при инфаркте миокарда). Однако простая травма, приводящая к высвобождению аутоантигенов, редко индуцирует образование аутоантител.

В некоторых случаях аутоантитела реагируют с компонентами одного органа, и поэтому развивающийся патологический процесс носит сугубо локальный характер. Напротив, при таких заболеваниях, как системная красная волчанка (СКВ) , сыворотка реагирует с компонентами многих, если не всех, тканей организма.

Органами-мишенями при органоспецифических заболеваниях часто оказываются щитовидная железа, надпочечники, желудок и поджелудочная железа. Семейные аутоиммунные заболевания чаще всего относятся именно к таким заболеваниям.

При органонеспецифических болезнях, в том числе ревматологических, обычно возникают поражения кожи, почек, суставов и мышц.

Нередко у одного человека может быть сразу несколько аутоиммунных заболеваний.

1524 0

Важнейшая роль клеточных элементов в развитии острого и хронического воспаления заслуживает специального рассмотрения.

Нейтрофилы

Участие нейтрофилов в возникновении и поддержании воспа­лительного процесса по существу является отражением их основ­ной физиологической функции - фагоцитоза, в ходе которого высвобождаются вещества, способные вызвать воспалительную реак­цию окружающих тканей, особенно если фагоцитоз по условиям патологического процесса протекает длительно, и факторы, вызы­вающие фагоцитоз, не могут быть устранены.

Поскольку при та­ких ревматических заболеваниях, как ревматоидный артрит или СКВ, существует хроническая гиперпродукция фагоцитируемого материала - иммунных комплексов и продуктов воспалительной деструкции тканей, роль нейтрофилов в усугублении и дальнейшем поддержании хронического воспаления особенно велика.

Процесс фагоцитоза начинается со связывания фагоцитируе­мого вещества с поверхностыми рецепторами нейтрофила, в ре­зультате чего происходит гиперполяризация мембраны клетки и местная" потеря ею ионов кальция. Вслед за этим происходит про­дукция нейтрофилами ранее малоизвестных активных дериватов кислорода, в том числе супероксидного аниона кислорода (O ) и особенно гидроксильного радикала (ОН ).

Указанные продук­ты являются токсичными для микробов, что объясняет биологи­ческую целесообразность их выработки в процессе фагоцитоза. Однако при увеличенной продукции они способны вызывать также повреждение окружающих тканей организма. Следующим этапом является освобождение из фосфолипидов клеточной мембраны (под действием фермента фосфолипазы) арахидоновой кислоты, которая под влиянием циклооксигеназы окисляется в простагландины и другие химически близкие им вещества.

Одновременно совершается и собственно фагоцитирование, которое можно наблюдать под микроскопом: в нейтрофиле обра­зуются выпячивания, охватывающие фагоцитируемый материал и погружающие его в цитоплазму, благодаря чему он оказывается лежащим внутриклеточно - в полости, называемой фагосомой.

В то же время происходят изменения в так называемой цитоскелетной системе («микромускулатура» клетки). Находящиеся в нейтрофиле микронити актина и миозина взаимодействуют с рас­положенным под плазмолеммой актинсвязывающим белком, после чего они конденсируются и контактируют с микротубулярной сис­темой клетки. Лишь вслед за этим с фагосомой сливаются по­стоянно находящиеся в цитоплазме нейтрофилов специфические и азурофильные гранулы, а содержащиеся в них деструктивные ферменты приходят в соприкосновение с фагоцитированным ве­ществом и начинается его внутриклеточное «переваривание».

Все описанные процессы происходят весьма быстро. В частности, осво­бождение ферментов из азурофильных гранул в фагосому может произойти через несколько секунд после взаимодействия с веще­ством, подвергающимся фагоцитозу.

Таким образом, нейтрофилы продуцируют 3 группы активных медиаторов воспаления:

1. Токсичные дериваты кислорода, активно взаимодействующие с тканями организма.

2. Производные арахидоновой кислоты, среди которых наибо­лее активны эндопероксиды (нестабильные простагландины Ga и Н2), тромбоксан А2, простациклин и гидроксигептадекатриеновая кислота. Эти вещества, являющиеся химически нестабильными и, следовательно, весьма активными, способны вызывать многие кардинальные признаки воспаления, в том числе накопление новых нейтрофилов (из-за присущих данным веществам хемотаксических свойств).

Аккумуляция нейтрофилов вновь ведет к выработке нестабильных простагландинов, благодаря этому может возникать своеобразный порочный круг, ведущий к хронизации воспаления. Продукция нестабильных простагландинов сопровождается также дополнительным образованием из молекулярнс кислорода свободных кислородных радикалов, способствующ тканевой деструкции, а тем самым и поддержанию воспалительно процесса. В то же время стабильные простагландины (Е2 и F, тромбоксан В3), в которые быстро превращаются их нестабильш предшественники, вопреки прежнему мнению, не являются перви ными медиаторами воспаления.

В. Samuelsson и соавт. (1979) описали новый класс воспаления, являющихся также метаболитами арахидоновой кислоты, - так называемые лейкотриены. Один из них (лейкотриен С), по-видимому, химически идентичен описанному ранее медленно действующему веществу анафилаксии.

3. Деструктивные ферменты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов и поступающие в процессе фагоцитоза не только в фагосому, но и внеклеточно. Возможно их повреждающее влияние и ткани организма. К таким ферментам относятся содержащиеся в азурофильных гранулах нейтральные протеазы, миелопероксидаза, а также собственно лизосомные ферменты - кислые гидролазы, которым особенно свойственно повреждающее влияние на ткани. К ферментам, характерным для специфических нейтрофильных гранул, относятся лизоцим и лактоферрин.

Обилие медиаторов воспаления в нейтрофилах и их взаимно усиливающее влияние во многом объясняют важнейшую роль этих клеток при большинстве воспалительных процессов, в том числе у больных ревматическими болезнями. Не случайно G. Weissmanr (1979) назвал нейтрофилы секреторными органами ревматоидного воспаления.

В организме существуют антагонисты некоторых рассмотренных медиаторов, с помощью которых, по-видимому, ограничивается возможный поврежденный эффект фагоцитоза на окружающие ткани. Так, активность протеаз угнетается азмакроглобулином и a1-антитрипсином, а активность свободных радикалов кислорода - медьсодержащим белком церулоплазмином и особенно широко распространенным в организме ферментом супероксиддисмутазой, уничтожающей свободные супероксидные анионы кислорода и тем самым препятствующей образованию еще более токсичного гидроксильного радикала.

Оценивая роль нейтрофилов в развитии воспаления, следует иметь в виду их высокое содержание в периферической крови, откуда они могут быстро и в больших количествах поступать в зону воспаления. Эти клетки являются короткоживущими - они распадаются через несколько часов.

Макрофаги

Основная роль в развитии и поддержании хронического воспа­ления принадлежит системе фагоцитирующих макрофагов (это понятие заменило широко применявшийся ранее, но по существу недостаточно обоснованный термин «ретикулоэндотелиальная система»). Основная клетка этой системы - макрофаг, развив­шийся из моноцита крови. Моноциты, происходящие из стволовой клетки костного мозга, поступают вначале в периферическую кровь, а из нее в ткани, где под влиянием различных местных стимулов превращаются в макрофаги.

Последние имеют чрезвычайно большое значение в осуществлении адаптивных реакций организма - иммунных, воспалительных и репаративных. Участию в подобных реакциях способствуют такие биологические свойства макрофагов, как способность мигрировать в очаги воспаления, возможность быстрого и стойкого увеличения продукции клеток костным мозгом, активный фагоцитоз чужеродного материала с быстрым расщеплением последнего, активация под действием чужеродных стимулов, секреция ряда биологически активных ве­ществ, способность «обрабатывать» проникший в организм анти­ген с последующей индукцией иммунного процесса.

Принципиаль­но важно также, что макрофаги являются долгоживущими клет­ками, способными длительно функционировать в воспаленных тканях. Существенно, что они способны пролиферировать в очагах воспаления; при этом возможна трансформация макрофагов в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки.

Не обладая иммунологической специфичностью (как Т- и В-лимфоциты), макрофаг действует в качестве неспецифической вспомогательной клетки, обладающей уникальной способностью не только захватывать антиген, но и обрабатывать его так, что последующее распознавание этого антигена лимфоцитами значи­тельно облегчается.

Этот этап особенно необходим для активации Т-лимфоцитов (для развития иммунных реакций замедленного типа и для продукции антител к тимусзависимым антигенам). Кроме участия в иммунных реакциях за счет предварительной обработки антигена и его последующего «представления» лимфо­цитам, макрофаги осуществляют защитные функции и более непосредственно, уничтожая некоторые микроорганизмы, грибы и клетки опухолей.

Таким образом, при ревматических заболеваниях в клеточных реакциях иммунного воспаления участвуют не только специфически иммунизированные лимфоциты, но и не имеющие иммунологической специфичности моноциты и макрофаги.

Эти клетки привлекаются моноцитарными хемотаксическими веществами, вырабатываемыми в очагах воспаления. К ним отно­сятся С5а, частично денатурированные белки, калликреин, акти­ватор плазминогена, основные белки из лизосом нейтрофилов Т-лимфоциты вырабатывают подобный фактор при контакте ее специфическим антигеном, В-лимфоциты - с иммунными комп­лексами.

Кроме того, лимфоциты продуцируют также факторы угнетающие миграцию макрофагов (т. е. фиксирующие их в очаге воспаления) и активирующие их функцию. В воспалительных оча­гах в отличие от нормальных условий наблюдаются митозы мак­рофагов и таким образом количество этих клеток нарастает также за счет местной пролиферации.

Значение макрофагов в поддержании воспалительного процесса определяется рассматриваемыми ниже противовоспалительными агентами, освобождаемыми из этих клеток:

1. Простагландины.

2. Лизосомные ферменты (в частности, при фагоцитозе комп­лексов антиген - антитело, причем клетка при их выделении не разрушается).

3. Нейтральные протеазы (активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза). В норме их количество ничтожно, но при чужерод­ной стимуляции (при фагоцитозе) продукция данных ферментов индуцируется и они выделяются в значительных количествах. Продукция нейтральных протеаз угнетается ингибиторами белко­вого синтеза, в том числе глюкокортикостероидами. Выработка активатора плазминогена и коллагеназы стимулируется также факторами, секретируемыми активированными лимфоцитами.

4. Фосфолипаза А3, освобождающая из более сложных комп­лексов арахидоновую кислоту - основной предшественник простагландинов. Активность этого фермента тормозится глюкокортикостероидами.

5. Фактор, стимулирующий освобождение из костей как мине­ральных солей, так и органической основы костного матрикса. Этот фактор реализует свое влияние на костную ткань за счет прямого воздействия, не требуя присутствия остеокластов.

6. Ряд компонентов комплемента, которые активно синтезиру­ются и выделяются макрофагами: С3, С4, С2 и, по-видимому, так­же С1 и фактор В, необходимый для альтернативного пути активирования комплемента. Синтез этих компонентов повышается при активировании макрофагов и тормозится ингибиторами бел­кового синтеза.

7. Интерлейкин-1, который является типичным представителем цитокинов - биологически активных веществ полипептидной при­роды, вырабатываемых клетками (прежде всего клетками иммун­ной системы). В зависимости от источников продукции этих ве­ществ (лимфоциты или моноциты) нередко применяются терми­ны «лимфокины» и «монокины». Название «интерлейкин» с соответствующим номером используется для обозначения конкретных цитокинов - особенно тех, которые опосредуют клеточное взаимо­действие. Пока не вполне ясно, представляет ли интерлейкин-1, являющийся наиболее важным монокином, одно вещество или семейство полипептидов, обладающих очень близкими свойствами.

К этим свойствам относятся следующие:

  • стимуляция В-клеток, ускоряющих их трансформацию в плазматические клетки;
  • стимуляция активности фибробластов и синовиоцитов с повышенной выработкой ими простагландинов и коллагеназы;
  • пирогенное влияние, реализующееся в развитии лихорадки;
  • активирование синтеза в печени острофазовых белков, в частности сывороточного предшественника амилоида (этот эф­фект, возможно, является опосредованным - благодаря стиму­ляции выработки интерлейкина-6).
Среди системных эффектов интерлейкина-1, помимо лихорад­ки, могут быть отмечены также нейтрофилез и протеолиз скелет­ных мышц.

8. Интерлейкин-6, который также активирует В-клетки, стиму­лирует гепатоциты к выработке острофазовых белков и обладает свойствами b-интерферона.

9. Колониестимулирующие факторы, способствующие образо­ванию в костном мозге гранулоцитов и моноцитов.

10. Фактор некроза опухолей (ФНО) , который не только дей­ствительно способен вызывать некроз опухолей, но и играет за­метную роль в развитии воспаления. Этот полипептид, состоящий из 157 аминокислот, в раннюю фазу воспалительной реакции спо­собствует прилипанию нейтрофилов к эндотелию и способствует тем самым их проникновению в очаг воспаления . Он служит так­же мощным сигналом к выработке токсичных кислородных ради­калов и является стимулятором В-клеток, фибробластов и эндо­телия (2 последних типа клеток при этом вырабатывают колониестимулирующие факторы).

Клинически важно, что ФНО, так же как интерлейкин-1 и интерферон, подавляют активность липопротеинлипазы, которая обеспечивает отложение жира в организме. Именно поэтому при воспалительных заболеваниях часто отмеча­ется выраженное похудание, не соответствующее калорийному питанию и сохранившемуся аппетиту. Отсюда второе название фактора некроза опухолей - кахектин.

Активация макрофагов, проявляющаяся увеличением их разме­ра, большим содержанием ферментов, нарастанием способности к фагоцитозу и уничтожению микробов и опухолевых клеток, мо­жет быть и неспецифичной: за счет стимуляции иными (не отно­сящимися к имеющемуся патологическому процессу) микроорга­низмами, минеральным маслом, лимфокинами, продуцируемыми Т-лимфоцитами, в меньшей степени - В-лимфоцитами.

Макрофаги активно участвуют в резорбции кости и хряща. При электронномикроскопическом исследовании на границе пан­нуса и суставного хряща обнаружены макрофаги, тесно связанные с частичками переваренных коллагеновых волокон. То же яв­ление отмечено и при контакте макрофагов с резорбируемой костью.

Таким образом, макрофаги играют важную роль в развитии воспалительного процесса, его поддержании и хронизации и уже априорно могут рассматриваться как одна из главных «мишеней» антиревматической терапии.

Фибробласты

Наиболее известна роль фибробластов в репаративных реак­циях при воспалении, благодаря которым разрушенные структуры замещаются соединительной (в том числе рубцовой) тканью. Их пролиферация начинается в первые часы после тканевого повреж­дения и достигает максимума между 2-10-м днем. Стимулы, ре­гулирующие активность фибробластов, не могут считаться окончательно выясненными; однако известно, что к ним относятся продукты макрофагов (монокины) и, в частности, интерлейкин-1.

Фибробласты - важнейшие клетки соединительной ткани, главный источник коллагена, эластина, гликозаминогликанов и гликопротеинов, т. е. основных биохимических структур, из которых со­стоит эта ткань. При хроническом воспалении (в том числе иммунообусловленном) фибробласты активно размножаются и вместе с продуцируемыми ими компонентами соединительной ткани (волокна и основное вещество) и новообразуемыми капил­лярными петлями образуют грануляционную ткань, которая при некоторых заболеваниях может играть существенную роль в раз­витии основного патологического процесса и его исходах.

В част­ности, при ревматоидном артрите грануляционная ткань в полости сустава (паннус) способна активно разрушать хрящ и кость. В этом разрушении, помимо клеток паннуса как такового, участвуют и макрофаги, поступающие по новообразованным сосудам грануляционной ткани. Примечательно, что макрофаги не только способны активировать деление фибробластов и синтез коллагена, но и секретируют коллагеназу, взаимодействующую с коллагеном, продуцируемым фибробластами. С другой стороны, новообразо­ванный коллаген обладает хемотаксическими свойствами по отно­шению к макрофагам.

В связи с этим макрофаги и фибробласты могут рассматриваться как содружественная клеточная система, функционирующая при повреждении и структурном восстановле­нии соединительной ткани. При стихании хронического воспале­ния, в том числе и под влиянием целенаправленного лечения, гра­нуляционная ткань становится менее васкуляризированной, число клеток и количество основного вещества в ней уменьшаются, а количество зрелого коллагена увеличивается. Завершается этот процесс формированием рубцовой ткани.

Фибробласты, по-видимому, могут принимать участие и в гене­рировании воспалительных реакций. Им присущи слабые фагоци­тарные свойства (на поверхности имеются рецепторы для твердых частичек), при стимулировании они способны выделять во внекле­точное пространство лизосомные ферменты и нейтральные протеазы (активатор плазминогена и коллагеназу), но в значительно меньших количествах по сравнению с макрофагами.

Установлено также, что фибробласты могут продуцировать интерлейкины1 и 6, Ринтерферон и факторы, стимулирующие дифференцирование стволовой клетки в колонии зрелых нейтрофилов и моноцитов (аналогичные колониестимулирующим факторам, вырабатываемым макрофагами).

Таким образом, фибробласты имеют важное значение на раз­ных этапах воспалительного процесса. Из изложенного также яс­но, что адекватное тормозящее влияние на фибробласты может проявиться уменьшением выраженности хронического воспаления и процессов склерозирования.

Общие реакции при воспалении

Своеобразием воспаления является тот факт, что даже сугубо местный воспалительный процесс сопровождается характерной совокупностью общих неспецифических реакций организма. По­этому воспаление в принципе всегда представляется сочетанием очевидных местных и гораздо менее манифестных системных про­явлений, которые клинически могут быть как явными, так и латентными. При этом системные проявления отражают именно местный воспалительный процесс, оказываясь адекватной реакцией на его конкретные медиаторы.

Они вторичны по отношению к вос­палению и в этом состоит их принципиальное отличие от биологических реакций, свойственных рассмотренным ранее системам генерации воспаления. Среди подобных неспецифических реакций наиболее очевидна лихорадка, основным медиатором которой счи­тается интерлейкин-1, продуцируемый макрофагами в очагах вос­паления и взаимодействующий с центрами терморегуляции в ги­поталамусе.

Повышение температуры тела при воспалении обла­дает явной биологической целесообразностью, поскольку оно по­вышает фагоцитарную активность и тем самым облегчает процес­сы уничтожения микроорганизмов и тканевой репарации. Таким образом, местный процесс вызывает общую реакцию, которая в свою очередь целенаправленно воздействует на этот местный про­цесс. Кроме того, на примере лихорадки легко видеть, что биоло­гически целесообразная реакция может быть индивидуально (кли­нически) неблагоприятной, поскольку само по себе повышение температуры тела может причинить организму серьезный вред.

Характерными системными проявлениями острой воспалитель­ной реакции служат нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево и (что менее известно) тромбоцитоз. Помимо интерлейкина-1, медиаторами этих проявлений могут быть вырабатываемые макро­фагами и фибробластами колониестимулирующие факторы. Часто развивающиеся при воспалительных заболеваниях похудание, атрофия мышц и слабость оказываются, наиболее вероятно, результатом влияния фактора некроза опухоли (продукта макрофа­гов).

Кроме того, интерлейкин-1 также способен вызвать протеолиз скелетных мышц. Системной реакцией при воспалении на ран­них его этапах оказывается также открытый Н. Selye в 50-х годах общий синдром адаптации, ведущей чертой которого является повышенная выработка кортизола. Следует учитывать, что эффект этого кортикостероида проявляется, в частности, в умеренном по­вышении числа лейкоцитов и тромбоцитов.

Характерными лабораторными симптомами воспаления служат определяемые в крови так называемые острофазовые белки, син­тезируемые в печени. Некоторые из них имеют «отрицательное» значение, поскольку при воспалительных болезнях их содержание в плазме уменьшается (вследствие повышенного катаболизма или торможения их синтеза в связи с переключением биосинтетиче­ской активности клетки на иные пути метаболизма). Сюда отно­сятся альбумин, преальбумин и трансферрин, среди которых толь­ко первый имеет в клинических условиях реальное значение.

Гораздо большее внимание уделяется тем острофазовым бел­кам, концентрация которых при развитии воспаления нарастает. Их повышенная продукция печенью отражает, по-видимому, закрепленную в филогенезе биологическую целесообразность этих веществ, регулирующих выраженность воспалительного процесса в отражении внешних вредоносных воздействий. К ним принадлежат белки разной природы, выполняющие разнообразные функ­ции.

В частности, необходимо отметить нарастание ряда факто­ров свертывания - фибриногена, протромбина, фактора VIII и плазминогена. Это связано, наиболее вероятно, с тем, что эволюционно воспаление у высших млекопитающих очень часто оказы­валось результатом травмы и сопровождалось кровотечением. Кроме того, свертывание в области внедрения повреждающего фактора (в том числе микробов) способствует локализации пато­логических изменений.

К количественно нарастающим острофазо­вым белкам относятся также компоненты комплемента и его ин­гибиторы (как и ингибиторы других протеолитических фермен­тов - a1-антитрипсин и a2-антихимотрипсин). Повышение уровня гаптоглобина, ферритина и гемопексина, возможно, отражает по­вышенное использование железа из распадающегося гемоглобина, церулоплазмина - связывание свободных кислородных радикалов, С-реактивного белка - неспецифическую опсонизацию, облегчаю­щую последующее влияние иммунных механизмов (в связи с чем С-реактивный белок называют «примитивным антителом»).

Суще­ствуют также острофазовые белки, функция которых неизвестна: орозомукоид (a1-кислый мукопротеин), сывороточный компонент амилоида (SAA), Сдглобулин. Степень нарастания рассмотренных веществ различна. Так, содержание церулоплазмина и 3-го ком­понента комплемента (С3) чаще увеличивается в 1,2-1,5 раза, фибриногена - в 2-3 раза, С-реактивного белка и SAA - в сотни раз.

Несмотря на неспецифичность выработки острофазовых бел­ков (их уровень нарастает при воспалении любого происхождения), в этом отношении имеются единичные исключения. В частности, при системной красной волчанке, несмотря на генерализоваиный воспалительный процесс, заметного нарастания уровня С-реактивного белка часто не происходит.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.

Схема 19. Межклеточное взаимодействие при воспалении

Схема 16. Клеточные системы защиты и кинетика воспалительной реакции

Повреждение (альтерация) - обязательный компонент воспаления. Это изначально то, на что возникает сосудисто-мезенхимальная реакция, составляющая сущность воспа­ления. Можно ли считать альтерацию фазой воспаления? Вопрос этот не решается однозначно. Одни современные патологи не выделяют альтерацию как таковую, подменяя ее нарушениями микроциркуляции и реологических свойств крови. А.М.Чернух в монографии "Воспаление" (1979) первой стадией воспаления называет сосудистую, выделяя в ней Две фазы. Д.С.Саркисов и В.Н.Галанкин (1988) рассматривают альтерацию как неспецифический компонент воспаления, при­чем не всегда обязательный (В.Н.Галанкин) для развития последующей экссудации и пролиферации. Иными словами, допускает­ся возможность развития воспаления без повреждения, причем альтерация в такой ситуации подменяется функциональной недостаточностью полиморфно-ядерных лейкоцитов. Эта позиция, даже условно допускаемая, исключает понимание воспаления как сосудисто-мезенхимальной реакции на повреждение.

Многие патологи [Огруков А.И., 1972; Серов В.В., Пауков B.C., 1995; Cottier H., 1980] отстаивают необходимость выделения альтеративной фазы воспаления, характеризующей инициаль­ные процессы (дистрофия, некроз) и выделение медиаторов. Ве­роятно, у патологоанатома есть все основания для сохранения этой фазы, имеющей конкретное морфологическое и биохими­ческое выражение.

■ Следует заметить, что сохранение альтеративной фазы воспа­лительной реакции не оправдывает выделения альтеративной формы воспаления, при которой сама сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение практически отсутствует. Поэтому не­обходимо согласиться с большинством современных патологов в том, что признание альтеративного воспаления, выделяемого классической патологией прошлого, противоречит сути воспали­тельной реакции в ее современном толковании.

Повреждение и медиация - неразрывные компоненты мор­фогенеза воспаления, поскольку медиаторы "рождаются" в са­мом повреждении (альтерации).

Принято выделять плазменные (циркулирующие) медиаторы, представленные прежде всего калликреин-кининовой системой, системой комплемента и системой свертывания крови, а также клеточные (локальные) медиаторы, связанные со многими клет­ками: лаброцитами, тромбоцитами, базофилами, ПЯЛ, макрофа­гами, лимфоцитами, фибробластами и др. Однако и плазменные, и клеточные медиаторы тесно взаимосвязаны и работают при воспалении как аутокаталитическая система, использующая принципы "обратной связи", "дублирования", "необходимого раз­нообразия" и "антагонизма".


Эти принципы системы позволяют циркулирующим медиато­рам обеспечить повышение сосудистой проницаемости и актива­цию хемотаксиса ПЯЛ для фагоцитоза, а внутрисосудистую коа­гуляцию в отводящих из очага воспаления сосудах - для отгра­ничения возбудителя и самого очага воспаления (барьерная функция очага воспаления). При этом основные этапы сосуди­стой реакции - повышение проницаемости, активация хемотак­сиса ПЯЛ и фактора Хагемана - дублируются несколькими ме­диаторами. Те же принципы системы в аутокаталитической реак­ции клеточных медиаторов обеспечивают не только повыше­ние сосудистой проницаемости, фагоцитоз и вторичную деструк­цию, но и включение иммунного ответа для элиминации повреж­дающего агента и продуктов повреждения и, наконец, репарацию ткани путем пролиферации и дифференцировки клеток в очаге воспаления.

Наиболее ярко принцип дублирования выражен среди кле­ток - носителей вазоактивных веществ - лаброцитов, базофилов, тромбоцитов, а антагонистические начала - между этими клетками и эозинофильными лейкоцитами: медиаторы лаброци­тов и базофилов стимулируют хемотаксис эозинофилов, послед­ние же способны инактивировать эти медиаторы и фагоцитировать гранулы лаброцитов (схема 17). Среди клеток, несущих ме­диаторы сосудистой проницаемости, возникает "антагонистиче­ское равновесие", определяющее своеобразие морфологии сосу­дистой фазы воспаления, особенно при аллергических реакциях.

Клеточные медиаторы - лейкокины, монокины (интерлейкин-1), лимфокины (интерлейкин-2) и фиброкины - являются локальными регуляторами кооперации клеток на "поле" воспа­ления - ПЯЛ, макрофага, лимфоцита и фибробласта [Серов ВВ., Шехтер А.Б., 1981]. Другими словами, клеточные медиато­ры определяют последовательность и долю участия в воспале­нии фагоцитарной и иммунной систем, с одной стороны, и системы соединительной ткани - с другой.

"Дирижером" ансамбля клеточных медиаторов следует счи­тать монокины макрофагов (схема 18). Макрофаги, поддерживаемые медиаторной ауторегуляцией, способны управ­лять с помощью монокинов дифференцировкой гранулоцитов и моноцитов из стволовой клетки, пролиферацией этих клеток, т.е. являются регуляторами фагоцитоза. Макрофаги не только влия­ют на функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, принима­ют участие в их кооперации, но и секретируют 6 первых компо­нентов комплемента, т.е. являются посредниками привлечения иммунной системы в воспалительную реакцию. Макрофаги инду­цируют рост фибробластов и синтез коллагена, т.е. являются стимуляторами завершающей фазы репаративной реакции при воспалении. Вместе с тем сами макрофаги испытывают регуляр­ное влияние лимфокинов и фиброкинов, т.е. теснейшим образом связаны в локальной клеточной регуляции с лимфоцитом и фибробластом [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983].

Клеточная рецепция играет огромную роль в ло­кальной клеточной регуляции при воспалении. С нею связаны межклеточное взаимодействие и привлечение в очаг воспаления компонентов иммунных реакций, так как у всех эффекторных клеток воспаления обнаружены Fc-рецепторы иммуноглобули­нов и С-рецепторы комплемента. Становятся понятными нераз­рывная связь и неравнозначное во времени сопряжение фагоци­тарной системы, иммунной системы и системы соединительной ткани в реализации конечной цели воспалительной реакции (схема 19).

Варианты этого сопряжения, зависящие от особенностей как повреждающего агента, так и организма, реагирующего на по­вреждение, должны, вероятнее всего, определять развитие той или иной формы воспаления. Так, гнойное воспаление (вид экссудативного воспаления) отражает, вероятно, особую форму сопря­жения функционально несостоятельной системы ПЯЛ с макро­фагами. При этом макрофаги, усиленно фагоцитирующие распа­дающиеся ПЯЛ, становятся устойчивыми к возбудителю. В.Е.Пигаревский (1978), изучающий это особое взаимоотноше­ние двух систем фагоцитоза, называет его резорбтивной клеточ­ной резистенцией. Как видно, оно отражает вторичную несосто­ятельность фагоцитарной функции макрофагов при первичной несостоятельности фагоцитоза ПЯЛ.

Первичная и избирательная несостоятельность системы моноцитарных фагоцитов, разобщение ее с системой ПЯЛ лежат в основе гранулематозного воспаления (вид продуктивного воспа­ления). Фагоцитарная недостаточность макрофагов определяет образование из них эпителиоидных и гигантских клеток, теряю­щих фагоцитарные функции. Фагоцитоз подменяется отграничением, персистенцией возбудителя. Незавершенный фагоцитоз делает незавершенной и несовершенной саму воспалительную реакцию. Она становится выражением реакции гиперчувстви­тельности замедленного типа (ГЗТ).

Очевидно также, что наследственные дефекты каждой из си­стем защиты, как и системы самой соединительной ткани, дела­ют дефектной и воспалительную реакцию как по форме ее про­явления и течению, так и по возможности реализации конечной цели. Достаточно вспомнить наследственную недостаточность бактерицидных систем ПЯЛ и моноцитов, наиболее ярко пред­ставленную при хронической гранулематозной болезни детей, наследственные и врожденные иммунные дефициты и фаталь­ность развивающейся при них гнойной инфекции, врожденную несостоятельность соединительной ткани и упорство хрониче­ского воспаления. Нельзя не сказать и о наследственных дефици­тах системы комплемента, особенно СЗ- и С5-компонентов ее. Эти дефициты проявляются либо рецидивирующей гнойной ин­фекцией, либо волчаночноподобным синдромом. При воспале­нии, особенно вызываемом различными агентами, появляются как циркулирующие в крови, так и локальные гетерологичные иммунные комплексы, при хроническом течении воспаления они могут быть и аутологичными. Так, при воспалении возникают иммунокомплексные реакции - наиболее частые среди реакций гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).

Связь воспаления и иммунных реакций в сенсибилизирован­ном организме известна давно, со времени формирования C.F.Pirquet и B.Schick (1905) самого понятия "аллергия". Тот же C.F.Pirquet предложил выделять среди аллергических реакций не­медленную (ускоренную) и замедленную (растянутую) формы. Однако лишь после работ R.Rossle (1914) и А.И.Абрикосова (1933) стала понятна гиперергическая сущность аллергического воспаления. Ими было показано, что для гиперергического вос­паления характерны не только выраженная экссудация, но и дис­трофические и некротические (фибриноидный некроз) измене­ния соединительной ткани, микротромбы в сосудах, кровоизли­яния.

Потребовалось несколько десятков лет поисков и находок им­мунологии и морфологии для того, чтобы показать, что немед­ленная и замедленная аллергия в своей основе имеет иммунопа­тологические реакции, а последние представлены своеобразным воспалением, которое не без оснований стали называть иммунным [ Струков А.И., 1979]. Важно отметить, что хара­ктер иммунного воспаления, т.е. морфология реакций гиперчув­ствительности, целиком зависит от особенностей иммунопатоло­гического механизма (подробнее см. лекцию 17 "Реакции гипер­чувствительности").