Заранее Вам благодарна!

Также не забывайте благодарить врачей.

генетик7 22:07

нужно знать что послужило причиной обследования, кто на него направлял и видеть заключение.

Причиной обследования послужило мое состояние, в котором я попала в клинику. У меня резко развилась слабость, наблюдалась потеря речи. В Казани я прошла все возможные анализы и обследования. Обнаружено: Прогрессирующая лейкоэнцефалопатия, вероятно обусловленная изолированным церебральным васкулитом, в форме умеренных когнитивных нарушений, бульбарного синдрома, пирамидной недостаточности. Гипергомоцистеинемия. Гиперхолистеринемия. Профессор рекомендовал пройти молекулярно-генетическую диагностику мутации в гене Notch-3.

Заключение молекулярно-генетической лаборатории я уже отсылала в предыдущем письме.

Доктор, помогите мне пожалуйста! Расшифруйте это заключение.

генетик0 20:31

Анализ подтвердил тот синдром, который врач заподозрил.

Спасибо большое за Ваш ответ. Теперь я знаю, что больна. Пока болезнь полностью меня не захватила. Видимо, это будет позже. Ну что ж, такова моя судьба.

Хотелось бы знать все же, что такое гетерозиготная мутация. Очевидно, это как то отражается на принципе наследования болезни. У меня двое детей, мальчики. У сестренки - две девочки. Она меня младше, ей 38 лет. Мне 44 года. Болезнь я унаследовала от отца. Он умер в 61 год. Причиной смерти был инсульт. Его младший брат и старшая сестра живы и относительно здоровы. Их дети так же здоровы. Неужели, я единственная, кому передалась мутация.

Если Вы ответите хотя бы на несколько из этих вопросов, буду очень признательна Вам.

Всего Вам доброго.

генетик3 10:35

Такая же вероятность была и для Вас с сестрой. Поскольку она младше Вас, то еще не известно унаследовала ли она.

Вашей сестре и Вашим детям можно сделать тот же генетический анализ, который сделали Вам. Если они хотят сейчас узнать унаследовали они мутацию или нет.

гетерозиготная мутация что это

Mthfr

В разделе Добро пожаловать на вопрос можно ли родить здорового ребенка если у матери мутация в MTHFR гене? заданный автором Любовь Замковенко лучший ответ это Мутация у матери в MTHFR гене - НЕ ПРИГОВОР.

Там в разных местах мутации могут быть, кстати.

При выявлении мутантного гена MTHFR в гетерозиготном состоянии* веских причин для страхов нет. В качестве профилактики гиперкоагуляционных состояний рекомендовано во время беременности принимать ежедневно фолиевую кислоту 0,4 мг/сутки в два приема, полноценно питаться и исследовать гемостазиограмму 1 раз в три месяца (или по показаниям) .

Наиболее частым ферментным дефектом, который связан с умеренным повышением уровня ГЦ (гомоцистеина) , является мутация в гене, кодирующем MTHFR. MTHFR катализирует переход фолиевой кислоты в ее активную форму. На сегодняшний день описано 9 мутаций гена MTHFR, расположенного в локусе 1р36.3. Самой частой из них является замена С677Т (в белке MTHFR – замещение аланина на валин) , которая проявляется термолабильностью и снижением активности фермента MTHFR. Замечено, что повышение содержания фолатов в пище способно предотвратить повышение концентрации ГЦ в плазме.

Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови напрямую коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности АТ–III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2. В дальнейшем подобные изменения вызывают микротромбообразование и нарушения микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно–плацентарного кровообращения. ссылка

Причина повышенного уровня гомоцистеина крови: Вариант С677Т в гене MTHFR-мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы.

Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.

Данные о полиморфизме:

*частота встречаемости гомозиготы в популяции – 10-12%

*частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%

У носителей варианта Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что приводит к дефектам развития нервной трубки у плода.

Курение усугубляет влияние варианта 677T.

Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

В общем, кого куда вывезет.. .Однозначно сказать нельзя. Ещё от отца зависит - что там в геноме у него.

Попробуйте задать свой вопрос более подробно здесь - ссылка

Всё во власти божьей. Тут статистика бессильна.

гетерозиготная мутация

Универсальный русско-английский словарь. Академик.ру. 2011 .

Смотреть что такое «гетерозиготная мутация» в других словарях:

гены синтезирующая машина - * машына, якая сінтэзуе гены * gene machine автоматический ДНК синтезатор для получения коротких (как правило, длиной вп. о.) нитей ДНК для использования их в полимеразной цепной реакции. Гены сложные * гены складаныя * compound genes гены … Генетика. Энциклопедический словарь

гетеродуплексный анализ г гибридизационный а - гетеродуплексный анализ, г. гибридизационный а. * гетэрадуплексны аналіз, г. гібрыдызацыйны а. * heteroduplex analysis or h. hybridization a. метод выявления генных мутаций путем смешивания амплифицированной при ПЦР мутантной молекулы ДНК с ДНК… … Генетика. Энциклопедический словарь

НАСЛЕДОВАНИЕ АУТОСОМНЫХ ПРИЗНАКОВ - Рассмотрим такой признак, как группа крови. Имеется целый ряд типов, или систем, групп крови. Наиболее известна система AB0, по которой различают четыре основных группы: I, II, III и IV; эти группы обозначают также как 0, A, B и AB, поскольку… … Энциклопедия Кольера

МЫШИ - МЫШИ, мелкие грызуны, образующие вместе с крысами подсемейство Murinae. Mus musculus, домовая мышь, является космополитом, распространившимся с человеком по всему свету. Живет в домах и службах; может обитать в садах и кустарниковых зарослях,… … Большая медицинская энциклопедия

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ - НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ, явление передачи потомству материальных факторов, определяющих развитие признаков организма в конкретных условиях среды. Задачей изучения Н. является установление закономерностей в возникновении, свойствах, передаче и… … Большая медицинская энциклопедия

DUMPS or Deficiency of uridine monophosphate synthetase - болезнь, обусловленная мутацией в рецессивном гене как следствие выведения «суперпород» с. х. животныхБолезнь возникла в США и получила всемирное распространение вследствие продажи племенных животных, эмбрионов и спермы голштинского скота.… … Генетика. Энциклопедический словарь

Мы используем куки для наилучшего представления нашего сайта. Продолжая использовать данный сайт, вы соглашаетесь с этим. Хорошо

Мутации

F5: Factor V Leiden (G1691A; Arg506Gln)

Другие в которых у вас мутации,я не сдавала,это похоже мутации фолатного цикла.Я сдавала другие мутации.

Вам гомоцистеин нужно сдать.

Живые темы на форуме

Почему были слабые эмбрионы выяснили?

Ананасы я кушаю уже, в первую фазу, после овуляции продолжу, немного. Дорогое очень удовольствие.

Gladis, Кристинка писала, что ей в тот раз перед посадкой назначили Интралипид. Насколько помню.

Популярные записи в блогах

Ситуация такая,тест положительный,динамика по моему не очень,пошла на УЗИ вчера,посмотреть желтое.

История такая,сегодня 11 день задержки,тесты полосатые,с динамикой,кровь сдавала 5 марта,3870 хгч.

Сегодня 12 дпо,видите чего?Тест Мама чек или леди чек,короче самые дешевые

срок ровно 12 недель.узист вообще ничего не сказал((((хотя бугорок виден.

Лучшие статьи в библиотеке

Воспроизведение материалов сайта возможно только с активной прямой ссылкой на www.babyplan.ru

©17, BabyPlan®. Все права защищены.

Гетерозиготная мутация что это

Мне 41 год, сейчас беременность вторая, первая была в 2010 г. и завершилась родами здорового ребёнка в 2011 г., обе беременности - ЭКО (удалены трубы).

В ходе вынашивания первой беременности был сделан анализ на факторы свертывания (просто до кучи к другим анализам), выяснились мутации по 3-м факторам (Лейдена и ещё два), все мутации - гетерозиготные. У меня неоднократно врачи пытались собрать анамнез - выяснялось, что никаких проявлений проблем со свертыванием у меня не было. Клексан по 0,2 в день использовался примерно в течение месяца после подсадки эмбриона, и больше не использовался. В ходе первой беременности бесконечно измеряли д-димер и коагулограммы, всё укладывалось в нормы для беременных. Был вопрос сопровождать ли роды фраксипарином, мнения врачей были разными, я приняла решений доверить тем, кто не соглашался с назначением фраксипарина (причина - ожидалось возможное кровотечение из-за низкой плацентации), роды начинались как естественные, но было сделано экстренное кесарево. Всё прошло хорошо. Единственная мера профилактики - после родов несколько дней носила спец.чулки. Тромбозов и вен - не появилось.

Перед вторым ЭКО я консультировалась у гематолога (выбрала по рекомендациям ЭКО-клиники и отзывам пациентов, вообще у нас в городе, как поняла, только 3 гематолога по подобным проблемам, и врач, к которому ходила я, считается достаточно авторитетным). Гематолог сказал, что у меня очень высокий риск осложнений, и что я в любом случае должна буду ВСЮ беременность принимать что-нибудь из фраксипаринов, надо будет только корректировать дозу. То что с первой беременностью всё нормально, по его мнению, ни о чем не говорит. И сказал, что надо почаще измерять д-димер. Но его рекомендации расходятся с рекомендациями репродуктолога, т.к. гематолог мне сказал принимать аспирин-кардио и фраксипарин весь цикл подготовки к подсадке, а репродуктолог сказал этого не делать (клексан был назначен только после подсадки). Поэтому я уже просто не знаю кому верить и где искать "правды"..

"ЧАВО" на форуме я читала.

1. Всё-таки, надо ли принимать профилактически клексан (либо иной фраксипарин) ВСЮ беременность? Или достаточно подстраховаться только в первом триместре?

2. Какова должна быть моя тактика (что и как часто проверять, на что обращать внимания), чтобы не прохлопать, когда действительно нужна помощь?

3. И ещё, у меня сомнения, есть ли вообще мутация.. потому что у меня были и травмы и пусть и небольшие, но полостные операции (удаление кисты яичника, кесарево), а также бессчетное количество лапароскопических операций (всякие восстановления проходимости труб, потом удаление труб) - разве так может быть, что совсем ничего никогда? Какой метод лабораторной диагностики мутация самый действенный? (у нас лаборатории работают, как поняла, по разным методикам) - думаю о том, чтоб перепровериться..

Генотип Лейдена (коагуляционный фак.) - гетерозигота

Мутация метилентетрагидрофолатредук. - гетерозигота

Мутация протромбина (коагуляционный фак.) - гетерозигота

Та лаборатория, которая показала гетерозиготные мутации, у нас считается нормальной и заслуживающей доверия, именно с ней сотрудничают больницы.

Пересдала, буду ждать результата.

(хотя, сомневаюсь, тот ли пересдала).

"19.13 Тромбоцитарные факторы

GP1BA Тромбоцитарный гликопротеин 1В T-5C, rs) TT Pyromark24

GP1BA Тромбоцитарный гликопротеин 1В (T145M, C>T, rs6065) CC Pyromark24

ITGB3 Тромбоцитарный рецептор фибриногена (L33P, A1/A2, rs5918) TT Pyromark24

JAK2 Янускиназа 2 (V617F, G>T, rs) GG Pyromark24

SELPLG Р-селектин лиганд гликопротеина (M62I,G>A, rs) GG Pyromark24

Примечание к результату: Вариант нормы."

По этому анализу (от 21.11.2013) оказалось следующее:

"19.11 Плазменные факторы свертывания

плазминогена (-675 5G>4G,rs) 4G\4G Pyromark24

(итого: три разных анализа с разными результатами..)

Комментарии к сообщению:

Хотелось бы проконсультироваться ещё вот по какому вопросу, связанному с беременностью и свёртыванием.

Про свои проблемы со свёртыванием я написала выше. Ничего нового плохого не появилось, анализы нормальные, плод по УЗИ и плацента в норме, сейчас срок между 19-й и 20-й неделями. Есть небольшая железодефицитная анемия (гемоглобин 103), планирую немножко попить актиферрин в профилактической дозе. Фраксипарины применять перестала ещё после того, как задавала выше в этой теме вопрос. Никакого изменения в самочувствии не заметила.

Куда обратиться с моим заболеванием?

Центр иммунологии и репродукции

ЦИР – территория здоровья!

Новая генетика (геномика) в профилактике осложнений беременности

Особенностью многих вариантных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей вариантных генов.

Тромбофилия как фактор риска осложнений беременности

Тромбофилией называется склонность к развитию тромбов (кровяных сгустков). Тромбофилия может быть угрожающим жизни состоянием, если тромб запирает кровоток. Тромбофилия может быть наследственным нарушением, но может быть связана и с внешними причинами, такими как хирургические операции, ожирение, беременность, использование гормональных контрацептивов, антифосфолипидный синдром, повышение уровня гомоцистеина или долгий период неподвижности. Врачи подозревают наличие тромбофилии у пациентов, имевших тромбозы в прошлом, или у родственников которых были случаи тромбозов, инсультов, инфарктов в молодом возрасте (до 40 - 50 лет). Однако у многих людей с тромбофилией нет никаких симптомов, или эти симптомы проходят незамеченными, поскольку тенденция к тромбофилии недостаточно сильно выражена. Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)). К числу генных маркеров наследственных тромбофилий относятся мутация метилентетрагидрофолатредуктазы, лейденская мутация и мутация гена протромбина G20210A.

Исследования последних лет показали, что у пациенток с привычным невынашиванием беременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии. Например, в одном из исследований было обнаружено наличие лейденской мутации у 19% пациенток с невынашиванием беременности, тогда как в контрольной группе лейденская мутация была обнаружена только у 4% женщин.

Мутация метилентетрагидрофолат-редуктазы

фермента с нарушениями обмена гомоцистеина. Примерно в те же годы было показано, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска развития сосудистых осложнений. Начались попытки выяснения генетической природы дефицита MTHFR. Клонирование гена MTHFR в 1993 г. стало основой для определения мутаций, связанных с различными степенями дефицита данного фермента.

Фолатный цикл

Фермент 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза относится к группе флавопротеинов и состоит из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа. MTHFR является ключевым ферментом фолатного цикла. Фолат и фолиевая кислота (синтетический витамин, отсутсвующий в естественных продуктах) являются двумя формами семейства веществ, связанных с птероилглютаминовой кислотой (ПтеГлу). Эта кислота является сложной молекулой, состоящей из птероидной кислоты и одного (моноглютаматы) или нескольких (до 9, полиглютаматы) остатков глютаминовой кислоты (см. рис. 1). Пища, особенно свежая зелень, печень, дрожжи и некоторые фрукты в основном содержат восстановленные полиглютаматы, которые должны быть гидролизованы с помощью фермента птероилполиглютамат-гидролазы до моноглютамата, чтобы они могли быть абсорбированы в проксимальном отделе тонкого кишечника. После всасывания фолат-моноглютамат быстро восстанавливается до тетрагидрофолата, поскольку только восстановленные формы фолата обладают биологической активностью. После метилирования фолаты поступают в кровь в виде 5-метилтетрагидрофолата. Кроме пищи, постоянное поступление 5-метилтетрагидрофолата обеспечивается кишечно-печеночным циклом: птерил-моноглютамат всасывается из кишечника и поступает в печень, где он восстанавливается и метилируется до 5-метилтетрагидрофолата. Образовавшийся 5-метилтетрагидрофолат выделяется с желчью в кишечник, где он затем всасывается и разносится с кровью по всему организму.

В ткани поступление 5-метилтетрагидрофолата внутрь клетки происходит с помощью эндоцитоза при участии специфических фолатных рецепторов. Описаны три изоформы фолатных рецепторов. Внутри клетки 5-метилтетрагидрофолат служит донором метильных групп и основным источником тетрагидрофолата. Последний выступает в качестве акцептора большого числа моноуглеродных групп, превращаясь в разные виды фолатов, служащих в свою очередь специфическими коферментами в целом ряде внутриклеточных реакций. К ним относятся 5-формилтетрагидрофолат (фолиниевая кислота, лейковорин), 10-формилтетрагидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат.

Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь таким образом катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. Хотя в сыворотке и других тканевых жидкостях обнаруживаются разные формы фолатов, главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для превращения гомоцистеина в метионин. В этой реации метильная группа вначале переносится на коб(I)аламин (форма витамина B 12), превращая его в метилкобаламин, который затем отдает метильную группу гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы. Однако в некоторых случаях коб(I)аламин может окисляться в коб(II)аламин, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы.

Поскольку кобаламин (витамин B 12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к "ловушке для фолата". Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина.

Ген MTHFR

Ген MTHFR у человека расположен на коротком плече первой хромосомы (1p36.3). Длина всего кодирующего региона составляет около 1980 п.н. с расчетной молекулярной массой продукта 74,6 кДа. Последовательность аминокислот эволюционно сохранна, поскольку имеется 90% гомологии с мышиным полипептидом MTHFR. Была расшифрована и геномная организация гена. Он состоит из 11 экзонов длиной от 102 до 432 п.н. и интронов длиной от 250 до 1500 п.н., за исключением одного интрона длиной 4200 п.н.

Полиморфизм гена MTHFR

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677, относящейся к 4-му экзону, заменен на тимидин (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Кроме того, у лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах, выражающееся в накоплении формильных полиглютаматов тетраглютамата и метилированных дериватов тетрагидрофолата. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (C) в позиции 1298. Это приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что сопровождается небольшим снижением активности. У лиц, гомозиготных по мутации А1298C, отмечается снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы. Предполагается, что снижение активности фермента связано с изменением регуляции фермента его ингибитором S-аденозилметионином.

В отличие от полиморфизма C677T, гетерозиготность и гомозиготность по мутации А1298C не сопровождается ни повышением концентрации общего гомоцистеина, ни снижением уровня фолата в плазме. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.

Диагностика гомо- и гетерозиготности по аллелям 677T и 1298C производится методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Распространенность аллеля 677T

Аллель 677T широко распространен в популяции. Частота гомозиготности составляет около 10-12%, а гетерозиготности - около 40% у европейской расы. Существуют значительные межрасовые и межэтнические различия. Чаще всего ген встречается у европейцев, реже всего - у чернокожих африканцев, и аборигенов Австралии и Шри-Ланки.

В Европе наименьшая частота аллеля 677T обнаруживается у скандинавов, а наибольшая - у южан (жителей Средиземноморья). Независимо от региона, наличие аллеля 677T связано с повышением уровня гомоцистеина плазмы, у гомозигот это повышение выражено в гораздо большей степени, чем у гетерозигот.

Высокая частота аллеля 677T предполагает, что носители данной мутации могли иметь определенные преимущества в естественном отборе. Существует гипотеза, что во время голода снижение активности MTHFR приводит к снижению реметилирования гомоцистеина, и таким образом сберегает моноуглеродные радикалы тетрагидрофолатного метаболизма для жизненно важного синтеза ДНК и РНК. Согласно другой гипотезе, носители мутантного аллеля имеют меньшую вероятность заболевания раком толстой кишки, в результате чего частота мутации в популяции может постепенно возрастать.

Мутация 677T и дефекты нервной трубки у плода

Мутация 677T предрасполагает к развитию умеренной гипергомоцистеинемии, особенно на фоне снижения фолатного статуса. Данное взаимодействие генетической предрасположенности и особенностей питания приводит к повышению риска развития дефектов нервной трубки у плода. Исследования выявили повышенную частоту обнаружения аллеля 677T среди матерей, отцов и детей при обнаружении дефекта нервной трубки у плода. Была обнаружена корреляция частоты аллеля 677T в популяции с частотой дефектов нервной трубки.

В настоящее время связь дефектов нервной трубки у плода с гомозиготностью матери по аллелю 677T считается доказанной. Однако не всегда развитие дефектов нервной трубки, обусловленное низким фолатным статусом у беременных, связано с аллелем 677T, что указывает на важность адекватного поступления фолиевой кислоты в организм во время беременности. Сочетание аллеля 677T с низким фолатным статусом сопряжено с большим риском развития дефектов нервной трубки, чем наличие каждого из этих двух факторов по отдельности.

Мутация 677T и другие осложнения беременности

Женщины с генотипом 677TT склонны к развитию витаминодефицитного состояния по фолиевой кислоте. У небеременных женщин, гомозиготных по данному аллелю, фолатный дефицит может обнаруживаться только в эритроцитах, а уровень фолатов в плазме может быть не нарушен. Однако во время беременности у гомозиготных женщин отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри эритроцитов, но и в плазме крови.

Исследования показали повышение риска развития нефропатии у беременных с сосудистыми заболеваниями. Это хорошо согласуется с данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития нефропатии у беременных. Кроме того было показано, что концентрация гомоцистеина в крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках, что указывает на важную роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при беременности. Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша. Добавление фолиевой кислоты в рацион значительно снижает риск развития осложнений беременности. Профилактическое значение добавления фолиевой кислоты в рацион особенно выражено при наличии гипергомоцистеинемии.

Мутация 677T и психические нарушения

У лиц с тяжелыми дефицитами MTHFR часто обнаруживаются психические нарушения, отвечающие на терапию фолиевой кислотой. Поэтому существует гипотеза, что аллель 677T связан с повышенным риском развития шизофрении, тяжелых депрессивных нарушений и других психозов. Однако убедительных данных за то, что аллель 677T повышает риск развития психических заболеваний, пока получено не было. Однако не исключается участие аллеля 677T в развитии психических нарушений в сочетании с другими факторами риска.

Лейденская мутация

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R - однобуквенное обозначение аргинина, Q - однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации.

Ген V фактора свертывания находится на первой хромосоме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному принципу. Это означает, что повышенная склонность к тромбозам, возникающая при замене R506Q, проявляется при наличии измененного гена только на одной первой хромосоме (на другой первой хромосоме ген фактора V не изменен). Такое состояние называется гетерозиготностью. Лейденская мутация достаточно широко распространена в популяции. Гетерозиготными носителями является в среднем 4-6% европейского населения. Случаи гомозиготного носительства лейденской мутации (измененный ген на обеих первых хромосомах) в популяции втречаются крайне редко.

Мутация названа лейденской в связи с тем, что Лейденская группа исследования тромбофилии впервые расшифровала генную природу нарушений свертывания крови, возникающих при данной мутации. Это произошло в 1993 г.

Роль V фактора в каскаде свертывания крови.

Фактор V свертывания крови является высокомолекулярным белком, входящим в состав протромбиназного комплекса. Протромбиназный комплекс возникает при активации свертывания крови по внешнему или внутреннему пути и состоит из активированного фактора X (обозначается как Xa), активированного фактора V (обозначается как Va) и ионов кальция, связанных с фосфолипидными (ФЛ) мембранами (как правило, это мембраны тромбоцитов). Функция протромбиназного комплекса заключается в отщеплении от молекулы протромбина пептидных фрагментов, превращающем протромбин в тромбин (фермент, осуществляющий полимеризацию фибрина из фибриногена). Фибрин является конечным продуктом свертывания крови. Ферментом, расщепляющим протромбин в протромбиназном комплексе, является фактор Xa, однако без участия фактора V эта реакция протекает очень медленно. Активированный фактор V, соединяясь с Xa на фосфолипидной поверхности, ускоряет реакцию образования тромбина в десятки тысяч раз. (см. рис. 3).

Ограничение свертывания крови путем инактивации фактора Va

Особенностью системы свертывания крови является наличие большого количества реакций положительной и отрицательной обратной связи. Гармоничное сочетание всего комплекса реакций позволяет организму эффективно справиться с кровотечением и не допустить тромбирования сосудов там, где кровотечения нет. Важным звеном антикоагуляционного каскада является ограничение тромбообразования активированным протеином C (латинская буква C).

Главный фермент коагуляции - тромбин - является одним из самых загадочных и интересных белков организма. Он выполняет ферментную функцию, но также может играть роль сигнальной молекулы, участвуя в целом ряде реакций организма, связанных не только с тромбообразованием. В качестве фермента тромбин выполняет две прямо противоположные функции: образовании фибрина и остановке фибринообразования. Антикоагулянтные свойства тромбин получает, соединяясь с тромбомодулином, мембранным белком эндотелия (клеток выстилки кровеносных сосудов). Молекула тромбина при этом так меняет свою конфигурацию, что становится неспособной участвовать в реакции коагуляции, но приобретает свойство расщеплять протеин C, один из витамин-К-зависимых белков, синтезируемых в печени и постоянно находящихся в кровотоке. [В 1970-е годы исследователи, изучавшие витамин-К-зависимые белки печени, обозначили их буквами латинского алфавита. Еще одним витамин-К-зависимом протеином антикоагуляционного каскада является кофактор активированного протеина C протеин S. Работ, посвященных другим белкам этой серии (протеину Z и протеину M), в последнее время выходит мало.]

Активированный протеин C является одним из главных физиологических антикоагулянтов, ращепляющих активированные факторы свертывания V и VIII. Одной из важных причин тромбофилии является устойчивость этих факторов к разрушающему действию APC. Такое состояние называется резистентностью к APC. Главной причиной такой резистентности является лейденская мутация.

Причины APC-резистентности при лейденской мутации

В нормальном состоянии APC инактивирует фактор V, тем самым препятствуя его включению в протромбиназный комплекс. Для инактивации фактора Va активированным протеином C необходимо наличие аргинина в позиции 506. Замена аргинина на глютамин приводит к тому, что фактор V становится устойчивым к расщеплению APC. Кроме того, инактивированный фактор V необходим для инактивации VIII фактора свертывания крови комплексом протеин С/протеин S. Поэтому недостаточное образование инактивированного фактора V приводит к тому, что образование активированного фактора X, входящего в протромбиназный комплекс, также перестает блокироваться активированным протеином C. Таким образом, в организме возникают условия, способствующие гиперактивации протромбиназного комплекса, что может приводить к развитию тромбоза.

В обычном состоянии у носителя лейденской мутации может и не быть тромбозов. Тромбозы развиваются при наличии дополнительных факторов риска: беременности, приема гормональных контрацептивов, повышения уровня гомоцистеина, мутаций MTHFR и гена протромбина, антифосфолипидных антител. Важно отметить, что гомоцистеинемия сама по себе приводит к развитию резистентности к APC, поэтому такое сочетание становится особенно опасным. Кроме того, сочетание лейденской мутации с мутацией гена протромбина G20210A встречается чаще, чем этого можно было бы ожидать при случайном распределении. Все это указывает на важность достаточно полного обследования пациента при подозрении на наличие тромбофилического состояния.

Лейденская мутация и беременность

Наличие лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Чаще всего у женщин с лейденской мутацией обнаруживаются тромбозы в плаценте, что и является причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений. Профилактикой развития этих осложнений является назначение малых доз аспирина, начинаемое еще до наступления беременности, и подкожные инъекции малых доз препаратов гепарина (нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов). Такое лечение является безопасным для плода и позволяет резко снизить шансы неблагоприятного исхода беременности.

Лейденская мутация и гормональные контрацептивы

Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Оказалось, что многие женщины с такими осложнениями являются гетерозиготными носителями лейденской мутации. На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов повышается в 6-9 раз. При наличии у пациентки лейденской мутации риск развития тромбозов на фоне приема контрацептивов повышается в 30-50 раз. Поэтому некоторые авторы предлагают обследовать на наличие лейденской мутации всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы или собирающихся их принимать.

Лейденская мутация и хирургические операции

Тромбозы являются одним из грозных осложнений послеоперационного периода. Сторонники новой генетики (геномики) предлагают обследовать на наличие лейденской мутации всех пациентов, готовящихся к большим операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).

Лейденская мутация и фертильность

Недавнее исследование (Lancet 2001 Oct 13;358(9289):1238-9) показало, что у носителей лейденской мутации частота успеха подсадок зародышей при IVF (по русски "ЭКО") примерно в 2 раза выше, чем среди пациенток, не являющихся носителями данной мутации. Эти любопытные данные указывают на то, что, несмотря на повышенную вероятность развития осложнений, фертильность пациенток с лейденской мутацией (вероятность наступления беременности в каждом цикле) может быть выше. Это может быть одним из объяснений того, почему данная мутация так распространилась в популяции после своего появления около 20 тысяч лет назад. Эффективное тромбирование сосудов в месте имплантации может быть важным условием успеха самых первых этапов взаимодействия зародыша со слизистой оболочкой матки. Кстати, именно поэтому избыточная гипокоагуляция не рекомендуется в дни подсадки зародышей и в предполагаемые дни имплантации при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с тромбофилией.

Мутация гена протромбина G20210A

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Мутация была открыта Лейденской группой исследования тромбофилии в 1996 г. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке (участке, располагающемся в конце ДНК-последовательности гена, который не транслируется). Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Ген протромбина располагается в одиннадцатой хромосоме. Гетерозиготными носителями геня являются 2-3% представителей европейской расы. Гомозиготный вариант мутации является очень редкой находкой. Среди африканцев и представителей монголоидной расы данная мутация встречается очень редко. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена.

При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с лейденской мутацией (невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты).

Тромбофилические состояния (антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемия, мутации генов MTHFR, V фактора и протромбина) являются одной из важных причин невынашивания беременности и фето-плацентарной недостаточности. Вне беременности данные состояния могут быть причиной тромботических осложнений гормональных контрацептивов и хирургических операций. Мы рекомендуем проводить молекулярно-генетическое обследование в следующих случаях:

  • при наличии в прошлом двух и более остановок развития плода на ранних сроках беременности;
  • при наличии в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм позднего токсикоза, внутриутробной гибели плода, задержки развития плода);
  • при наличии родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть);
  • при нескольких неудачных попытках IVF;
  • при обнаружении повышения уровня антифосфолипидных антител и/или повышения уровня гомоцистеина;
  • при планировании гинекологических операций;
  • при планировании гормональной контрацепции.

Подробнее об исследовании

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Его распространенность составляет около 5 %.

Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1. Мутация в промоторной области гена UGT 1A1 характеризуется увеличением количества ТА-повторов (в норме их число не превышает 6). Если их становится 7 (или реже 8) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, функциональная активность фермента УДФГТ снижается – это обязательное условие для возникновения синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT 1 A 1 и, как следствие, недостаточной активности УДФГТ конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этим объясняется желтушность.

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови. Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего может составлять не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены.

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи.

Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.

Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Самый быстрый способ выявить синдром Жильбера – прямая ДНК-диагностика, заключающаяся в определении числа TA-повторов в гене UGT1A1 .

Факторы, провоцирующие обострение синдрома Жильбера:

  • тяжелые физические нагрузки,
  • погрешности в питании (консервированные, жареные, острые, копченые продукты, газированные напитки),
  • голодание,
  • алкоголь,
  • стрессовые ситуации, переутомление,
  • инсоляция,
  • вирусные инфекции,
  • лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует фермент УДФГТ (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, андрогены, этинилэстрадиол, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, стрептомицин, левомицетин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, парацетамол, иринотекан).

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на синдром Жильбера.
  • При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
  • В связи с высокой распространенностью синдрома Жильбера рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
  • Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
  • При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
  • Когда у пациента хроническая желтушность, купируемая барбитуратами.
  • Если концентрация билирубина увеличена при других нормальных биохимических показателях крови.
  • При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).

Все большее и большее внимание врачей, занимающихся частной практикой здесь (в США), захватывают важные и уже достаточно хорошо изученные к данному моменту генетические полиморфизмы. В связи с этим решила разместить в блоге интерпретирование генетического анализа для девушки -одной из моих дорогих мне клиентов. В свой практике здесь, пожалуй, в каждом втором случае и особенно при «неудачах» с зачатием/вынашиванием, при аутизме, задержки развития, депрессии, панических атаках, синдроме хронической усталости, ССЗ, высоком гомоцистеине и др (читайте ниже), мы работаем с генетической лабораторией, только намного шире, чем то, что мы смогли рассмотреть с Екатериной.

В конкретном случае мы протестировали на вот такие вариации генов (см ниже) в биохимическом пути (СУПЕРВАЖНОМ для оптимальной работы нашего организма)-МЕТИЛИРОВАНИЯ.

Надо сказать, что метилирование ДНК наиболее изученная эпигенетическая модификация за последнюю декаду. Если я для кого-то сейчас сказала что-то на «иностранном», то я говорю о механизмах контроля активности генов в процессе развития/формирования организма, о внутренних факторах, которые повлияют на развитие организма за исключением самого фактора изменения последовательности ДНК –первичной (изначальной) структуры ДНК.

Были проведены тесты на:

MTHFR C677T
MTHFR A1298C
MTR 2756
MTRR 66

3 гена и их вариации, работа которых основана на двух ВАЖНЫХ составляющих нашей биохимии: вит В12, фолате.

Добрый день, Катя!)

Для начала,

ГОМОзигота –оба гена изменены (мы получаем по гену от каждого родителя).

Гетерозигота-один из генов изменен.

Цифры рядом с названием генов обозначают аллели – две различные формы одного и того же гена. Разные аллели могут давать вариации той характеристики, которая закодирована данным геном.

Гены кодируют важный белки (ферменты), которые запускают тот или иной шаг в том или ином биохимическом пути.

Дисфункции или функции генов в результате их вариаций (мутаций) не абсолютны, это маркеры потенциальных проблем под влиянием тех или иных условий нашей среды, например, аккумуляция и интоксикация ртутью, особенно тиромесал значительно компроментирует МТR – метионин синтазу энзим (читать ниже).

По Вашему анализу на вышеперечисленные генным вариациям:

Три гетерозиготы в циклах биохимического пути Метилирования: MTHFR (С677Т ), MTR, MТRR. Отмечу, что это объемный биохимический путь, в нем замешаны не только ферменты, закодированные этими генами, которые мы тестировали, вернее, Вы найдете, что несколько биохимических путей переплетаются (вплетены) с Метилированием.

Эти 3 гетерозиготы также находятся на стыке и влияют на ВН4 (тетрагидрабиоптерин) часть/цикл метилирования, а он в свою очередь на них. Хотя надо отметить, что по всем пока имеющим место научным статьям большее влияние на цикл тетрагидрабиоптерина оказывает мутация А1298С.

Схема биохимического цикла –Метилирования, если взглянуть одним глазком для особо любознательных:

Впечатляет, а?

По генам, которые мы рассматривали в Ваших анализах, тоже просто ознакомиться:

– У Вас, одна гетерозигота в фолатном цикле метилирования, в 677- части гена МТГФР (кодирует фермент метил-тетрагидрофолат редуктазу) и вариации в этой части гена более значимы, чем в А1298 части и ОСОБЕННО, если бы были комбинированы с вариациями в А1298, или были бы в гомозиготном состоянии, у Вас гетерозигота т е более мягкая мутация.

И 2 гетерозиготы в части преобразования гомоцистеина в метионин в этом же биохиохимическом пути -метилировании, где ключевую роль играет В12, все вместе такие гетерозиготы др др усиливают -усугубляют, суммируются в эффекте.

Гетерозигота – MTHFR C677T в данном случае снижает на 30-40% эффективность и скорость преобразования фолата в его активную форму 5-метилтетрагидрофолат, который необходим для метилирования В12 для того, что в свою очередь необходимо для конвертации гомоцистеина в метионин и далее в SAMe (основной донор групп СН3).

Гетерозигота в гене MТR 2756, это ген, который кодирует метилсинтазу- фермент, который необходим для преобразования гомоцистеина в метионин и он В12 зависим, и нуждается в метилированном уже В12 т е МЕТИЛкобаламине (активной форме вит В12); мутации в данном случае повышают функцию и истощают запасы групп СН3-метилирования. Вариабильность MTRR66 (метилсинтаза редуктаза) -регенерирует метил-В12 для МRR, таким образом будет усугублять работу МТR. К счастью, гетерозигота MTRR A66G достаточно мягкая мутация, если сравнивать с вариантом MTRR11 (которую мы не проверяли).

Значит у нас при таком раскладе что возможно? Повышение уровня гомоцистеина, что достаточно серьезный риск тромбозов, ССЗ, инсультов, инфарктов, высокий гомоцистеин имеет также нейротоксический эффект. Дополнительные риски см ниже.

Полиморфизм гена МТRR связывают с Синдромом Дауна, острой лейкемией, раком поджелудочной, Кроном, язвенным колитом, врожденными дефектами сердца.

Вы понимаете, что речь идет, во-первых, об ассоциациях, во-вторых, речь идет не «о приговоре», а о возможных последствиях индивидуально низкого уровня вит В12. Сами по себе полиморфизмы-SNPs не вызывают заболеваний, дефициты нутриентов под натиском пробуксовок из-за генных «блоков» и стиля жизни (питание, интоксикации и др) вызывают их или пока только симптоматику даже, без диазнозов.
Помните, Вы не раз задавали вопрос о том, что у Вас “как раз наоборот” высокий вит В12 в крови (наблюдаю такое у достаточно высокого процента моих клиентов), я уже отвечала Вам лично, но эти результаты поддерживают сценарий, когда в крови вит В12 в неактивной форме не может получить эффективного доступа в ткани (внутриклеточно) и преобразоваться в биохимически активный В12-Метилкобаламин.

Литий помогает транспортировать В12 и фолат в клетки. В данном случае я не веду речь о фармакологическом литии, который широко используют в психиатрии.

Надо сказать, что в случаях гетерозигот предполагаемая сохраненная функция составляет 60-70%, если рассматривать только один-два генных полиморфизма, без учетов влияния других полиморфизмов на тот или иной биохимическкий путь.

По поводу цикла ВН4, в целом имеется тесная взаимосвязь между обменом фолатов и биоптерина, в частности участие дигидробиоптеринредуктазы (такой энзим в ВН4 цикле) в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты:
ВН4 цикл важен для:

  1. Для дальнейшего преобразования фенилаланина в тирозин, а из него уже образуются и гормоны щитовидной, и надпочечников, и нейротрансмиттер –допамин, адреналин, норадреналин.
  2. Фомирирование (повторюсь) нейротрансмиттеров:

Серотонин («мир в душе и уме», нейротрансмиттер «хорошего настроения», мелатонин (нейротрансмиттер сна), допамин (мотивация, контроль над ситуацией, удовлетворение), адреналин/норадреналин (взлет, подъем –такие нам тоже нужны, но на короткое время, не постоянно хронически повышенные).

  1. кофактор в процессе образования оксида азота (натуральный нитроглицерин –расширение сосудов, эрекция и др)

Если ссумировать, то при таких гетерозиготах мы можем подразумевать, особенно, если бы еще была вовлечена часть гена А1298С, что возможны, то есть имеет место повышенный риск: психо/эмоциональных расстройств (как биполярное расстройство, депрессия и др), мигреней, бессоницы, канцерогенных заболеваний, ожирения, заболеваний переферических артерий, васкуляторные проблемы плаценты (замершая беременность), врожденных пороков плода, тромбоза глубоких вен, Альцгеймера и др когнитивных нарушений, болезни Паркинсона, эректальной дисфункции, повышенный риск тромбозов/ССЗ/цереброваскулярных нарушений, ранних инсультов (до 45 лет), воспалительных заболеваний кишечник (Крон, язвенный колит), Синдрома Раздраженного кишечника.

Мигрень с аурой (яркие/специфические запахи или зрительные -световые вспышки, и др) особенно ассоциируются с мутациями С677Т. Мутации такого типа также предрасполагают к anxiety and mood fluctuations, это опять-таки, о том, почему для одних тяжелые стрессы не вызывают «срыв» нейротрансмиттеров, а для других это вылевается в заболевание. Для того, чтобы такое ОДНОЗНАЧНО имело место все же недостаточно одной гетерозиготы, речь опять-таки идет об «ассоциациях», ряде усиливающих др др полиморфизмах и мультифакторности заболевания в целом. Для кого не понятно, еще раз, т е если у вас нет симптоматики, допустим, панических атак, то при определенных гетерозиготах в пути метилирования и в процессе стиля жизни, ассоциированного с высокми уровнем стресса, включая стиль питания, вы намного больше предрасположены к паническим атакам, ССЗ, привычным невынашиваниям беременности, чем группа людей, которые не имеют таких гетерозигот-генетических вариаций этих генов, которые подсказывают нам, что Вам необходимы гораздо большие дозы активных форм вит В12 и фолиевой для того, чтобы риски не взяли место, не проявили себя.

В Вашем случае, Катя, хорошо бы посмотреть дополнительно: COMT, СBS и BHMT –генные полиморфизмы.

Биохимический путь метилирования весьма деликатный процесс для интерпретирования, если например по СОМТ имеется гомозигота (+\+), то Вы лучше будете переносить форму вит В12 –гидроксикобаламин, а не метилкобаламин и постепенно заменяя его на метилкобаламин. Рассмотреть подробно ВСЕ эти генные полиморфизмы невозможно в одном блоге, но они все взаимосвязаны др с др. Итак любимые и рекомендуемые на многих форумах при депрессиях, аутизме, задержке развития ребенка, В12 –инъекции, TMG, SAMe будут в таком случае «подбрасывать до потолка», вызывать раздражительность вместе с чувством депрессии или др симптоматику «не в коня корм».

Полиморфизмы в генах метилирования получили высокую ассоциацию, исходя из исследований последних лет, с аутичным спектром. Имея информацию о таких ассоциациях и результаты тестов изначально (как можно раньше, я думаю, что такие генетические вариации просто отлично было бы проверить с детства), далее уже учитываеся индивидульная симптоматика и рассматриваются дополнительные методы исследований, как И, САМОЕ ГЛАВНОЕ, это супер важно, как я всегда учу своих клиентов, прежде, чем делать какой-то тест, спросите специалистов и себя, какой практический подход это дает, что можно будет поменять после того, как Вы ознакомились с результатами, освное это –разработать практические подходы/действия для профилактики или эффективного лечения. Мы никогда не должны делать биопсию и КТ, просто потому что «а вдруг» или «интересно», или только для установления факта, отталкиваться нужно от того «что это поменяет в моих действиях/подходах». Или более удачный пример, что дает в плане подходов определение аллергенов по панели Ig E, НИЧЕГО, кроме, как «всю жизнь» (серьезно???) избегать сталкивания с этими аллергенами (шерсть животных, пыльца такая-то, клубника и т д. Это еще умудриться надо, чтобы всего, что возможно могут показать Ig E избежать). Понимаете о чем я? Это не причина, эти результаты СЛЕДСТВИЕ. Следствия только «лечат» фармпрепараты и операции, точнее они их маскируют. «Вот у меня потеряна чувствительность в стопе, как здорово, можно теперь плясать на печи!» -приблизительно так.

Гомозигота С677Т повышает риск смерти от ССЗ в три раза, исходя из исследований.

Значительный уровнь ассоциаций имеет место между вариациями фолатного гена и шизофренией. По всем рискам, кот я перечислила выше, имеются научные исследования, которые поддерживают такие корреляции, как и ряд заболеваний, симптоматики, которые имеют положительный эффект от приема «высоких доз» (индивидуально «высоких») фолата/В12.

Вот хороший, вернее сказать, он страшный, фильм посмотреть о дефиците вит В12. История о враче, который практически был у порога смерти, которому ошибочно ставили лейкемию и предлагали уже услуги хосписа (госпиталь для обреченных), это ли не парадокс?

Дефицит витамина B 12 может вызвать сильную усталость (до диагноза Синдром Хронической усталости), сильную слабость (до невозможности удержать в руках фен для волос или даже ручку), чувство нехватки воздуха, запоры, потерю аппетита, панические атаки, депрессию. Также может наблюдаться: нарушение чувства равновесия, спутанность сознания, деменция, нарушение памяти, стоматиты. Дефицит витамина В12 нередко у определенных индивидумах будет выдавать симптоматику синдрома рассеянного склероза из-за своего влияния на костно-мышечную систему и особенно, нервные волокна спинного мозга.

Екатерина, удалось уловить из текста, что статус вит В12 в крови может быть высокий, а высокая метилмалановая кислота в моче будет говорить о внутриклеточном дефиците В12?

Для того, чтобы точно определить индивидуальный дефицит вит В12 делают следующие анализы:

Уровень вит В12 в крови

Метилмалановая кислота в моче (метаболит вит В12) –обязательный анализ

Можно посмотреть, но трудно найти такой анализ –ур вит В12 в лейкоцитах

Гомоцистеин и клинический анализ крови и конкретно в нем MCV

Генетические анализы, которые мы рассматриваем в этом блоге

И наконец, симптоматика, которая пока может быть и не ярко выраженной.

Что надо делать Вам, Катя?

Вам, Екатерина, не желательны сапплементы с фолиевой кислотой (форма сапплементации распространенная в России и странах СНГ для беременных) -проблема, как раз в том, что Вы не можете эффективно трансформировать ее в активную форму, но это рекомендация не такая строгая, как если бы была ГОМОзигота по 677 или дополнительная гетерозигота в А1298.

Надо заметить, что во многие мучные продукты питания, включая хлеб и макароны, добрые пищевые промышленности добавляют такую синтетическую форму филивой кислоты. У людей с дефицитом В12, употребляющих такие продукты или фолиевую кислоту в сапплементации, маскируется В12 зависимая анемия, нередко скрытая анемия- мегалобластическая анемия, которая серьезна своими последствиями, ее не видно по анализам крови, тогда как при этом уже формируются серьезные нейропатии на фоне внутриклеточного дефицита вит В12. Как Вы понимаете, в таком случае, однобокая сапплементация фолиевой кислотой –это палка о двух концах. В отличие от дефицита фолиевой кисло­ты, при недостаточности витамина В 12 возможна подострая комбинированная дегенерация спинного мозга –серьезная проблема

Только уже при серьезном дефиците В12, анализ сыворотки крови будет показывать низкий уровень вит В12. Не забывайте, что фолаты и метилкобаламин (активная форма вит В12) играют свою роль внутриклеточно, а не в плазме и серуме крови, поэтому фолаты смотрят еще и внутриклеточно (в лейкоцитах, в эритроцитах), или/и метаболиты В12 и фолатов в МОЧЕ, что более точные и более чувствительные анализы. В крови же их уровень должены быть хотя бы на средней границе лаб норм, уровень вит В12 ниже 350 пг/мл рассматривается, как дефицит (несмотря ни на какие лаб нормы, такой уровень НЕ ОПТИМАЛЕН уже для здоровья и особенно, если подкреплен симптоматикой).

Повышенный же уровень вит В12 в крови должен настораживать, как внутриклеточный дефицит вит В12.

Иметь в виду фармпрепараты, которые блокируют фолатный цикл, как оральные контрацептивы, метотрексат и др или лекарства, которые могут повышать гомоцистеин, особенно, когда побочные действия лекарсв не учитываются и не компенсируются нутриентами, воспроизведение/преобразование/всасываемость которых они заблокировали, например, антациды, препараты классов бигуанидов (как метформин), которые блокируют всасываемость вит В12, многие АБ, препараты для химиотерапии. И если человек их принимающий или/и изначально его физишен, не учитывают такие побочки препарата, плюс наслаивается индивидуальная специфика полиморфизмов, рассматриваемых генов, то пациент нацелен в процессе “лечения” заполучить значительное количество других проблем с его здоровьем. И так, как я уже говорила не раз, “больной становиться еще больнее”.
-Гомоцистеин, надо заметить, не все лаборатории измерют, как положено, поэтому, неплохо проверить в парочке разных лаб, если есть потенциальный генетический риск или узнать детали проведения анализа у лаборантов-врачей, выбранной вами лаборатории. В общем, берется кровь из вены, не из пальца, рано утром натощак и за день-два до анализа вы избегаете продуктов питания, богатых метионином (хотя я не думаю, что прием пищи с метионином влияет на уровень гомоцистеина, если он повышен, то повышен).

Переодически сдавать гомоцистеин, следить, чтобы он не был на высокой гр нормы, в серединке или на более низкой гр нормы. Когда очень низкий, то это тоже проблема, но это уже другой путь-биохический путь глутатиона.

Постоянный прием вит/мин комплексов с группой вит В, который находятся в рациональных соотношениях др у к др, в АКТИВНЫХ формах, если говорить о фолате, то это тетрагидрофолаты, которые тогда в состоянии принять атом углерода в результате различных катаболических реакций в процессе метаболизма аминокислот. Тетрагидрофолат служит транспортером атомов углерода и много, много-много реакций в организме зависят от этого шага.
В Вашем случае, достаточно, 800-1600 мкг 5-метилтетрагидрофолата в день (активная форма фолиевой кислоты), 1000-3000 мкг метилкобаламина сублингвально, низкие дозы лития оротата-курсами.

Не забывайте, что даже сублингвально, всасываемость вит В12 составляет где-то 20-30% от дозы. Вот почему в зависимости от симптоматики, но чаще используют его п/к инъекции.

Дополнительные кофакторы, замешанные в фолатном цикле/ В12 и биоптерина ВН4:

В6 (Р-5-Р) –можно пропивать курсами,

Мы не проверяли у Вас полиморфизмы в ВН4 цикле, но информация лично для Вас – инфракрасные сауны способствуют детоксификации и повышают ВН4. Если и там есть вариации, то рассматривали бы, скорее всего, сапплементацию им.
В MorNatural:

– Multi Thera 1 plus Vit K – ProThera 180 vcaps –вит/мин комплекс с неплохими дозами Вит В12 и фолата – 6 капсул в день с едой в первой половине дня.

– Vitamin B12 – Active B12 Folate – ProThera 1,000 mcg/800 mcg 60 tabs (В12 и фолат рассасывать сублингвально) – для Вас по 1 Х 1-2 раза в день.

– Lithium Orotate – Complementary Prescriptions 130 mg 120 caps

– Multi Mineral Complex – Klaire Labs 100 vcaps –минеральный комплекс (см ниже)

– Multi Mineral Complex without Iron – Klaire Labs 100 vcaps (минеральный комплекс без железа)

– Multi Trace Minerals – Pure Encapsulations 60 vcaps (трейсэлементы)

– Vitamin B6 – P-5-P Plus Magnesium – Klaire Labs 100 vcaps

Дозы и порядок введения сапплементации с обращением внимания на симптоматику «гиперметилирования», обговорим лично.

Ввести в рацион комплекс минералов, в формах, которые хорошо абсорбируются в кишечнике.

Как Вы уже правильно заметили, для зачатия и во время беременности “мегадозы” вит В12/фолата должны быть введены и в формах метилфолата (НЕ фолиевая кислота), метилкобаламина (НЕ цианокобаламина).

Сообщите вашим близким, особенно, если имеют место гомозиготы, сделать такие же генетические анализы, особенно я бы обратила внимание на деток, т е если бы у Вас были дети, но маме, папе -тоже не помешают.

Если Вы беременны, то работайте с гинекологом, который или сам разбираетс в таких мутациях цикла метилирования или работает в паре с генетиком, который в свою очередь разбирается в “ответе генов на диетические компоненты”. И это особенно, если у Вас уже, девочки другие, не Вы, М……., имели место такие проблемы, как “невынашивание”, “замершая беременность” и др.

И как всегда, да, “Светина песня” (на самом деле обвал исследований о глютене/казеине и аутоиммунных заболеваниях, мой личный практический и моих множественных коллег из США опыт), исключите источники ГЛЮТЕНА и особенно пшеницу, сократите животную молочку до практически “нельзя”, или используйте, НЕ систематически, и менее аллергенную (козье сырое молоко и продукты из него, но на основе ротационной диеты).

Отдавайте предпочтение цельным продуктам питания, не полуфабрикатам и корпоротивным “мешанинкам”, как салатик “оливье” или “селедка под шубой”, супчик грибной, лаваш с сыром в Грузинском ресторане и др.

Ввести в свой рацион овощные/фруктовые соки, зелные смузи обязательно и ТОЛЬКО домашние.

Пить достаточно чистой воды.

Ввести в рацион вит С.

Начать детокс процедуры, хотя бы весьма простые, но работающие, как не менее чем 3 раза в неделю йога (можно и горячую), высокой интенсивности упраженения -короткие интервалы, сауны, все то, что помогает потеть.

Поставить фильтры на душ, минимизировать попадае хлора в Ваш организм.

Делайте перекусы между едой протеиновые, а не углеводные.

Стараться кушать небольшими порциями, если необходимы перекусы, или Вы в процессе “зеленых смузи”, соки/протеины/аминокислоты, то у Вас скорее всего будет получаться 4-5 приемов пищи, НО, между приемами должны быть промежутки не менее 3.5 -4 часа. Подходы в питании и частоте, количестве весьма индивидуальны, зависят от много чего: метаболического типа, сопутсвтующих уже диагнозов, полиморфизмов др генов/генетических предрасположенностей, физического стиля жизни, ваших целей и др Поэтому я речь веду сейчас о Вас.

Никогда, ни под каким предлогом, не используйте микроволновую печь и в ресторанах спрашивайте, если для приготовления Вашего блюда использовали мирковолновку. Рестораны с репутацией даже не имеют их.

Многие аспекты стиля жизни Вам лично уже отлично знакомы, но акценты в своих подходах все-таки лучше расставить.

Здоровья!

Искренне, Док. Лана.

Posted in

Синдром Жильбера - наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году.

Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома составляет 5-10%. Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.

В основе заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера - аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей мутации в гене UGT1 A1 составляет 25%.

Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при синдроме Жильбера

Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.

Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания. При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.

В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.

В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.

Причины синдрома Жильбера

Синдром Жильбера - наследственное заболевание, при котором снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37. Основным и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена UGT1A1 заключается в том, что он является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.

В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА) наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.

Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg в кодирующей области гена UGT1A1.

Патогенез синдрома Жильбера

Желчный пигмент билирубин - продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).

Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга. В результате образуется пигмент биливердин. Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина - билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.

Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.

Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера

Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических превращений, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.

Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две основные фазы биотрансформации веществ:

  1. метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
  2. конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.

Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана, траниласта, парацетамола. Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.

Диагностика синдрома Жильбера

Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).

В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.

можно ли родить здорового ребенка если у матери мутация в MTHFR гене? и получил лучший ответ

Ответ от Ночнаяптица[гуру]
Мутация у матери в MTHFR гене -- НЕ ПРИГОВОР.
Там в разных местах мутации могут быть, кстати.
При выявлении мутантного гена MTHFR в гетерозиготном состоянии* веских причин для страхов нет. В качестве профилактики гиперкоагуляционных состояний рекомендовано во время беременности принимать ежедневно фолиевую кислоту 0,4 мг/сутки в два приема, полноценно питаться и исследовать гемостазиограмму 1 раз в три месяца (или по показаниям) .
Наиболее частым ферментным дефектом, который связан с умеренным повышением уровня ГЦ (гомоцистеина) , является мутация в гене, кодирующем MTHFR. MTHFR катализирует переход фолиевой кислоты в ее активную форму. На сегодняшний день описано 9 мутаций гена MTHFR, расположенного в локусе 1р36.3. Самой частой из них является замена С677Т (в белке MTHFR – замещение аланина на валин) , которая проявляется термолабильностью и снижением активности фермента MTHFR. Замечено, что повышение содержания фолатов в пище способно предотвратить повышение концентрации ГЦ в плазме.
Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови напрямую коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности АТ–III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2. В дальнейшем подобные изменения вызывают микротромбообразование и нарушения микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно–плацентарного кровообращения.
Причина повышенного уровня гомоцистеина крови: Вариант С677Т в гене MTHFR-мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы.
Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.
Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости гомозиготы в популяции – 10-12%
*частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%
....
У носителей варианта Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что приводит к дефектам развития нервной трубки у плода.
Курение усугубляет влияние варианта 677T....
Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.
подробнее здесь --
В общем, кого куда вывезет.. .Однозначно сказать нельзя. Ещё от отца зависит -- что там в геноме у него!!!
Попробуйте задать свой вопрос более подробно здесь --
Или даже лучше здесь --
УДАЧИ!