Любые заболевания печени проводят к дисфункции других органов и систем организма. Ведь печень — фильтр организма, который освобождает его от токсинов, тяжелых металлов, избытка гормонов, жира. Гемохроматоз — заболевание печени наследственного характера. Такой генетический сбой провоцирует повышение всасывания железа в органах пищеварительной системы, крови. Так, наблюдается излишнее скопление железа в тканях и органах. Что такое гемохроматоз, каковы его признаки? И как лечить такое тяжелое заболевание?

Что такое гемохроматоз?

Гемохроматозом называется заболевание печени, которое характеризуется нарушением обмена железа. Это провоцирует к накоплению железосодержащих элементов и пигментов в органах. В дальнейшем такое явление приводит к возникновению полиорганной недостаточности. Свое название заболевание получило из-за характерного окраса как кожных покровов, так и внутренних органов.

Очень часто встречается именно наследственный гемохроматоз. Его частота составляет около 3-4 случаев на 1000 человек населения. При этом, гемохроматоз чаще встречается у мужчин, нежели у женщин. Активное развитие, и первые признаки недуга начинают себя проявлять в возрасте 40-50 лет. Так как гемохроматоз поражает практически все системы и органы, лечением заболевания занимаются врачи разных направлений: кардиология, гастроэнтерология, ревматология, эндокринология.

Специалисты различают два основных типа недуга: первичный и вторичный. Первичный гемохроматоз — дефект ферментных систем. Данный дефект провоцирует накопление железа во внутренних органах. В свою очередь, первичный гемохроматоз делится на 4 формы, в зависимости от дефективного гена:

  • Аутосомно-рецессивный классический;
  • Ювенильный;
  • Наследственный неассоциированный;
  • Аутосомно-доминантный.

Развитие вторичного гемохроматоза происходит на фоне приобретенной дисфункции ферментных систем, которые принимают участие в процессе обмена железа. Вторичный гемохроматоз тоже делится на несколько типов: алименарный, посттрансфузионный, метаболический, неонатальный, смешанный. Развитие любой формы гемохроматоза происходит в 3 этапа — без избытка железа, с избытком железа (без симптоматики), с избытком железа (с проявлением яркой симптоматики).

Основные причины гемохроматоза

Наследственный гемохроматоз (первичный) — болезнь аутосомно-рецессивного типа передачи. Основной причиной такой формы можно назвать мутацию гена, который называется HFE. Он находится на коротком плече в шестой хромосоме. Мутации данного гена провоцируют нарушения захвата железа клетками кишечника. В результате этого формируется ложный сигнал о нехватке железа в организме и крови. Такое нарушение ставится причиной повышенного выделения белка DCT-1, который связывает железо. Следовательно, абсорбция элемента в кишечнике усиливается.

Далее, патология приводит к избытку пигмента железа в тканях. Как только возникает избыток пигмента, наблюдается гибель многих активных элементов, что становится причиной склеротических процессов. Причиной появления вторичного гемохроматоза является излишнее поступление железа в организм извне. Данное состояние нередко возникает на фоне следующих проблем:

  • Чрезмерный прием препаратов с железом;
  • Талассемия;
  • Анемия;
  • Кожная порфирия;
  • Алкогольный цирроз печени;
  • Вирусные гепатиты В, С;
  • Злокачественные опухоли;
  • Соблюдение низкобелковой диеты.

Симптоматика заболевания

Гемохроматоз печени характеризуется яркой симптоматикой. Но, первые признаки недуга начинают проявлять себя в зрелом возрасте — после 40 лет. Именно к этому периоду жизни в организме скапливается до 40 граммов железа, что значительно превышает все допустимые нормы. В зависимости от этапа развития гемохроматоза различают и симптомы заболевания. Стоит рассмотреть их более подробно.

Симптомы начальной стадии развития

Заболевание развивается постепенно. На начальном этапе симптоматика не выражена. В течение многих лет больной может жаловаться на общую симптоматику: недомогание, слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, снижение потенции у мужчин. Далее, к этим признакам начинают присоединяться и более выраженные признаки: болевой синдром в области печени, боль в суставах, сухость кожных покровов, атрофические изменения яичек у мужчин. После этого возникает активное развитие гемохроматоза.

Признаки развернутой стадии гемохроматоза

Основными признаками данной стадии являются следующие осложнения:

  • Пигментация кожных покровов;
  • Пигментация слизистых оболочек;
  • Цирроз печени;
  • Сахарный диабет.

Наследственный гемохроматоз, как и любая другая форма, характеризуется пигментацией. Это самый частые и основной признак перехода недуга в развернутую стадию. Яркость симптома зависит от давности течения заболевания. Дымчатый и бронзовый оттенок кожи, чаще всего проявляется на открытых участках кожи — лице, руках, шее. Также, характерная пигментация наблюдается на половых органах, в подмышечных впадинах.

Избыток железа, в первую очередь откладывается именно в печени. Поэтому, почти у каждого больного при диагностике фиксируется увеличение железы. Меняется и структура печени — она становится более плотной, болезненной при пальпации. У 80% больных развивается сахарный диабет, и в большинстве случаев он инсулинозависимый. Эндокринные изменения проявляются и в таких признаках:

  • Дисфункция гипофиза;
  • Гипофункция эпифиза;
  • Нарушение работы надпочечников;
  • Дисфункция половых желез, щитовидной железы.

Излишнее накопление железа в органах сердечно-сосудистой системы при первичном наследственном гемохроматозе происходит в 95% случаев. Но, симптоматика со стороны работы сердца проявляется только в 30% всех случаев заболевания. Так, диагностируется увеличение сердца, аритмия, рефрактерная сердечная недостаточность. Есть характерные симптомы в зависимости от пола. Так, мужчин наблюдается атрофия яичек, полная импотенция, гинекомастия. У женщин часто возникает бесплодие, аменорея.

Симптоматика термальной стадии гемохроматоза

В этот период специалисты наблюдают процесс декомпенсации органов. Проявляется это в виде развития портальной гипертензии, печеночной недостаточности, желудочковой сердечной недостаточности, истощения, дистрофии, комы диабетической. В таких случаях смертность наступает, чаще всего, от кровотечения расширенных варикозных вен пищевода, перитонита, диабетической и печеночной комы. Возрастает риск развития опухолевых новообразований. Редкой формой считается ювенильный гемохроматоз, который активно развивается в возрасте 20-30 лет. В основном, поражаются печень и сердечная система.

Диагностика гемохроматоза

Диагностика проводится специалистом, в зависимости от основного симптома. Так, пациент может обратиться за помощью к кардиологу, гастроэнтерологу, гинекологу, эндокринологу, ревматологу, урологу или дерматологу. При этом, варианты диагностики одинаковы, независимо от клинических проявлений гемохроматоза. После проведения первичного осмотра, сбора анамнеза, жалоб пациента назначаются лабораторные и инструментальные исследования, которые позволят подтвердить или опровергнуть диагноз.

По результатам лабораторных исследований можно будет поставить точный диагноз. Так, на наличие гемохроматоза будут указывать следующие показатели:

  • Высокий уровень железа в крови;
  • Повышение уровня трансферрина и ферритина в сыворотке крови;
  • Повышенное выделение железа с уриной;
  • Низкая железосвязывающая способность сыворотки крови.

Далее, специалист может назначить проведение биопсии печени или кожных покровов при помощи пункции. Во взятых образцах будут обнаружены отложения гемосидерина, что тоже укажет на гемохроматоз. Наследственный гемохроматоз устанавливается при помощи молекулярно-генетического исследования. Для установления степени поражения, состояния пораженных внутренних органов требуется проведение инструментальной диагностики.

Наиболее популярным методом исследования является УЗИ пораженных органов. Есть возможность оценить состояние печени, сердца, кишечника. Для более детальной диагностики назначают МРТ или КТ, рентгенографию суставов. Дополнительно можно провести исследование печеночных проб, мочи, уровня сахара в крови, гликозилированного гемоглобина.

Лечение гемохроматоза

Терапия гемохроматоза проводится обязательно комплексная. Основной задачей такого лечения является выведение железа из организма. Но, очень важно, чтобы диагноз был поставлен правильно. Только после этого назначается лечение. Заниматься самолечением категорически запрещено. Итак, первым этапом терапии считается прием железосвязывающих препаратов.

Такие препараты при попадании в организм начинают активно связываться с молекулами железа, с дальнейшим их выведением. С этой целью часто используется 10-% раствор десферала. Он предназначен для внутривенного введения. Курс терапии назначается исключительно доктором, в зависимости от тяжести течения гемохроматоза. В среднем курс длится 2-3 недели.

Обязательным условием в комплексном лечении гемохроматоза является проведение флеботомии. Данная процедура еще известна под названием кровопускания. Еще с давних времен кровопусканием лечение разнообразные заболевания. А гемохроматоз отлично поддается такому варианту терапии. Благодаря пусканию уменьшается количество эритроцитов в общем количестве крови. Следовательно, снижается и уровень железа. Помимо этого, флеботомия быстро устраняет пигментацию, дисфункции печени. Но, важно соблюдать все дозировки и правила проведения процедуры. Так, допустимым считается спуск 300-400 мл крови за раз. А вот при потере 500 мл крови у пациента может ухудшиться самочувствие. Достаточно проводить процедуру 1-2 раза в неделю.

В период лечения стоит соблюдать такие условия:

  • Полное исключение алкоголя;
  • Отказ от приема БАДов;
  • Отказ от приема витамина С, мультивитаминных комплексов;
  • Исключение из рациона питания продуктов с высоким уровнем железа;
  • Отказ от употребления легкоусвояемых углеводов.

Для очищения крови, специалисты могут прибегнуть к помощи плазмафереза, цитафереза или гемосорбции. Одновременно с выведением железа стоит проводить симптоматическое лечение печени, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Комплексное лечение заболевания включает в себя и соблюдение определенной диеты.

Диета гемохроматозе

Соблюдение диеты при таком заболевание играет важную роль в процессе лечения. Так, из рациона больного полностью исключаются продукты, которые являются источником большого количества железа. К таким можно отнести следующие:

  • Свинина, говядина;
  • Гречневая крупа;
  • Фисташки;
  • Яблоки;
  • Бобы;
  • Кукуруза;
  • Шпинат;
  • Петрушка.

Стоит помнить, что, чем темнее мясо, тем больше в нем находится данного микроэлемента. При гемохроматозе категорически запрещено употреблять любые алкогольные напитки. К усиленному усвоению железа приводит потребление витамина С. Поэтому, аскорбиновую кислоты тоже стоит исключить. Специалисты утверждают, что не нужно полностью отказываться от продуктов, содержащих железо. Необходимо просто минимизировать количество их потребления.

Ведь гемохроматоз — болезнь избытка железа. Стоит нормализовать его уровень. А вот дефицит железа спровоцирует тяжелые заболевания крови. Все должно быть в меру. При составлении диетического меню, нужно заменить темное мясо на светлое, гречневую кашу на пшеничную. Соблюдение такой диеты ускорит процесс выздоровления, улучшит общее состояние больного.

Каков прогноз?

В случае своевременного выявления гемохроматоза жизнь пациента продлевается на десятилетия. В целом, прогноз определяется с учетом перегрузки органов. К тому же, гемохроматоз возникает в зрелом возрасте, когда нередко развиваются сопутствующие хронические недуги. Если не заниматься терапией гемохроматоза длительность жизни будет составлять максимум 3-5 лет. Неблагоприятный прогноз наблюдается и в случае поражения печени, сердца и эндокринной системы при данном недуге.

Чтобы избежать развития вторичного гемохроматоза стоит следовать правилам профилактики. Основными являются рациональное, сбалансированное питание, прием препаратов железа только под контролем врача, периодическое переливание крови, исключение алкоголя, наблюдение у рвача при наличии заболеваний сердца и печени. Первичный гемохроматоз требует семейного скрининга. После этого начинается максимально эффективное лечение.

Гемохроматоз – это наследственная (генетическая) болезнь, связанная с неправильным усвоением железа. Этот микроэлемент слишком интенсивно всасывается из кишечника, в результате чего наступает его избыток. Металл накапливается в , сердечной мышце, поджелудочной железе. Особенно сильно перегружается печень. В результате накопления железных излишков органы повреждаются, их клетки не способны выполнять свои функции.

Что такое гемохроматоз

Гемохроматоз, или, как его еще называют, бронзовый диабет, – очень редкое генетическое заболевание. Гемохроматоз – наследственная полисистемная болезнь, возникающая по причине неконтролируемого накопления избытка железа в теле у человека.


 Первые симптомы появляются обычно после 40 лет. Болеют в основном мужчины. Болезнь обусловлена серьезными изменениями в организме и при несвоевременном лечении приводит к тяжелым последствиям.

Причины и разновидности патологии

Различают первичный и вторичный гемохроматоз. Основная разновидность этой болезни – гемохроматоз типа 1 (его называют еще идиопатическим гемохроматозом). Патология развивается в результате генетического нарушения. Органы человека начинают аккумулировать железо. Содержание железа в организме увеличивается до 20 г при норме 3-4 г. Излишки вещества отлагаются в органах, превращаясь в пигмент гемосиредин, засоряющий клетки.

Вторичный гемохроматоз существует в следующих разновидностях:

  • посттрансфузионная – возникает после переливания крови;
  • метаболическая – связана с нарушением обмена при , тромбозе протока поджелудочной железы, талассемии, при которой происходит нарушение синтеза одной из цепей белковых молекул в гемоглобине, онкозаболеваниях;
  • алиментарная – сопутствует хроническим заболеваниям печени;
  • смешанная – с симптомами, имеющими место при различных типах анемии и талассемии.

Симптомы гемохроматоза

Первичный гемохроматоз обусловлен симптомами, связанными с завышенной концентрацией железа и его аккумулированием в печени, поджелудочной железе, сердечной мышце. Болезни присущи клинические проявления:

  • постоянная слабость и утомляемость;
  • резкая потеря веса;
  • излишняя пигментация кожи, в том числе в местах, которые не загорают (подмышки, стопы), а также на местах старых рубцов;
  • сахарный диабет;
  • сердечная недостаточность, аритмия;
  • снижение полового влечения.
  • выпадение волос;
  • деформация ногтей.

Симптомы различаются и по половому признаку. Так, у мужчин нередко наблюдается импотенция, атрофия яичек. У женщин отмечается бесплодие, аменорея.

Методы диагностики

Диагностика гемохроматоза начинается с обследования наследственных факторов: имел ли кто-то из родственников подобные симптомы.

Далее назначают биохимический анализ крови. Важным симптомом, свидетельствующим о гемохроматозе, является увеличение концентрации железа в крови. В этом же биохимическом исследовании необходимо обратить внимание на концентрацию трансферрина, что тоже указывает на наличие или отсутствие гемохроматоза.

Трансферрин – белок, в функции которого входит перенос железа в крови. Низкое или, напротив, высокое его содержание становится поводом для беспокойства, поскольку указывает на возможное заболевание.

Реальный прогноз состояния организма дает . Посредством пункции в биоптате определяется содержание железа. Чем выше концентрация – тем прогноз выживаемости хуже.

Наследственный характер гемохроматоза устанавливают в ходе молекулярно-генетического обследования.

К лабораторным исследованиям добавляются инструментальные:

  • УЗИ органов брюшной полости;
  • ЭхоКГ;
  • МРТ печени;
  • рентгенография суставов.

Лечение гемохроматоза

Так как наследственный гемохроматоз – заболевание генетического типа, то терапии, способной устранить причину, не существует. Однако имеются другие методики, которые уменьшают или даже устраняют симптом, предотвращают осложнения и улучшают состояние больных. Лечение проводится в комплексе, включающем методику по фильтрации крови, медицинские препараты, специальную диету.

Препараты

Лекарственные средства, при помощи которых избавляются от железных излишков, имеют в своем составе дефероксамин. Он связывает ионы железа и выводит их с мочой. Часто используемым для устранения симптомов болезни препаратом является Десферал. Его вводят курсами капельно, внутривенно и внутримышечно.

Назначается также симптоматическое лечение, при помощи которого устраняют симптомы сахарного диабета, поддерживают и сердца.

Кровопускание

Наиболее действенным способом, предотвращающим симптомы гемохроматоза, считается кровопускание (флеботомия). Процедура снижает содержание железных излишков в организме. Метод применяется 2 раза в неделю. За одно кровопускание освобождается около 450 мл крови. Продолжать процедуры следует до появления симптомов легкой анемии. Такое лечение гемохроматоза продолжается в течение 2-3 лет.

Диета и образ жизни

Здоровая диета при гемохроматозе должна стать частью лечения. Из рациона убирают железосодержащие продукты. Полностью исключают морепродукты, ограничивают мясо. В рационе ограничивается мучное, включая черный хлеб.



 Запрещено употребление даже минимального количества алкоголя. Значительно осложняет течение заболевания курение.

Разрешено употребление черного чая и кофе. Они содержат вещество танин, замедляющее всасывание организмом железа. Поэтому, если пришлось поесть блюд с большим содержанием этого металла, можно запить их чаем или кофе, а также молоком.

Экстракорпоральные методы гемокоррекции

Симптомы избыточного железа устраняют с помощью новейшей процедуры цитофереза. Кровь направляется по отдельному руслу. При этом происходит изменение ее ферментного, клеточного состава и очищение от вредных веществ, в том числе:

  • токсинов;
  • антител;
  • продуктов метаболического распада;
  • излишков холестерина.

Гемохроматоз печени входит в список показаний к процедуре экстракорпоральной гемокоррекции. Все методы гемокоррекции обладают своими особенностями:

  1. Лимфоцитоферез. Из крови извлекают лимфоциты, их активируют белками-цитокинами. Способ помогает снять хроническое воспаление.
  2. Плазмаферез. После забора крови ее разделяют на элементы и плазму. Плазму очищают от токсинов и продуктов обмена веществ и возвращают на место.
  3. Фотофорез. Компоненты крови подвергаются воздействию ультрафиолетовых лучей.
  4. Иммуносорбция. Кровь пропускается через иммуносорбент. При этом удаляются антитела и антигены.
  5. Криоаферез. Процедура аналогична плазмаферезу. Из охлажденной плазмы удаляются излишки железа, токсические продукты.

Оперативное лечение

Сложное повреждение печени, которое часто имеется у больных гемохроматозом, оставляет им мало надежд на жизнь. Единственный путь, при помощи которого человек может прожить еще некоторое время, – трансплантация. Пересадка печени является сложнейшей и дорогой операцией. После оперирования возможно появление нежелательных симптомов. Поэтому врачи стараются вылечить больного лекарствами и процедурами, без применения кардинальных методов.

Народные и альтернативные методы

Народные способы терапии не могут снизить процент железа в организме, но способны устранить некоторые болезненные симптомы.



 Травы и лекарственные сборы применяются только для вспомогательного лечения. Народные рецепты, как и обычные лекарства, не лишены противопоказаний, поэтому перед лечением настоятельно рекомендуется посоветоваться со специалистом.

Возможные рецепты:

  • Для приготовления лечебного сбора необходимо собрать траву будры, дубровника, цветки белой акации и черной бузины. Смешать вместе по 1 ст. л. каждого ингредиента, залить 0, 5 л кипящего красного вина. Отстаивать смесь 2 часа, затем процедить и пить 3 раза в день по 50 мл.
  • Равные части корней лопуха, листьев черники, траву золототысячника, дубровника, шалфея и спорыша смешать вместе и заварить в 1 л кипятка 2 ст.л. сбора. Настаивать примерно 3 часа, затем процедить. Добавить 3 ст.л. натурального меда и пить 3 раза в день по 1 стакану.
  • Еще одним полезным средством против симптомов гемохроматоза является сбор из полыни, листьев грецких орехов, плодов вишни, трав черной шелковицы, тысячелистника, самшита. Все травы нужно размельчить, заварить в 1 л кипятка 2 ст.л. Процедить, охладить. Принимать по полстакана 3 раза в день.

Последствия для организма

На ранних стадиях болезнь не дает выраженных симптомов. Обычно пациенты жалуются на усталость и недомогание. С увеличением объема железа в организме появляются все более тревожные симптомы.

Гемохроматоз характеризуется триадой симптомов:

  • цирроз;
  • избыточная окраска кожи;
  • гормональные нарушения.

От избытка железа в организме прежде всего страдает печень. Гемохроматоз может спровоцировать . Гепатоциты (печеночные клетки) гибнут, что вызывает сбои в работе органа. Он перестает выполнять свои задачи по обезвреживанию токсических веществ. Это приводит к общей интоксикации организма, обширным поражениям печени и, прежде всего, к циррозу.

Осложнением гемохроматоза являются такие симптомы, как нарушения ритма и иные отклонения в работе сердца.

Наблюдается симптомы в виде нетипичной окраски кожа, которая появляется в результате отложения гемосидерина – вещества темно-желтого цвета. Бронзовым пигментом покрывается кожа лица, рук, подмышечных впадин, наружных гениталий.

У 40% больных появляются симптомы артралгии – боли в суставах. Постепенно ограничивается подвижность тела.

Прогноз и профилактика

Прогноз болезни соотносится с уровнем накопившегося железа и с возможностями человеческого организма. Гемохроматозу присуще непрерывно прогрессирующее течение. Без лечения симптомы нарастают, наступают необратимые изменения. Прогноз без лечения неблагоприятный.



 Однако современная медицина способна продлить больным жизнь. При неосложненном течении заболевания большинство живут более 10 лет.

К профилактике усиления симптомов гемохроматоза относятся:

  • сбалансированное питание, ограничение в рационе пищи, содержащей железо и большое количества белков;
  • отказ от алкоголя и никотина;
  • употребление лекарств, назначенных доктором;
  • лечение болезней пищеварительных органов и крови при появлении первых симптомов.

Поскольку симптомы гемохроматоза часто бывают нечеткими, не стоит пренебрегать ежегодными профилактическими посещениями врача.


Литература

  • Черенков, В. Г. Клиническая онкология: учеб. пособие для системы последиплом. образования врачей / В. Г. Черенков. – Изд. 3-е, испр. и доп. – М.: МК, 2010. – 434 с.: ил., табл.
  • Ильченко А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей: Руководство для врачей. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 880 с: ил.
  • Тухтаева Н. С. Биохимия билиарного сладжа: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Институт гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан. Душанбе, 2005
  • Литовский, И. А. Желчнокаменная болезнь, холециститы и некоторые ассоциированные с ними заболевания (вопросы патогенеза, диагностики, лечения) / И. А. Литовский, А. В. Гордиенко. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2019. - 358 с.
  • Диетология / Под ред. А. Ю. Барановского - Изд. 5-е – СПб.: Питер, 2017. - 1104 с.: ил. - (Серия «Спутник врача»)
  • Подымова, С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей / С.Д. Подымова. - Изд. 5-е, перераб. и доп. - Москва: ООО «Медицинское информационное агентство», 2018. - 984 с.: ил.
  • Шифф, Юджин Р. Введение в гепатологию / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина, А.О. Буеверова, М.В. Маевской. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 704 с. – (Серия «Болезни печени по Шиффу»).
  • Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. – СПб.: «Издательство Диалект»; М.: «Издательство БИНОМ», – 2005. – 864 с.: ил.
  • Гастроэнтерология: Справочник / Под ред. А.Ю. Барановского. – СПб.: Питер, 2011. – 512 с.: ил. – (Серия «Национальная медицинская библиотека»).
  • Лутай, А.В. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения: Учебное пособие / А.В. Лутай, И.Е. Мишина, А.А. Гудухин, Л.Я. Корнилов, С.Л. Архипова, Р.Б. Орлов, О.Н. Алеутская. – Иваново, 2008. – 156 с.
  • Ахмедов, В.А. Практическая гастроэнтерология: Руководство для врачей. – Москва: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. – 416 с.
  • Внутренние болезни: гастроэнтерология: Учебное пособие для аудиторной работы студентов 6 курса по специальности 060101 – лечебное дело / сост.: Николаева Л.В., Хендогина В.Т., Путинцева И.В. – Красноярск: тип. КрасГМУ, 2010. – 175 с.
  • Радиология (лучевая диагностика и лучевая терапия). Под ред. М.Н. Ткаченко. – К.: Книга-плюс, 2013. – 744 с.
  • Илларионов, В.Е., Симоненко, В.Б. Современные методы физиотерапии: Руководство для врачей общей практики (семейных врачей). – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. – 176 с.: ил.
  • Шифф, Юджин Р. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей: пер. с англ. под ред. Н. А. Мухина, Д.Т. Абдурахманова, Э.З. Бурневича, Т.Н. Лопаткиной, Е.Л. Танащук. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 480 с. – (Серия «Болезни печени по Шиффу»).
  • Шифф, Юджин Р. Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей: пер. с англ. под ред. В.Т. Ивашкина, С.В. Готье, Я.Г. Мойсюка, М.В. Маевской. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 201й. – 592 с. – (Серия «Болезни печени по Шиффу»).
  • Патологическая физиология: Учебник для студентов мед. вузов / Н.Н. Зайко, Ю.В. Быць, А.В. Атаман и др.; Под ред. Н.Н. Зайко и Ю.В. Быця. – 3-е изд., перераб. и доп. – К.: «Логос», 1996. – 644 с.; ил.128.
  • Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А., Билибин Д.П. Демуров Е.А. Патологическая физиология. – М.: ОАО «Издательство «Экономика», 1999. – 616 с.
  • Михайлов, В.В. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей. – М.: Медицина, 2001. – 704 с.
  • Внутренняя медицина: Учебник в 3 т. – Т. 1 / Е.Н. Амосова, О. Я. Бабак, В.Н. Зайцева и др.; Под ред. проф. Е.Н. Амосовоой. – К.: Медицина, 2008. – 1064 с. + 10 с. цв. вкл.
  • Гайворонский, И.В., Ничипорук, Г.И. Функциональная анатомия органов пищеварительной системы (строение, кровоснабжение, иннервация, лимфоотток). Учебное пособие. – СПб.: Элби-СПб, 2008. – 76 с.
  • Хирургические болезни: Учебник. / Под ред. М. И. Кузина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. – 992 с.
  • Хирургические болезни. Руководство по обследованию больного: Учебное пособие / Черноусов А.Ф. и др. – М.: Практическая медицина, 2016. – 288 с.
  • Alexander J.F., Lischner M.N., Galambos J.T. Natural history of alcoholic hepatitis. 2. The longterm prognosis // Amer. J. Gastroenterol. – 1971. – Vol. 56. – P. 515-525
  • Дерябина Н. В., Айламазян Э. К., Воинов В. А. Холестатический гепатоз беременных: патогенез, клиника, лечение // Ж. акуш. и жен. болезн. 2003. №1.
  • Pazzi P., Scagliarini R., Sighinolfi D. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and gallstone disease prevalence: a case-control study // Amer. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 93. – P. 1420–1424.
  • Мараховский Ю.Х. Желчнокаменная болезнь: на пути к диагностике ранних стадий // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1994. – T. IV, № 4. – С. 6–25.
  • Higashijima H., Ichimiya H., Nakano T. et al. Deconjugation of bilirubin accelerates coprecipitation of cholesterol, fatty acids, and mucin in human bile–in vitro study // J. Gastroenterol. – 1996. – Vol. 31. – P. 828–835
  • Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: ГЕОТАР Медицина, 1999. – 860 с.
  • Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко А.М., Прудков М.И. Желчнокаменная болезнь. – М.: Изд. дом «Видар-М», 2000. – 150 с.
  • Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // Рус. мед. жур. – 2003. – Т. 11. – № 5. – С. 291.
  • Садов, Алексей Чистка печени и почек. Современные и традиционные методы. – СПб: Питер, 2012. – 160 с.: ил.
  • Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И., Петренко Н.В. Отдаленные результаты интерферонотерапии острого HCV-гепатита. // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1999, т. IX, № 1. – с. 50-53.

Гемохроматозы - группа заболеваний, при которых избыточное всасывание железа, само по себе или в совокупности с парентеральной перегрузкой железом, ведет ко все большему накоплению этого элемента в организме. Железо откладывается в гепатоцитах, сердце, поджелудочной железе, синовиальных оболочках, коже, гипофизе. Накопление железа в клетках повреждает их, вызывая нарушения функций пораженных органов.

Классификация гемохроматозов

Наследственные гемохроматозы

  • Наследственный гемохроматоз, обусловленный мутациями генов HFE (гемохроматоз типа 1), HJV(HFE2) и НАМР (гемохроматоз типа 2), TFR2 (гемохроматоз типа 3).
  • Гемохроматоз, обусловленный мутациями гена, кодирующего транспортный белок ферропортин.
  • Семейная ацерулоплазминемия.
  • Атрансферринемия.
  • Атаксия Фридрейха.

Приобретенные гемохроматозы

  • При рефрактерных анемиях (например, талассемии, наследственный микросфероцитоз, апластическая и сидеро-бластная анемия).
  • При хронических заболеваниях печени (алкогольный цирроз, хронические вирусные гепатиты В и С, состояние после портокавального шунтирования).
  • Чрезмерное поступление железа в ЖКТ (например, гемохроматоз Банту, прием содержащих железо лекарственных препаратов).
  • Поздняя кожная порфирия.
  • При талассемии, сидеробластной и гипорегенераторной анемии с ускоренным разрушением кроветворных клеток и частыми переливаниями крови в сочетании с повышенным всасыванием железа в ЖКТ возможно его избыточное накопление.

Если учесть, что одна доза крови для переливания содержит 200 мг железа, то при переливании 4 доз в месяц больной за 2 года получит около 20 г железа - количество, превышающее ограниченную способность ретикулоэндотелиальной системы вывести его из организма.

Парентеральная перегрузка железом

  • Множественные переливания крови или эритроцитарной массы.
  • Избыточное парентеральное введение препаратов железа. Гемодиализ (редко после появления рекомбинантного эритропоэтина).

Метаболизм железа

Общее содержание железа в организме составляет примерно 4-5 г. Из этого количества 60% приходится на гемоглобин, 10% - на миоглобин, цитохромы, каталазу и пероксидазу; менее 1% приходится на железо, связанное с трансферрином, миоцитах и клетках других органов. Примерно треть этих запасов приходится на печень, главным образом на ферритин, и является внутренним резервом железа, расходуемым при необходимости.

Всасывание железа. Здоровый взрослый в среднем потребляет 10-15 мг железа в сутки. Лишь 10% этого количества всасывается в двенадцатиперстной и проксимальной части тощей кишки. Железо гема, содержащееся в мясе, всасывается в 4 раза лучше, чем неорганическое, входящее в состав овощей и круп. Не существует какого-либо физиологического механизма удаления железа из организма в значимом количестве. Поэтому в норме всасывание железа в кишечнике строго регулируется, чтобы обеспечивать лишь количество, необходимое для покрытия его потерь со слушивающимися клетками эпителия ЖКТ и кожи, а у женщин также с менструальной кровью. В сутки мужчина теряет I мг железа, а женщина 1,5 мг.

Транспорт и хранение железа

Трансферрин относится к бета-глобулинам плазмы; он переносит ионы трехвалентного железа из ЖКТ в ретикулоциты и в ткани для запасания, а из тканей - в костный мозг. Скорость синтеза трансферрина в печени зависит от общего количества железа в организме, а не от уровня гемоглобина. Поэтому пониженное содержание трансферрина при гемохрома-тозе обусловлено увеличением запасов железа. Кроме этого уровень трансферрина снижается при воспалении, неэффективном эритропоэзе и заболеваниях печени. В норме железом насыщено около 30% трансферрина.

Ферритин - это внутриклеточный белок, состоящий из 24 субъединиц, который связывает неорганическое железо. При полном насыщении комплекса железом на долю железа приходится 23%. Ферритин содержится в макрофагах, ретикулоцитах, слизистой кишечника, яичках, почках, сердце, поджелудочной железе, скелетных мышцах и плаценте.

Гемосидерин образуется при расщеплении гема и последующей денатурации и полимеризации ферритина и представляет собой более стабильную форму хранения железа. Высвобождение железа из ферритина и гемосидерина стимулируется венесекцией.

Причины гемохроматоза

В организме здорового человека утилизируется только 10% всего содержащегося в пище железа, и этого количества вполне достаточно, чтобы покрыть ежедневную потребность в этом элементе. Если же человек болен гемохроматозом, то в тканях его организма накапливается слишком много железа - от 50 до 80 г вместо обычных 5-6 г. Высокое содержание железа в клетках печени приводит к поражению этого органа, к образованию рубцов и циррозу.

Это наследственное заболевание, при котором человек наследует аномальный ген от одного из родителей. При наличии в организме только одного гена гемохроматоза количество железа в организме может быть слегка повышено по сравнению с нормой, но это еще не ведет к развитию болезни. Однако если такой человек будет злоупотреблять алкоголем, это может способствовать избыточному накоплению железа и вызвать повреждение тканей.

Патогенез . Гемохроматоз может быть наследственным (первичным) и приобретенным (вторичным, связанным с избыточным поступлением железа, например в результате повторных переливаний крови или повышенного содержания железа в диете). Обычно в организме содержится 3-4 г железа, тогда как при наследственном гемохроматозе количество этого микроэлемента может достигать более 20 г.

В 90 % случаев наследственный гемохроматоз связан с заменой тирозинового остатка на цистеиновый в 282-й позиции гена HFE, расположенного в хромосоме 6 (так называемой мутацией C282Y). Наследование аномалии - аутосомно-рециссивное. Примерно 10 % европейцев - гетерозиготные ее носители, а около 1 % - гомозиготные, у которых возможно развитие заболевания. К счастью, клинически болезнь проявляется не у всех гомозиготных носителей.

Точные механизмы избыточного накопления железа до конца до сих пор непонятны. Предполагают, что в патогенез гемохроматоза вовлечены ослабленная экспрессия гена HLF на поверхности клеток и увеличенное сродство трансферриновых рецепторов к трансферрину. Избыток железа может вызвать оксидантное повреждение клеток и тканей.

У гомозиготных носителей гена наследственного гемохроматоза при употреблении более 60 г алкоголя в день заболеваемость циррозом печени возрастает в 9 раз. Предполагают, что алкоголь усиливает вызванное избытком железа оксидантное повреждение клеток печени.

Железо (Fe) - важнейший элемент, необходимый для синтеза молекул гемоглобина (Нb) в эритроцитах и миоглобина в мышцах. Железо также входит в состав цитохромов и других ферментов. Кроме того, Fe играет важную роль в вирулентности бактерий. Образование комплексов Fe с белками (лактоферрином, сидерокалином, липокалином, некоторыми белками острой фазы) относится к механизмам защиты против патогенных микроорганизмов.

Около 25 % Fe депонируются в комплексе с белками. Белок ферритин находится в клетках слизистой кишечника, печени, костном мозге, эритроцитах, плазме; имеет «карман», который связывает 4500 ионов Fe 3+ на 1 молекулу. Железо ферритина высвобождается легче (приблизительно 600 мг), чем железогемосидерина (250 мг в макрофагах печени и костного мозга).

Дефицит Fe вызывает анемию, а избыток Fe может способствовать окислительному повреждению клеток. Поэтому гомеостаз железа жестко регулируется, включая процессы всасывания, рециркуляции, заполнения или опустошения депо Fe. Основную роль в регуляции этих процессов играет печеночный пептидный гормон гепцидин. Его экспрессия усиливается при избытке Fe и по механизму обратной связи ингибируется при дефиците Fe. В регуляции экспрессии гепцидина участвуют белок HFE, рецептор трансферрина 2-го типа (TFR2), гемоювелин (HJV). Синтез гепцидина повышается при воспалении (стимулируется IL-6) и избытке Fe (стимулируется железом трансферрина); снижается при гипоксии (стимулируется эритропоэз) и дефиците Fe. Активация экспрессии гепцидина происходит под действием матриптазы-2 - сериновой протеазы, связанной с клеточной мембраной, которая расщепляет гемоювелин. Гемохроматоз - заболевание, характеризующееся чрезмерным прогрессирующим накоплением Fe в организме, которое откладывается в клетках паренхимы печени, поджелудочной железы и других органов. У мужчин заболевание встречается в 5-10 раз чаще, чем у женщин. Первичный (идиопатический, наследственный) гемохроматоз развивается наиболее часто (1:500) и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В 80-90 % случаев определяется гомозиготная мутация Cys282Tyr в гене HFE, что приводит к прекращению синтеза интактногогепцидина. 4-5 % пациентов с гемохроматозом гетерозиготы по мутации Cys282Tyr и одновременно гетерозиготы по мутации His63Asp гена HFE (сложные гетерозиготы). Реже гемохроматоз связан с мутацией гена самого гепцидина (тип 2А), гена HJV (тип 2В) или гена TRF2 (тип 3) либо молекулы-мишени гепцидина - транспортного белка ферропортина (тип 4). При каждой мутации в кишечнике всасывается избыточное количество Fe, поскольку отсутствие гепцидина имитирует тяжелый дефицит Fe. Повышается концентрация сывороточного Fe, ферритина и насыщаемость трансферрина. После ранней диагностики избыток Fe (около 25-50 г по сравнению с нормой 2-5 г у здорового человека) можно нормализовать еженедельной сдачей крови в течение 1-2 лет (норма сывороточного ферритина менее 50 мкг/л, процент насыщения трансферрина менее 50 %).

Вторичный гемохроматоз наблюдается при нарушении утилизации Fe (например, повышенное всасывание с неэффективным эритропоэзом при β-талассемии или сидеробластной анемии), заболеваниях печени (например, алкогольный цирроз, портокавальное шунтирование), атрансферринемии, поздней кожной порфирии, а также при избыточном поступлении Fe перорально или парентерально (частые переливания крови, которые служат второй причиной нарушения использования Fe, длительный гемодиализ, инъекции препаратов Fe).

Повышенное накопление Fe (особенно в форме гемосидерина [гемосидероз]) вызывает токсическое поражение клеток. Механизмы повреждающего действия включают: а) опосредованное железом образование свободных радикалов (липидная пероксидация клеточных мембран); б) повреждение ДНК; в) повышенный синтез коллагена, инициированный железом. После того как содержание Fe в печени превысит норму в 20 раз, развивается фиброз печени, переходящий в цирроз. Риск смерти от печеночноклеточного рака повышается в 200 раз. Сидероз вызывает фиброз поджелудочной железы и приводит к повреждению β-клеток, инсулиновой недостаточности и сахарному диабету. Накопление меланина и гемосидерина в коже, особенно на открытых участках тела, вызывает гиперпигментацию («бронзовый диабет»). Сидероз в сердце сопровождается кардиомиопатией, аритмией и сердечной недостаточностью, приводящей к смерти в молодом возрасте. Fe ускоряет метаболизм аскорбиновой кислоты (витамина С); дефицит витамина С способствует развитию повреждений суставов (псевдоподагра).

Причины наследственного гемохроматоза

Избыток железа в плазме вследствие повышенного всасывания в ЖКТ или избыточного парентерального введения приводит к его постепенному накоплению в клетках органов-мишеней, угрожая токсичностью и развитием гемохроматоза.

Сывороточное железо, которое в избытке накапливается в тканях, не связано прочно с трансферрином (не связанное с трансферрином железо). Его содержание возрастает всегда, когда способность трансферрина связывать поступающее из ЖКТ или ретикулоэндотелиальной системы железо становится недостаточной. Часть не связанного с трансферрином железа (так называемое «лабильное железо плазмы») переносится через мембраны клеток нерегулируемым образом, что приводит к избыточному накоплению железа во многих органах. Тяжесть повреждения органа зависит от скорости и величины перегрузки плазмы железом. При перегрузке железом, обусловленной переливаниями крови, и при ювенильных формах гемохроматоза преобладает раннее повреждение тканей < сердца и эндокринных желез. При других, не столь тяжелых формах перегрузки железом обычно поражается печень.

Контроль над тем, чтобы уровень железа в крови оставался в узких физиологических пределах, осуществляют гепатоциты, которые синтезируют и секретируют гепсидин, регулятор гомеостаза железа, кодируемый геном НАМР. Гепсидин поступает в кровоток и взаимодействует с ферропортином, переносчиком железа, который экспрессируется на поверхности макрофагов и клеток кишечника, богатых этим микроэлементом. В результате ферропортин интернализируется и разрушается. Железо в форме ферритина сохраняется в клетке для будущего использования. Сниженное высвобождение железа из запасов уменьшает его уровень в крови до нетоксического, стимулируя тем самым синтез гепсидина; в это же время активность ферропортина постепенно восстанавливается.
Каким образом опосредуется чувствительность гепатоцитов к железу, пока не выяснено. Возможно, роль в передаче сигнала играют продукт гена HFE и рецептор трансферрина 2, участвующие в захвате железа, как опосредованного трансферрином, так и не зависящего от него. Детали этого механизма все еще не вполне ясны, однако оба белка важны для экспрессии гепсидина. Нарушение их функции ведет к недостатку гепсидина и перегрузке тканей железом.

На синтез гепсидина могут отрицательно влиять генетические и приобретенные факторы. Дефицит гепсидина отмечается при делециях генов НАМР, HJV, HFE и TFR2. Несмотря на генетическое разнообразие известных на сегодня наследственных гемохроматозов, все они обусловлены присутствием в крови несвязанного железа вследствие недостатка гепсидина. Помимо генетических факторов синтез и секрецию гепсидина угнетают злоупотребление алкоголем, токсические и вирусные поражения печени (например, гепатит С), острая и хроническая печеночная недостаточность, аутоиммунные забо-левания печени.

Возможна также наследственная или приобретенная «нечувствительность к гепсидину», при которой нарушается взаимодействие между гепсидином и ферропортином. Мутации гена, кодирующего ферропортин, вызывают один из видов гемохроматоза.

Все упомянутые виды перегрузки железом имеют одни и те же основные черты. Сначала возрастает уровень железа в плазме, Что биохимически проявляется повышенным насыщением Трансферрина железом. Железо поступает в клетки органов-мишеней, что проявляется повышением уровня ферритина в сыворотке.

Увеличение концентрации не связанного с трансферрином железа и его захват клетками органов-мишеней приводит к избыточному накоплению железа в тканях с преимущественным отложением в гепатоцитах, что ведет к развитию фиброза и цирроза печени. Все больше экспериментальных данных указывает на то, что железо стимулирует перекисное окисление липидов, возможно, за счет образования свободных радикалов. При этом повреждаются лизосомальные, микросомальные и другие клеточные мембраны, что ведет к гибели клеток. Железо выступает как кофактор пролил-4-гидрокси-лазы и лизилгидроксилазы, двух важнейших ферментов, участвующих в синтезе коллагена, и ряд исследователей полагают, что повышенный уровень железа в тканях способствует избыточному отложению коллагена и развитию фиброза печени. Кроме того, перегрузка железом может повышать экспрессию некоторых генов в гепатоцитах, например кодирующих ферритин и проколлаген.

Железо откладывается и в клетках других органов, что может привести к сердечной недостаточности, сахарному диабету, гипогонадизму и артриту.

Заболеваемость

Распространенность гомозиготной и гетерозиготной форм наследственного гемохроматоза, обусловленного мутациями гена НЕЕ, составляет среди жителей США североевропейского происхождения 1:250 и 1:8-1:10 соответственно. Среди негров и азиатов эта форма гемохроматоза встречается редко. Чаще болеют мужчины (в 5-10 раз). Примерно в 70% случаев первые симптомы заболевания проявляются в возрасте 40- 60 лет. До 20 лет гемохроматоз крайне редко проявляется клинически.

Генетика

Фенотипическое проявление мутаций зависит от влияния многих факторов: количества железа в рационе, приема содержащих железо пищевых добавок, длительного гемодиализа, злоупотребления алкоголем, интенсивности менструаций, количества беременностей, ускоренного эритропоэза.

В 10-15% случаев при симптомах, напоминающих наследственный гемохроматоз, замены цистеина на тирозин в 282-м положении нет.

Среди других причин наследственного гемохроматоза помимо мутаций гена HFE - мутации гена, кодирующего рецептор трансферрина 2 (TFR2)\ генов, кодирующих гемоювелин (HJV) и гепсидин (НАМР) (ювенильный гемохроматоз). Гемохроматоз новорожденных - редкое заболевание, которое, по-видимому, вызывается внутриутробной вирусной инфекцией, приводящей к повышенному захвату железа печенью плода.

Причиной наследственного гемохроматоза может быть также сниженное выведение железа из тканей. У млекопитающих выведение железа из клеток зависит от активности мембранного белка-переносчика железа, ферропортина и церулоплазмина плазмы, который окисляет FeJ+ ДО Fe3+ и помогает связыванию железа с трансферрином. Наследственные или приобретенные факторы, нарушающие функцию этих белков, ведут к перегрузке организма железом. Нарушения доставки железа к трансферрину приводят к его недостаточному насыщению железом. Неэффективное выведение железа из клеток вызывает избыточное его накопление и ведет к повреждению органов.

Гемохроматоз, обусловленный мутациями гена, кодирующего ферропортин, наследуется по аутосомно-доминантномутипу. Описано несколько мутаций гена ферропортина, вызывающих гемохроматоз, втом числе замена аланина на аспартат в 77-м положении. Заболевание проявляется постепенным накоплением железа в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки и печени. При этом неуклонно возрастает содержание ферритина в сыворотке, развивается умеренная анемия и относительно легкое поражение внутренних органов. Этот тип гемохроматоза встречается во всех регионах мира и во всех этнических группах. На сегодня описано 32 семьи с мутациями гена ферропортина, вызывающими нарушение кругооборота железа в организме, особенно макрофагами ретикулоэндотелиальной системы, которые в норме в больших количествах поглощают и высвобождают железо из отживших эритроцитов.

Гипо- или ацерулоплазминемия - аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется накоплением железа в головном мозге и во внутренних органах, в том числе в печени и поджелудочной железе. Его причиной являются мутации гена церулоплазмина, который играет важную роль в обмене железа в головном мозге. Вследствие сниженного выведения железа из клеток часто наблюдаются железодефицитная анемия, неврологические нарушения, дегенерация сетчатки и сахарный диабет.

Патофизиология наследственного гемохроматоза, вызванного мутациями гена HFE

Открытие связи между геном HFE и гемохро-матозом послужило стимулом для изучения его роли в нарушении обмена железа. Помимо того что при гемохроматозе, вызванном мутациями гена HFE, снижена экспрессия гепсидина, белок HFE обнаруживается в энтероцитах крипт двенадцатиперстной кишки, где он связан с β 2 -микроглобулином и рецепторами трансферрина. Есть предположения, что белок HFE облегчает опосредованный рецепторами трансферрина захват железа клетками крипт, а продукт мутантного гена HFE этой способностью не обладает, что приводит к относительному дефициту железа в клетках крипт. В свою очередь, это может увеличивать экспрессию белка DMT1 - переносчика двухвалентных катионов, который отвечает за всасывание железа в двенадцатиперстной кишке.

Симптомы и признаки гемохроматоза

При этой болезни отмечаются утомляемость, пигментация кожи, увеличение печени, снижение сексуальной активности и выпадение волос на теле. Кроме того, у больных часто развивается диабет. Заболевание обычно возникает в зрелом возрасте между 40 и 60 годами, при этом чаще им страдают мужчины, потому что женщины регулярно теряют железо во время менструаций. У женщин же заболевание развивается после наступления менопаузы, или если менструации очень скудные.

Могут наблюдаться артриты мелких суставов конечностей, поражения сердца с нарушением ритма и прогрессирующей застойной сердечной недостаточностью.

Клиническая картина. При наследственном гемохроматозе на ранней стадии заболевания возможны сонливость, похудание, потемнение кожи, сердечная недостаточность, снижение полового влечения, боль в животе и суставах, симптомы сахарного диабета. Наиболее выраженными физикальными признаками являются гепатомегалия, пигментация кожи, атрофия яичек, выпадение волос на теле и артропатии. Симптомы гемохроматоза, обусловленного переливаниями крови при хронических анемиях, проявляются в молодом возрасте. У типичного больного талассемией, которому более 100 раз переливали кровь, отмечается задержка роста и полового созревания в подростковом возрасте, а также фиброз печени. Многие больные умирают в молодом возрасте от поражения сердца.

Печень при наследственных гемохроматозах поражается первой - при наличии симптомов гемохроматоза гепатомегалию выявляют у 95% больных. Однако гепатомегалия может наблюдаться и в отсутствие симптомов при нормальных биохимических показателях функции печени. Зачастую при гемохроматозе активностьАлАТ и АсАТ в норме или повышена лишь незначительно, даже при циррозе печени. Это связано с относительной сохранностью гепатоцитов на всех стадиях заболевания. Часто наблюдаются покраснение ладоней, сосудистые звездочки, выпадение волос на теле и гинекомастия. Симптомы портальной гипертензии встречаются реже, чем при алкогольном циррозе. Примерно у 30% больных с циррозом развивается печеночноклеточный рак. Повышенный риск развития печеночноклеточного рака может объясняться тем, что хроническая перегрузка гепатоцитов железом приводит к повреждению их ДНК.

Пигментация кожи на ранних стадиях заболевания может отсутствовать, но позднее развивается у большинства больных. Темный металлический оттенок кожи обусловлен отложениями меланина в дерме. Кроме этого в коже, особенно вокруг потовых желез, откладывается железо. Пигментация сильнее выражена на лице, шее, наружных поверхностях предплечий, тыльных поверхностях кистей, голенях и стопах, половых органах и в области рубцов. У Ю-15% больных наблюдается гиперпигментация слизистой рта. Кожа обычно атрофичная и сухая.

Эндокринные нарушения

  1. Сахарный диабет на поздних стадиях заболевания развивается у 30-60% больных. К факторам риска относятся наличие сахарного диабета у ближайших родственников, наличие цирроза печени и непосредственное повреждение бета-клеток поджелудочной железы, вызванное отложением железа. Возможны осложнения сахарного диабета: ретино-, нефро- и нейропатия. Экзокринная часть поджелудочной железы при наследственных гемохроматозах не поражается.
  2. Снижение полового влечения и атрофия яичек. Часто наблюдается гипогонадизм, который, скорее всего, обусловлен поражением гипофиза или гипоталамуса с нарушением секреции гонадотропных гормонов. Снижению половой функции способствуют поражение печени, прием алкоголя и другие факторы.
  3. Другие эндокринные нарушения (надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз и гипопаратиреоз) встречаются реже.

Артропатией страдают примерно 20% больных. Артропатии чаще развиваются у больных старше 40 лет и могут быть первым проявлением гемохроматоза.

  1. Деформирующий остеоартроз пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов рук, а позднее коленных, тазобедренных, лучезапястных и плечевых суставов встречается чаще всего.
  2. Псевдоподагра (хондрокальциноз) наблюдается примерно у половины больных с артропатиями. Чаще всего поражаются коленные суставы, иногда также лучезапястные и пястно-фаланговые.
  3. Патогенез деформирующего остеоартроза неизвестен. Отложение железа в синовиальных клетках может предрасполагать к накоплению пирофосфата кальция.

Поражение сердца . Сердце диффузно увеличено. Так как железо откладывается и в проводящей системе сердца, возможны аритмии, в частности тахиаритмии, нарушения проводимости и снижение амплитуды зубцов на ЭКГ.

Инфекционные осложнения. У больных гемохроматозами повышен риск тяжелых бактериальных инфекций, особенно вызванных Yersinia enterocolitica. Yersinia pseudotuberculosis, Vibrio vulnificus, Neisseria ssp., грамотрицательными энтеробактериями, Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes. Описаны случаи сепсиса, менингита, энтероколита, перитонита и абсцессов брюшной полости. Риск этих инфекций повышается при употреблении в пищу сырых морепродуктов, поэтому их следует избегать. Предполагают, что повышенная доступность железа повышает уязвимость организма к инфекциям, поскольку железо необходимо большинству бактерий для роста.

Осложнения . Если избыток железа откладывается в сердечной мышце, это может привести к сердечной недостаточности. При развитии сахарного диабета возможны такие осложнения, как поражение почек, сосудов, сетчатки глаза и нервных волокон. В 35% случаев может возникнуть первичный рак печени.

Диагностика гемохроматоза

Подозрение на гемохроматоз возникает в том случае, если анализы показывают очень высокий уровень железа в крови. Для подтверждения диагноза определяют содержание железа в ткани печени, для чего делается биопсия печени. Необходимо также обследование и близких родственников больного - отца, матери, братьев и сестер.

Исход болезни зависит от своевременной диагностики и проведения соответствующего лечения. Если человек унаследовал ген, который вызывает гемохроматоз, лечение нужно начать как можно раньше, пока печень еще не повреждена. В случаях, когда диагноз был поставлен до развития цирроза, при соблюдении всех врачебных рекомендаций возможен благоприятный прогноз заболевания.

Диагноз основывается на учете меланодермии (серовато-коричневого цвета), гепатомегалии, гиперферремии (более 40 мкм/л), гиперферритинемии (более 300 мкг/л), поражении миокарда, артропатии. Уточняется гистологическим исследованием биоптатов печени с окраской на железо (отложение железа в гепатоцитах и купферовских клетках).

Лечение гемохроматоза

Одним из методов, помогающих избавить организм от избытка железа, является кровопускание. У больного берут по 500 мл крови каждую неделю до тех пор, пока анализы крови (содержание в ней гемоглобина) не покажут, что уровень железа снизился. Иногда проводят повторную биопсию печени, чтобы проверить, насколько уменьшилось содержание железа в ее ткани.

Другой метод, который успешно применяется для лечения гемохроматоза, - медикаментозная терапия дефероксамином. При введении в организм препарат образует комплексное соединение с железом и способствует его удалению из организма. Вводят это средство внутримышечно или внутривенно (капельно). Во время лечения необходимо контролировать выделение железа с мочой.

Лечение наследственных гемохроматозов сводится к удалению избыточного железа и устранению функциональной недостаточности пораженных органов (сердца, печени), а также лечению сахарного диабета.

Кровопускания - наилучший способ удаления железа; в 500 мл крови содержится 250 мг железа.

Комплексобразующие средства , например дефероксамин, выводят лишь 10-20 мг железа в сутки. Их применяют при анемии, гипопротеинемии и тяжелых заболеваниях сердца, когда кровопускания противопоказаны, но достичь отрицательного баланса железа в организме этим методом трудно. При рефрактерных анемиях, если лечение начато рано, оно может значительно снизить риск поражения сердца, стимулировать половое созревание и улучшить общий прогноз. Подкожные инфузии дефероксамина на ночь способствуют выведению железа в виде комплексных соединений с мочой, а также, вероятно, с желчью и далее с калом. Рекомендуемая доза - 40-80 мг/кг/сут. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, возрастает вероятность аллергических реакций, а также осложнений со стороны зрения и слуха, включая ухудшение сумеречного зрения, нарушение полей зрения, необратимые изменения пигментации сетчатки, нейропатию зрительного нерва, глухоту. Кроме того, дефероксамин способствует развитию инфекционных осложнений, включая сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями, и абсцессы. В данном случае он действует как сидерофор, поставляя железо бактериям, которые используют его для своего роста. Сейчас разрабатываются комплексобразуюшие препараты, предназначенные для приема внутрь, в том числе на основе β-гидроксипиридина.

Несмотря на то что дефицит аскорбиновой кислоты обостряет последствия перегрузки организма железом, ее применение при гемохроматозах противопоказано. Описаны случаи внезапной смерти у больных, получавших комплексобразуюшие средства в сочетании с аскорбиновой кислотой. Причиной может быть резкое поступление железа из ретикулоэндотелиальных клеток в миокардиоциты или же повреждение клеточных мембран вследствие усиленного перекисного окисления липидов.

Прогноз . При регулярных кровопусканиях уменьшаются размеры печени и селезенки, снижается гиперпигментация кожи, нормализуется активность аминотрансфераз, восстанавливается толерантность к глюкозе, купируются симптомы сердечной недостаточности. На гипогонадизм, артропатии и портальную гипертензию удаление железа из организма влияния не оказывает. Выраженность фиброза печени может снизиться, но цирроз уже необратим. Печеночноклеточный рак, несмотря на терапию, направленную на выведение железа из организма, развивается у трети больных наследственными ге-мохроматозами с циррозом печени. Если лечение начато, пока цирроза еще нет, этого осложнения обычно удается избежать. Печеночноклеточный рак при гемохроматозе чаще всего мультицентрический и потому неоперабельный; сывороточный уровень альфа-фетопротеина повышен лишь у 30- 40% больных.

Трансплантация печени - метод выбора в тех случаях, когда гемохроматоз выявлен поздно (т. е. при наличии декомпенсированного цирроза). Больных тщательно обследуют на предмет поражения сердца, аритмий, дисфункции левого желудочка, а также для исключения печеночноклеточного рака. Выживаемость больных после трансплантации печени хуже, чем при других заболеваниях печени. Скорее всего, это связано с нераспознанным поражением сердца и повышенным риском инфекционных осложнений у больных гемохроматозами. Рецидивов гемохроматоза в пересаженной печени обычно не бывает.

Ранняя диагностика наследственного гемохроматоза у членов семьи и своевременное лечение чрезвычайно важны, поскольку позволяют предотвратить необратимое поражение органов-мишеней, развитие цирроза и печеночноклеточного рака. Обследование родственников больного наследственным гемохроматозом основано на следующих принципах.

После выявления заболевания у одного члена семьи всем родственникам первой степени рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование. Если больной молод и имеет детей, начинают с выявления возможных мутаций гена HFE у второго супруга - это позволит предсказать генотип детей. Если у второго супруга выявлена какая-либо мутация, обследование должны пройти также дети. При наличии у взрослых родственников больного замены цистеина на тирозин в 282-м положении в гомозиготе либо смешанной гетерозиготности определяют сывороточную концентрацию железа, уровни ферритина и трансферрина. Если уровни ферритина или трансферрина повышены, показаны лечебные кровопускания При нормальной активности АлАТ и АсАТ и уровне ферритина < 1000 мкг/л в биопсии печени необходимости нет.

Гемохроматоз печени (бронзовый диабет, пигментный цирроз) - заболевание, связанное с нарушением усвоения железа в организме. Первые признаки у большинства заболевших проявляются после достижения 40-летнего возраста. Чаще всего встречается наследственный гемохроматоз (3-4 случая на 1000 больных). При отсутствии своевременного грамотного лечения болезнь приводит к развитию тяжёлых осложнений, в том числе и рака печени.

Что такое г емохроматоз

Гемохроматоз печени является одной из наиболее распространённых наследственных болезней. Его код в МКБ-10 - E83. 1 (нарушения обмена железа).

Гемохроматоз также именуют бронзовым диабетом, поскольку генетические клетки при этом заболевании работают так, что человеческий организм всасывает железо в избыточном количестве, не позволяя клеткам своевременно избавляться от его излишков. Это провоцирует накопление пигментов и железосодержащих элементов во внутренних органах, что приводит к появлению характерной окраски кожи и органов. При избыточном количестве железа в тканях клетки гибнут.

Это заболевание развивается чаще всего у мужчин, а женщины страдают им в три раза реже.

Формы болезни

Специалисты выделяют две формы гемохроматоза: первичную и вторичную. Первичная форма встречается чаще и является наследственной, связанной с генным дефектом. В этом случае бронзовый диабет развивается в основном у людей, получивших дефектный ген от матери и отца.

Первичная форма делится на несколько типов:

  • аутосомно-рецессивный классический;
  • ювенильный;
  • аутосомно-доминантный;
  • наследственный неассоциированный.

Вторичная форма бронзового диабета развивается из-за приобретённой дисфункции систем, принимающих участие в процессе обмена железа, и встречается в редких случаях. Она также делится на следующие типы:

  • алиментарный;
  • метаболический;
  • неонатальный;
  • посттрансфузионный;
  • смешанный.

Неонатальный гемохроматоз развивается только у новорожденных. При этом основные симптомы заболевания проявляются в первые часы после рождения. В группе риска находятся недоношенные мальчики, у которых болезнь встречается в два раза чаще, чем у девочек. Медикаментозное лечение в таких случаях не приносит желаемых результатов, и для спасения жизни ребёнка прибегают к пересадке печени.

Причины развития

Наследственный или первичный бронзовый диабет может развиваться из-за мутации гена, находящегося в 4-й хромосоме, левом плече. Причин возникновения вторичной формы гораздо больше и чаще всего провоцируют появление гемохроматоза следующие заболевания:

  • талассемия;
  • алкогольный цирроз печени;
  • гепатит;
  • анемия;
  • рак печени;
  • кожная порфирия.

Вторичная форма также может развиться после переливания, поскольку донорская кровь содержит чужеродные красные кровяные тельца, погибающие раньше собственных и выделяющие железо. Среди прочих причин возникновения бронзового диабета стоит выделить и чрезмерный приём железосодержащих препаратов и соблюдение низкобелковой диеты.

Симптомы и стадии

Первые признаки гемохроматоза появляются, когда в организме человека накапливается до 40 г железа. Наиболее явным симптомом этого заболевания является пигментация. Кожа на лице, шее, руках, половых органах и подмышках пациента приобретает сероватый и бронзовый оттенок. При этом яркость этого признака зависит от давности течения гемохроматоза.

Яркий признак гемохроматоза - бронзовый оттенок кожи

Стадии бронзового диабета и характеризующие её симптомы: таблица

Стадия Симптоматика
Начальная На этой стадии признаки общие. Чаще всего больной жалуется на слабость, повышенную утомляемость, головокружение, болезненные ощущения в области печени, суставов
Развёрнутая По мере развития болезни кожа приобретает бронзовый оттенок. Присоединяются такие симптомы, как тахикардия, тошнота, рвота, сильные боли в животе, понижение артериального давления. У больного развивается цирроз, сахарный диабет, нарушается работа надпочечников и щитовидной железы. При пальпации печени появляются болезненные ощущения, а сам орган увеличивается в размерах. В 30% случаев происходит сбой в работе сердца (развитие сердечной недостаточности, увеличение органа)
Термальная У больных на этой запущенной стадии наблюдается истощение, отёчность, дистрофия. Развивается печёночная недостаточность

Особенности протекания у мужчин и женщин

Появление характерных признаков бронзового диабета зависит не только от стадии заболевания, но и от пола пациента. Так, у мужчин изначально наблюдаются атрофические изменения яичек и снижение потенции. По мере развития гемохроматоза возникает полная импотенция и гинекомастия (увеличение в объёме и рост молочных желез).

У женщин на развернутой стадии бронзового диабета нередко диагностируют бесплодие и аменорею (отсутствие менструаций в течение полугода и более).

Диагностика

При обнаружении характерных симптомов бронзового диабета следует сразу же записаться на приём к гепатологу. Для подтверждения диагноза в клинике проведут визуальный осмотр и назначат ряд следующих процедур:

  1. Анализ мочи, крови. Они необходимы для выявления уровня железа, белков и ферментов в организме, обнаружения инфекции и воспаления.
  2. УЗИ поражённых органов. Ультразвуковое исследование помогает оценить состояние сердца, печени и кишечника.
  3. МРТ. Во время этой процедуры исследуется состояние печени и степень поражения её тканей.
  4. Генетическое тестирование. Оно требуется для определения наличия дефектного гена в организме.
  5. Биопсия. В ходе процедуры изучается фрагмент печени на предмет цирроза и злокачественных новообразований.

При подозрении на развитие осложнений дополнительно назначается рентгенография суставов и определение уровня сахара в крови.

Методы лечения

После подтверждения диагноза врач разработает схему лечения. Вне зависимости от формы бронзового диабета терапия бывает комплексной и включает в себя:

  • приём лекарственных препаратов;
  • соблюдение специальной диеты;
  • использование средств народной медицины.

При лечении гемохроматоза нередко применяется и такая процедура, как кровопускание. Она необходима для выведения из организма крови с избыточным содержанием железа. В запущенных случаях врач принимает решение прибегнуть к оперативному вмешательству.

Медикаментозная терапия

Медикаментозное лечение бронзового диабета направлено на уменьшение количества железа в печени, восстановление тканей этого внутреннего органа и устранение причины развития болезни. Специалисты чаще всего назначают препараты, относящиеся к следующим группам лекарственных средств:

  1. Хелаторы. Лекарства направлены на выведение железа из печени. Чаще всего при бронзовом диабете назначают Дефероксамин.
  2. Гепатопротекторы. Медикаменты улучшают состояние поражённого органа и нормализуют его работу.

Использование лекарственных средств из других групп зависит от состояния пациента. В некоторых случаях специалист дополнительно назначает антибактериальную терапию и приём лекарств, направленных на улучшение работы сердца и повышение иммунитета.

Продолжительность применения любых медикаментозных средств и их дозировку определяет лечащий врач.

Соблюдение диеты

Большинство железосодержащих продуктов придётся исключить из рациона

Важную роль в лечении бронзового диабета играет диетотерапия, подразумевающая исключение из рациона продуктов с повышенным содержанием железа. К этой группе относятся:

  • свинина и говядина (чем темнее мясо, тем больше в нём содержится железа);
  • морепродукты;
  • гречка;
  • фисташки;
  • яблоки;
  • шпинат;
  • бобовые;
  • петрушка;
  • кукуруза.

На время лечения также следует отказаться от употребления алкоголя, яиц и блюд с повышенным содержанием витамина C, который способствует накоплению железа. При гемохроматозе рекомендуется пить кофе и черный чай, поскольку эти напитки снижают количество микроэлемента в организме.

Использование народных средств

В качестве дополнительной терапии используются средства народной медицины. Наиболее эффективны при лечении бронзового диабета следующие:

Наименование Ингредиенты Приготовление Применение
Травяной настой
  • По 1 ст. л. золототысячника, спорыша, дубровника, листьев черники и шалфея, корня лопуха;
  • 1 л кипятка;
  • 3 ст. л. меда
Травяной сбор залить кипятком и дать ему настояться в течение 3 часов. Затем средство нужно отфильтровать и добавить в него мед Пить 3 раза в день по одному стакану
Винная настойка
  • По 1 ст. л. травы будры, дубровника, цветков белой акации и черной бузины;
  • 0,6 л вина
Вино необходимо слегка подогреть и залить им травяной сбор. Через 2 часа средство нужно процедить Употреблять 2 раза в день по 50 мл

Перед применением средств народной медицины следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Хирургическое вмешательство

Кардинальным методом лечения бронзового диабета является оперативное вмешательство. К нему врач прибегает в том случае, если у пациента диагностирован цирроз печени или поражение суставов. При нарушении подвижности больному показана операция по установке протеза.

При прогрессирующем циррозе требуется пересадка поражённого органа, необходимая для сохранения жизни больному. Хирургическое вмешательство осуществляется под общим наркозом после соблюдения определённых условий по подготовке.

Возможные осложнения

Своевременное лечение поможет избежать возникновения серьезных осложнений. Нарушения в организме происходят в запущенных случаях, и у пациента развиваются следующие заболевания:

  • печёночная недостаточность;
  • инфаркт;
  • рак печени;
  • сахарный диабет;
  • цирроз печени;
  • суставные заболевания;
  • аритмия.

При отсутствии квалифицированной помощи пациент погибает от перитонита, печёночной или диабетической комы.

Меры профилактики

Профилактика гемохроматоза включает в себя соблюдение следующих общих рекомендаций:

  • отказ от приёма медикаментов, повышающих гемоглобин;
  • исключение из рациона продуктов с высоким содержанием железа;
  • употребление белковой пищи.

Если у одного или обоих родителей диагностирован гемохроматоз, детям необходимо регулярно сдавать кровь на контроль уровня железа в организме и проходить обследование в клинике.

Если лечение гемохроматоза начато сразу же после обнаружения характерных симптомов, то развития осложнений можно избежать, а прогноз будет благоприятным. При игнорировании признаков заболевания состояние больного стремительно ухудшается, а продолжительность его жизни значительно сокращается. Из-за нарушения обмена веществ в организме у пациента развиваются заболевания, несовместимые с жизнью. На начальной стадии бронзовый диабет хорошо поддаётся комплексному лечению, а больному не требуется хирургического вмешательства.

  • Что такое Гемохроматоз
  • Что провоцирует Гемохроматоз
  • Симптомы Гемохроматоза
  • Диагностика Гемохроматоза
  • Лечение Гемохроматоза
  • К каким докторам следует обращаться если у Вас Гемохроматоз

Что такое Гемохроматоз

Первичный гемохроматоз (ПГХ) - это аутосомно-рецессивное, HLA-ассоциированное заболевание, обусловленное генетическим дефектом, характеризующимся нарушением обмена веществ, при котором наблюдается усиленное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.

Что провоцирует Гемохроматоз

Впервые заболевание было описано М. Troisier в 1871 г. как симптомокомплекс, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени, связанным с накоплением железа в организме. В 1889 г. Reclinghausen ввел термин «гемохроматоз», отражающий одну из особенностей болезни: необычную окраску кожи и внутренних органов. Было установлено, что железо вначале накапливается в паренхиматозных клетках печени, а затем может откладываться и в других органах (поджелудочной железе, сердце, суставах, гипофизе).

Распространенность. Популяционно-генетические исследования изменили представление о ПГХ как о редком заболевании. Распространенность гена ПГХ составляет 0,03-0,07 % - так, до недавнего времени наблюдалось 3-8 случаев на 100 тыс. населения. Среди белого населения частота гомозиготности составляет 0,3 %, частота гетерозиготного носительства 8-10 %. В связи с улучшением диагностики отмечается рост заболеваемости. Частота заболеваемости среди жителей европейского сообщества составляет в среднем 1: 300. По данным ВОЗ 10 % населения имеют предрасположенность к гемохроматозу. Мужчины болеют приблизительно в 10 раз чаще, чем женщины.

Патогенез (что происходит?) во время Гемохроматоза

В норме в организме содержится около 4 г железа, из них г в составе гемоглобина, миоглобина, каталазы и других дыхатель-bix пигментов или ферментов. Запасы железа составляют 0,5 г, из них часть находятся в печени, но при гистологическом исследовании на железо обычными методами они не видны. В норме дневной рацион человека содержит около 10-20 мг железа (90 % в свободном стоянии, 10 % в соединении с гемом), из которых всасывается 1-1,5 мг.

Количество всосавшегося железа зависит от его запасов в организме: чем выше потребность, тем больше железа всасывается. Всасывание происходит главным образом в верхних отделах тонкой кишки и является активным процессом, при котором железо может переноситься далее против градиента концентрации. Однако механизмы переноса неизвестны.

В клетках слизистой оболочки кишки железо находится в цитозоле. Некоторая его часть связывается и хранится в виде ферритина который впоследствии либо используется, либо теряется в результате слущивания эпителиальных клеток. Часть железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится через базолатеральную мембрану клетки и связывается с трансферрином, основным транспортным белком железа в крови. В клетках железо откладывается в виде ферритина - комплекса белка апоферритина с железом. Скопления распавшихся молекул ферритина представляют собой гемосидерин. Приблизительно треть запасов железа в организме находится в виде гемосидерина, количество которого увеличивается при заболеваниях, связанных с избыточным накоплением железа.

При гемохроматозе всасывание железа в пищеварительном тракте увеличивается до 3,0-4,0 мг. Таким образом, в течение 1 года его избыточное количество, откладывающееся в клетках печени, поджелудочной железы, сердца и других органах и тканях, составляет примерно 1 г. В конечном итоге внутри- и внеклеточные пулы организма становятся перенасыщенными железом, что позволяет свободному железу вступать в токсические внутриклеточные реакции. Являясь сильным окислительно-восстановительным веществом, железо создает свободные гидроксильные радикалы, которые, в свою очередь, разрушают макромолекулы липидов, белков и ДНК.

Повышенное накопление железа в печени характеризуется:

  • Фиброзом и циррозом печени с первоначальным преимущественным накоплением железа в паренхиматозных клетках, в меньшей степени - в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах.
  • Отложением железа в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, гипофиз.
  • Повышенным поглощением железа, что ведет к его адсорбции и накоплению.

Заболевание связано с так называемыми миссенс-мутациями, т. е. мутациями, вызывающими изменение смысла кодона и приводящими к остановке биосинтеза белка.

Генетическая природа ПГХ подтверждена М. Simon и соавт. в 1976 г., выявившими у представителей европейской популяции тесную ассоциацию заболевания с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости. Для клинической экспрессии необходимо наличие у больного двух аллелей ПГХ (гомозиготность). Присутствие одного общего с больным HLA-гаплотипа указывает на гетерозиготное носительство аллели ПГХ. У таких лиц могут обнаруживаться косвенные признаки, указывающие на повышенное содержание железа в организме, и отсутствие клинически значимых симптомов. Гетерозиготное носительство гена преобладает над гомозиготным. В случае если оба родителя являются гетерозиготами, возможен псевдодоминантный тип наследования. У гетерозигот абсорбция железа обычно несколько повышена, выявляется небольшое увеличение железа в сыворотке крови, однако опасной для жизни перегрузки микроэлементом не наблюдается. В то же время если гетерозиготы страдают другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа, то возможно появление клинико-морфологических признаков патологического процесса.

Тесная связь заболевания с HLA-антигенами позволила локализовать ген, ответственный за ПГХ, расположенный на коротком плече хромосомы 6, вблизи локуса А системы HLA и связанный с аллелем A3 и гаплотипами A3 В7 или A3 В14. Данный факт послужил основанием для исследований, направленных на его идентификацию.

Наследственный гемохроматоз первоначально считался простым моногенным заболеванием. В настоящее время по генному дефекту и клинической картине выделяют 4 формы ПГХ:

  • классический аутосомно-рецессивный HFE-1;
  • ювенильный HFE-2;
  • HFE-3, связанный с мутацией в трансферриновом рецепторе 2-го типа;
  • аутосомно-доминантный гемохроматоз HFE-4.

Идентификация гена HFE (ассоциированного с развитием гемохрома-тоза) явилась важным моментом в понимании сущности заболевания. Ген HFE кодирует структуру протеина, состоящего из 343 аминокислот, строение которого сходно с молекулой системы МНС класса I. лиц, страдающих гемохроматозом, выявлены мутации в этом гене. Носители аллеля C282Y в гомозиготном состоянии среди этнических русских насчитывается не менее 1 на 1000 человек. О роли HFE в метаболизме железа свидетельствует взаимодействие HFE с рецептором трансферрина (TfR). Ассоциация HFE с TfR снижает сродство этого рецептора к трансферрину, связанному с железом. При мутации С282У HFE вообще не способен связываться с TfR, а при мутации H63D аффинность к TfR снижается в меньшей степени. Трехмерная структура HFE была исследована при помощи рентгеновской кристаллографии, что дало повод установить характер взаимодействия между HFE и легкой цепью 2т, а также определить локализацию мутаций, характерных для гемохроматоза.

Мутация С282У приводит к разрыву дисульфидной связи в домене, имеющем важное значение в формировании правильной пространственной структуры белка и его связывания с 2т. Наибольшее количество белка HFE вырабатывается в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме роль белка HFE в крип-тонных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином. У здорового человека повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TfR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушить TfR-опосредованный захват железа криптальными клетками и, таким образом, формировать ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме.

Из-за снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1, в результате чего усиливается захват железа. Основным звеном патогенеза является генетический дефект ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечнике при нормальном поступлении его с пищей. Доказана генетическая связь с системой HLA-A. Исследование неравновесности сцепления с использованием этих маркеров показало связь гемохроматоза с Аз, В7, Bt4, D6 Siosh D6 S126O.

Дальнейшие исследования в этом направлении и анализ гаплотипов позволяют считать, что ген расположен между D6 S2238 и D6 S2241. Предполагаемый ген гемохроматоза гомологичен HLA, и мутация, по-видимому, затрагивает функционально важную область. Ген, контролирующий содержание железа в организме, расположен локусе A3HLA в 6-й хромосоме. Данный ген кодирует структуру белка, взаимодействующего с рецептором трансферрина и снижающего сродство рецептора к комплексу трансферринжелезо. Таким образом, мутация HFE-гена нарушает трансферрин-опосредованный захват железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме, что, со своей стороны, приводит к повышенной выработке железосвязывающего белка DCT-1 в ворсинках энтероцитов и как следствие - к повышенному захвату железа.

Потенциальная токсичность объясняется его способностью как металла с переменной валентностью запускать ценные свободнорадикальные реакции, приводящие к токсическому повреждению органелл и генетических структур клетки, повышенному синтезу коллагена и развитию опухолей. У гетерозигот выявляют небольшое повышение уровня железа в сыворотке крови, но не обнаруживают избыточного накопления железа или повреждения тканей.

Однако это может произойти, если гетерозиготы страдают и другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа.

Вторичный гемохроматоз чаще развивается на фоне заболеваний крови, поздней кожной порфирии, частых гемотрансфузий, приема железосодержащих препаратов.

Симптомы Гемохроматоза

Особенности клинических проявлений:

Клинические проявления заболевания развиваются после наступления зрелого возраста, когда запасы железа в организме достигают 20-40 г и более.

В развитии заболевания различают три стадии:

  • без наличия перегрузки железом при генетической предрасположенности;
  • перегрузка железом без клинических проявлений;
  • стадия клинических проявлений.

Начало болезни постепенное. В начальной стадии на протяжении ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудение, снижение половой функции у мужчин. Часто отмечается боль в правом подреберье, суставах в связи с хондрокальцинозом крупных суставов, сухость и атрофические изменения кожи, яичек.

Развернутая стадия заболевания характеризуется классической триадой. пигментацией кожи, слизистых оболочек, циррозом печени и диабетом.

Пигментация - один из частых и ранних симптомов гемохроматоза. Ее выраженность зависит от давности процесса. Бронзовый, дымчатый оттенок кожи более виден на открытых частях тела (лице, шее, РУКах), на ранее пигментированных местах, в подмышечных впадинах, на половых органах.

У большинства пациентов железо в первую очередь откладывается в печени. Увеличение печени наблюдается почти у всех больных. Консистенция печени плотная, поверхность гладкая, в ряде случаев отдается ее болезненность при пальпации. Спленомегалия выявляйся у 25-50 % больных. Внепеченочные знаки встречаются редко Парный диабет наблюдается у 80 % больных. Часто он инсулин-зависимый.

Наблюдаются эндокринные расстройства в виде гипофункции гипофиза, эпифиза, надпочечников, щитовидной железы (1/3 больных) половых желез. Различные виды эндокринопатий встречаются более чем у 80 % больных. Самой частой формой патологии является сахарный диабет.

Отложение железа в сердце при ПГХ наблюдается в 90-100 % случаев, однако клинические проявления поражения сердца обнаруживаются лишь у 25-35 % больных. Кардиомиопатия сопровождается увеличением размеров сердца, нарушениями ритма, постепенным развитием рефрактерной сердечной недостаточности.

Возможно сочетание гемохроматоза с артропатией, хондрокальцинозом, остеопорозом с кальциурией, нервно-психическими расстройствами, туберкулезом, поздней кожной порфирией.

Выделяют латентный (включающий больных с генетической предрасположенностью и минимальной перегрузкой железом), с выраженными клиническими проявлениями, и терминальный гемохроматоз. Чаще встречаются гепатопатическая, кардиопатическая, эндокринологическая формы: соответственно, медленно прогрессирующая, быстро-прогрессирующая и форма с молниеносным течением.

Латентная стадия ПГХ наблюдается у 30-40 % больных, что выявляется в ходе семейно-генетического обследования родственников пациентов или при популяционном скрининге. У части указанных лиц старшей возрастной группы имеются минимальная симптоматика в виде незначительной слабости, повышенной утомляемости, чувства тяжести в правом подреберье, пигментации кожных покровов на открытых участках тела, снижения либидо, незначительной гепатомегалии.

Стадия развернутых клинических проявлений характеризуется наличием астеновегетативного синдрома, абдоминальной боли, иногда довольно интенсивной, артралгий, снижением либидо и потенции у 50 % мужчин и аменореей у 40 % женщин. Кроме того, могут наблюдаться потеря массы тела, кардиалгии и сердцебиение. При объективном обследовании выявляются гепатомегалия, меланодермия, нарушение функции поджелудочной железы (инсулинзависимый сахарный диабет).

В терминальной стадии ПГХ наблюдаются признаки декомпенсации органов и систем в виде формирования портальной гипертензйй, развития печеночно-клеточной, а также право- и левожелудочковой сердечной недостаточности, диабетической комы, истощения. Причинами смерти таких больных, как правило, являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, печеночно-клеточная и сердечная недостаточность, асептический перитонит, диабетическая кома.

У таких пациентов существует предрасположенность к развитию опухолевого процесса (риск его развития у лиц старше 55 лет повышается в 13 раз по сравнению с общей популяцией).

Ювенильный гемохроматоз - редкая форма заболевания, возникает в молодом возрасте (15-30 лет) и характеризуется выраженной перегрузкой железом, сопровождающейся симптоматикой поражения печени и сердца.

Диагностика Гемохроматоза

Особенности диагностики:

Диагностика основывается на множественных органных поражениях, случаях заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенном содержании железа, экскреции железа с мочой, высокой концентрации трансферрина, ферритина в сыворотке крови. Диагноз вероятен при сочетании с сахарным диабетом, кардиомиопатией, гипогонадизмом и типичной кожной пигментацией. Лабораторными критериями служат гиперферремия, повышение индекса насыщения трансферрина (более 45 %). Резко увеличиваются уровень ферритина в сыворотке крови, экскреция железа с мочой (десфераловая проба). После внутримышечного введения 0,5 г десферала выделение железа возрастает до 10 мг/сут (при норме 1,5 мг/сут), коэффициент НТЖ (железо/ОЖСС) повышается. С внедрением в практику генетического тестирования увеличилось количество лиц с наличием гемохроматоза без клинических признаков перегрузки железом. Проводят исследование на наличие мутаций C282Y/H63D в группе риска по развитию перегрузки железом. Если пациент является гомозиготным носителем C282Y/H63D, диагноз наследственного гемохроматоза может считаться установленным.

Среди неинвазивных методов исследования депонирование микроэлемента в печени может быть определено с помощью МРТ. В основе метода лежит снижение интенсивности сигнала печени, перегруженной железом. При этом степень снижения интенсивности сигнала пропорциональна запасам железа. Метод позволяет определить избыточное отложение железа в поджелудочной железе, сердце и других органах.

При биопсии печени наблюдается обильное отложение железа, дающего положительную реакцию Перлса. При спектрофотометрическом исследовании содержание железа составляет свыше 1,5 % от сухой массы печени. Важное значение придается количественному измерению уровня железа в биоптатах печени методом атомно-абсорбционной спектрометрии с последующим исчислением печеночного индекса железа. Индекс представляет соотношение концентрации железа в печени (в мкмоль/г сухого веса) возрасту больного (в годах). При ПГХ уже на ранних стадиях этот показатель равен или превышает 1,9-2,0 и не достигает указанной величины при других состояниях, характеризующихся гемосидерозом печени.

В латентной стадии заболевания функциональные пробы печени практически не изменяются, а по данным гистологического исследования, наблюдаются гемосидероз 4-й степени, фиброз портальных трактов без выраженных признаков воспалительной инфильтрации.

На стадии развернутых клинических проявлений гистологические изменения печени обычно соответствуют пигментному септальному или мелкоузловому циррозу с массивными депозитами гемосидерина в гепатоцитах и менее значительными в макрофагах, эпителии желчных протоков.

При гистологическом исследовании в терминальной стадии заболевания выявляется картина генерализованного гемосидероза с поражением печени (по типу моно- и мультилобулярного цирроза), сердца, поджелудочной, щитовидной, слюнных и потовых желез, надпочечников, гипофиза и других органов.

Перегрузка железом наблюдается при ряде врожденных или приобретенных состояний с которыми необходимо дифференцировать ПГХ.

Классификация и причины развития состояния перегрузки железом:

  • Семейные или врожденные формы гемохроматоза:
    • Врожденный HFE-ассоциированный гемохроматоз:
      • гомозиготность по C282Y;
      • смешанная гетерозиготность по C282Y/H63D.
    • врожденный HFE-неассоциированный гемохроматоз.
    • Ювенильный гемохроматоз.
    • Перегрузка железом у новорожденных.
    • Аутосомно-доминантный гемохроматоз.
  • Приобретенная перегрузка железом:
    • Гематологические заболевания:
      • анемии на фоне перегрузки железом;
      • большая талассемия;
      • сидеробластная анемия;
      • хронические гемолитические анемии.
  • Хронические заболевания печени:
    • гепатит С;
    • алкогольная болезнь печени;
    • неалкогольный стеатогепатит.

Заболевание необходимо также дифференцировать с патологией крови (талассемия, сидеробластная анемия, наследственная атрансферри-немия, микроцитарная анемия, поздняя кожная порфирия), заболеваниями печени (алкогольное поражение печени, хронический вирусный гепатит, неалкогольный стеатогепатит).

Лечение Гемохроматоза

Особенности лечения гемохроматоза:

Показана диета, богатая белками, без продуктов, содержащих железо.

Наиболее доступным способом удаления избытка железа из организма являются кровопускания. Обычно удаляется 300-500 мл крови с частотой 1-2 раза в неделю. Число кровопусканий рассчитывается в зависимости от уровня гемоглобина, гематокрита крови, ферритина, величины избытка железа. При этом учитывается, что в 500 мл крови содержится 200-250 мг железа, главным образом в составе гемоглобина эритроцитов. Кровопускания продолжают до развития у больного анемии легкой степени. Модификацией данной экстракорпоральной методики является цитаферез (ЦА) (удаление клеточной части крови с возвратом аутоплазмы в замкнутом контуре). Кроме механического удаления форменных элементов крови, ЦА обладает детоксикационным действием и способствует уменьшению выраженности дегенеративно-воспалительных процессов. Каждому больному проводится 8-10 сеансов ЦА с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию с использованием ЦА или гемоэксфузий в количестве 2-3 сеансов в течение 3 мес.

Медикаментозное лечение основано на использовании дефероксамина (десферал, десферин) по 10 мл 10 % раствора внутримышечно или внутривенно капельно. Препарат обладает высокой специфической активностью к ионам Fe3+. При этом 500 мг десферала способны Удалить из организма 42,5 мг железа. Длительность курса составляет 20-40 дней. Одновременно проводят лечение цирроза, сахарного диабета и сердечной недостаточности. Часто наблюдаемый анемический синдром у больных ПГХ при наличии избыточного содержания железа в ткани печени ограничивает применение эфферентной терапии. В нашей клинике разработана схема применения рекомбинантного эритропоэтина на фоне ЦА. Препарат способствует повышенной утилизации железа из депо организма, за счет чего происходит снижение общих запасов микроэлемента, повышение уровня гемоглобина. Реомбинантный эритропоэтин вводится в дозе 25 мкг/кг массы тела на фоне сеансов ЦА, проводимых 2 раза в неделю в течение 10-15 нед.

Прогноз:

Прогноз определяется степенью и длительностью перегрузок.

Течение болезни длительное, особенно у пожилых людей. Своевременная терапия продлевает жизнь на несколько десятилетий. Выживаемость в течение 5 лет у леченых больных в 2,5-3 раза выше, чем у нелеченых. Риск развития ГЦК у больных ПГХ при наличии цирроза печени увеличивается в 200 раз. Наиболее часто смерть наступает вследствие печеночной недостаточности.