Значение генетики в медицине сообщение. Становление и развитие генетики (предметы и задачи генетики, этапы развития генетики, методы генетических исследований, значение генетики)

Предмет и задачи генетики человека. Генетика человека, или медицинская генетика, изучает явления наследственности изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных (физических, творческих, интеллектуальных способностей) и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предопределённости и условий окружающей среды, в том числе от социальных условий жизни. Формирование медицинской генетики началось в 30-е гг. ХХ в., когда стали появляться факты, подтверждающие, что наследование признаков у человека подчиняется тем же закономерностям, что и у других живых организмов.

Работа содержит 1 файл

Значение генетики для медицины.

Предмет и задачи генетики человека. Генетика человека, или медицинская генетика, изучает явления наследственности изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных (физических, творческих, интеллектуальных способностей) и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предопределённости и условий окружающей среды, в том числе от социальных условий жизни. Формирование медицинской генетики началось в 30-е гг. ХХ в., когда стали появляться факты, подтверждающие, что наследование признаков у человека подчиняется тем же закономерностям, что и у других живых организмов.

Задачей медицинской генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней.

Методы изучения наследственности человека. При изучении наследственности и изменчивости человека используют следующие методы: генеалогический, близнецовый, цитогетический, биохимический, дерматоглифический, гибридизации соматических клеток, моделирования и др.

Генеалогический метод позволяет выяснить родственные связи и проследить наследование нормальных или патологических признаков среди близких и дальних родственников в данной семье на основе составления родословной-генеалогии. Если есть родословные, то, используя суммарные данные по нескольким семьям, можно определить тип наследования признака-доминатный или рецессивный, сцеплённый полом или ауто-сомный, а также его моногенность или полигенность. Генеалогическим методом доказано наследование многих заболеваний, например сахарного диабета, шизофрении, гемофилии и др.

Генеалогический метод используется для диагностики наследственных болезней и медико-генетического консультирования; он позволяет осуществлять генетическую профилактику (предупреждение рождения больного ребёнка) и раннюю профилактику наследственных болезней.

Близнецовый метод состоит в изучении развития признаков у близнецов. Он позволяет определять роль генотипа в наследовании сложных признаков, а также оценивать влияние таких факторов, как воспитание, обучение и др.

Известно, что у человека близнецы бывают однояйцовыми (монозиготными) и разнояйцовыми (дизиготными). Однояйцовые, или идентичные, близнецы развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворённой одним сперматозоидом. Они всегда одного пола и поразительно похожи друг на друга, так как имеют один и тот же генотип. Кроме того, у них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев и почерк, их путают родители и не различают по запаху собаки. Только у идентичных близнецов на 100% удаются пересадки органов, поскольку у них одинаков набор белков и пересаженные ткани не отторгаются. Доля однояйцовых близнецов у человека составляет около 35-38% от общего их числа.

Разнояйцовые, или дизиготные, близнецы развиваются из двух разных яйцеклеток, одновременно оплодотворённых различными сперматозоидами. Дизиготные близнецы могут быть как одного, так и разного пола, а с генетической точки зрения они сходны не больше, чем обычные братья и сёстры.

Изучение однояйцовых близнецов в течение всей жизни, в особенности, если они живут в разных социально-экономических и природно-климатических условиях, интересно тем, что отличия между ними в развитии физических и психических свойств объясняются не разными генотипами, а влиянием условий среды.

Цитогенетический метод основан на микроскопическом исследовании структуры хромосом у здоровых и больных людей. Цитогенетический контроль применяют при диагностике ряда наследственных заболеваний, связанных с явлениями анеуплоидии и различными хромосомными перестройками. Он позволяет также изучать старение тканей на основе исследований возрастной динамики структуры клеток, устанавливать мутагенное действие факторов внешней среды на человека и т. д.

В последние годы цитогенетический метод приобрёл большое значение в связи с возможностями генетического анализа человека, которые открыла гибридизация соматических клеток в культуре. Получение межвидовых гибридов клеток (например, человека и мыши) позволяет в значительной степени приблизиться к решению проблем, связанных с невозможностью направленных скрещиваний, локализовать ген в определённой хромосоме, установить группу сцепления для ряда признаков и т. д. Объединение генеалогического метода с цитогенетическим, а также с новейшим методами генной инженерии значительно ускорило процесс картирования генов у человека.

Биохимические методы изучения наследственности человека помогают обнаружить ряд заболеваний обмена веществ (углеводного, аминокислотного, липидного и др.) при помощи, например, исследования биологических жидкостей (крови, мочи, амниотической жидкости) путем качественного или количественного анализа. Причиной этих болезней является изменение активности определенных ферментов.

С помощью биохимических методов открыто около 500 молекулярных болезней, являющихся следствием проявления мутантных генов. При различных типах заболеваний удается либо определить сам аномальный белок-фермент, либо установить промежуточные продукты обмена. По результатам биохимических анализов, возможно, поставить диагноз болезни и определить методы лечения. Ранняя диагностика и применение различных диет на первых этапах постэмбрионального развития позволяют излечить некоторые заболевания или хотя бы облегчить состояние больных с неполноценными ферментными системами.

Как и любая другая дисциплина, современная генетика человека использует методы смежных наук: физиологии, молекулярной биологии, генной инженерии, биологического и математического моделирования и т.д. Значительное место в решении проблем медицинской генетики занимает онтогенетический метод, который позволяет рассматривать развитие нормальных патологических признаков в ходе индивидуального развития организма.

Наследственные болезни человека, их лечение и профилактика. К настоящему времени зарегистрировано более 2тыс. наследственных болезней человека, причем большинство из них связанно с психическими расстройствами. По данным Всемирной организации здравоохранения, благодаря применению новых методов диагностики ежегодно регистрируется в среднем три новых наследственных заболевания, которые встречаются в практике врача любой специальности: терапевта, хирурга, невропатолога, акушера-гинеколога, педиатра, эндокринолога и т.д. Болезней, не имеющих абсолютно никакого отношения к наследственности, практически не существует. Течение различных заболеваний (вирусных, бактериальных, микозов и даже травм) и выздоровление после них в той или иной мере зависят от наследственных иммунологических, физиологических, поведенческих и психических особенностей индивидуума.

Условно наследственные болезни можно подразделить на три большие группы: болезни обмена веществ, молекулярные болезни, которые обычно вызываются генными мутациями, и хромосомные болезни.

Генные мутации и нарушения обмена веществ . Генные мутации могут выражаться в повышении или понижении активности некоторых ферментов, вплоть до их отсутствия. Фенотипические такие мутации проявляются как наследственные болезни обмена веществ, которые определяется по отсутствию или избытку продукта соответствующей биохимической реакции.

Генные мутации классифицируют по их фенотипическому проявлению, т.е. как болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обмена, обмена нуклеиновых кислот.

Примером нарушения аминокислотного метаболизма является альбинизм, относительно безобидная болезнь, встречающаяся в странах Западной Европы с частотой 1:25000. Причиной заболевания является дефект фермента тирозинаны, в результате чего блокируется превращение тирозина в меланин. У альбиносов молочный цвет кожи, очень светлые волосы и отсутствует пигмент в радужной оболочке глаз. Они имеют повышенную чувствительность к солнечному свету, вызывающему у них воспитательные заболевания кожи.

Одним из наиболее распространённых заболеваний углеводного обмена является сахарный диабет. Эта болезнь связана с дефицитом гормона инсулина, что приводит к нарушению процесса образования гликогена и повышению уровня глюкозы в крови.

Ряд патологических признаков (гипертония, атеросклероз, подагра и др.) определяются не одним, а несколькими генами (явление полимерии). Это болезни с наследственным предрасположением, которые в большей степени зависят от условий среды: в благоприятных условиях такие заболевания могут и не проявиться.

Хромосомные болезни. Этот тип наследственных заболеваний связан с изменением числа или структуры хромосом. Частота хромосомных аномалий у новорождённых составляет от 0,6 до 1%, а на стадии 8-12 недель их имеют около 3% эмбрионов. Среди самопроизвольных выкидышей частота хромосомных аномалий равна примерно 30%, а на ранних сроках (до двух месяцев)-50% и выше.

У человека описаны все типы хромосомных и геномных мутаций, включая анеуплоидию, которая может быть двух типов-моносемия и полисемия. Особой тяжестью отличается моносемия.

Моносемия всего организма описана для X-хромосомы. Это синдром Шерешевского-Тернера (44+Х), проявляющийся у женщин, для которых характерны патологические изменения телосложения (малый рост, короткая шея), нарушения в развитии половой системы (отсутствие большинства женских вторичных половых признаков), умственная ограниченность. Частота встречаемости этой аномалии 1:4000-5000.

Женщины-трисомики (44+ХХХ), как правило, отличаются нарушениями полового, физического и умственного развития, хотя у части больных эти признаки могут не проявляться. Известны случаи плодовитости таких женщин. Частота синдрома 1:1000.

Мужчины с синдромом Клайнфельтера (44+ХХY) характеризуются нарушением развития и активности половых желез, евнухоидным типом телосложения (более узкие, чем таз, плечи, оволосение и отложение жира на теле по женскому типу, удлинённые по сравнению с туловищем руки и ноги). Отсюда и более высокий рост. Эти признаки в сочетании с некоторой психической отсталостью, проявляются у относительно нормального мальчика, начиная с момента полового созревания.

Синдром Клайнфельтера наблюдается при полисомии не только по Х-хромосоме (ХХХ ХХY, ХХХХY), но и по Y-хромосоме (XYY. XXYYY. XXYY). Частота синдрома 1:1000.

Из числа аутосомных болезней наиболее изучена трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна. По данным разных авторов, частота рождения детей с синдромом Дауна составляет 1:500-700 новорождённых, а за последние десятилетия частота трисомии-21 увеличилась.

Типичные признаки больных с синдромом Дауна: маленький нос с широкой плоской переносицей, раскосые глаза с эпикантусом-нависающей складкой над верхним веком, деформированные небольшие ушные раковины, полуоткрытый рот, низкий рост, умственная отсталость. Около половины больных имеют порок сердца и крупных сосудов.

Существует прямая связь между риском рождения детей с синдромом Дауна и возрастом матери. Установлено, что 22-40% детей с этой болезнью рождаются у матерей старше 40 лет (2-3% женщин детородного возраста).

Здесь рассмотрены лишь несколько примеры генных и хромосомных болезней человека, которые, однако, дают определённое представление о сложности и хрупкости его генетической организации.

Основным путём предотвращения наследственных заболеваний является их профилактика. Для этого во многих странах мира существует сеть учреждений, обеспечивающих медико-генетическое консультирование населения. В первую очередь его услугами должны пользоваться лица, вступающие в брак, у которых имеются генетически неблагополучные родственники.

Генетическая консультация обязательна при вступлении в брак родственников, лиц старше 30-40 лет, а также работающих на производстве с вредными условиями труда. Врачи и генетики смогут определить степень риска рождения генетически неполноценного потомства и обеспечить контроль за ребенком в период его внутриутробного развития. Следует отметить, что курение, употребление алкоголя и наркотиков матерью или отцом будущего ребенка резко повышают вероятность рождения младенца с тяжелыми наследственными недугами.

В случае рождения больного ребенка иногда возможно его медикаментозное, диетическое и гормональное лечение. Наглядным примером, подтверждающим возможности медицины в борьбе с наследственными болезнями, может служить полиомиелит. Эта болезнь характеризуется наследственной предрасположенностью, однако непосредственной причиной заболевания является вирусная инфекция. Проведение массовой иммунизации против возбудителя болезни позволило избавить всех наследственно предрасположенных к ней детей от тяжелых последствий заболевания. Диетическое и гормональное лечение успешно применяется при лечении фенилкетонурии, сахарного диабета и других болезней.

Предмет и задачи генетики человека. Генетика человека, или медицинская генетика, изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных (физических, творческих, интеллектуальных способностей) и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предопределенности и условий окружающей среды, в том числе от социальных условий жизни. Формирование медицинской генетики началось в 30-е гг. XX в., когда стали появляться факты, подтверждающие, что наследование признаков у человека подчиняется тем же закономерностям, что и у других живых организмов.

Задачей медицинской генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней, а также разработка путей предотвращения вредного воздействия факторов среды на наследственность человека.

Методы изучения наследственности человека. При изучении наследственности и изменчивости человека используют следующие методы: генеалогический, близнецовый, цитогенетическии, биохимический, дерматоглифический, гибридизации соматических клеток, моделирования и др.

Генеалогический метод позволяет выяснить родственные связи и проследить наследование нормальных или патологических признаков среди близких и дальних родственников в данной семье на основе составления родословной - генеалогии. Если есть родословные, то, используя суммарные данные по нескольким семьям, можно определить тип наследования признака - доминантный или рецессивный, сцепленный с полом или ауто-сомный, атакже его моногенность или полигенность. Генеалогическим методом доказано наследование многих заболеваний, например сахарного диабета, шизофрении, гемофилии и др.

Генеалогический метод используется для диагностики наследственных болезней и медико-генетического консультирования; он позволяет осуществлять генетическую профилактику (предупреждение рождения больного ребенка) и раннюю профилактику наследственных болезней.

Близнецовый метод состоит в изучении развития признаков у близнецов. Он позволяет определять роль генотипа в наследовании сложных признаков, а также оценивать влияние таких факторов, как воспитание, обучение и др.

Известно, что у человека близнецы бывают однояйцевыми (монозиготными) и разнояйцевыми (дизиготными). Однояйцевые, или идентичные, близнецы развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом. Они всегда одного пола и поразительно похожи друг на друга, так как имеют один и тот же генотип. Кроме того, у них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев и почерк, их путают даже родители и не различают по запаху собаки. Только у идентичных близнецов на 100% удаются пересадки органов, поскольку у них одинаков набор белков и пересаженные ткани не отторгаются. Доля однояйцевых близнецов у человека составляет около 35-38% от общего их числа.

Разнояйцевые, или дизиготные, близнецы развиваются из двух разных яйцеклеток, одновременно оплодотворенных различными сперматозоидами. Дизиготные близнецы могут быть как одного, так и разного пола, а с генетической точки зрения они сходны не больше, чем обычные братья и сестры.

Изучение однояйцевых близнецов в течение всей их жизни, в особенности если они живут в разных социально-экономических и природно-климатических условиях, интересно тем, что отличия между ними в развитии физических и психических свойств объясняются не разными генотипами, а влиянием условий среды.

Цитогенетичесий метод основан на микроскопическом исследовании структуры хромосом у здоровых и больных людей. Цитогенетический контроль применяют при диагностике ряда наследственных заболеваний, связанных с явлениями анеуплоидии и различными хромосомными перестройками. Он позволяет также изучать старение тканей на основе исследований возрастной динамики структуры клеток, устанавливать мутагенное действие факторов внешней среды на человека и т. д.

В последние годы цитогенетический метод приобрел большое значение в связи с возможностями генетического анализа человека, которые открыла гибридизация соматических клеток в культуре. Получение межвидовых гибридов клеток (например, человека и мыши) позволяет в значительной степени приблизиться к решению проблем, связанных с невозможностью направленных скрещиваний, локализовать ген в определенной хромосоме, установить группу сцепления для ряда признаков и т. д. Объединение генеалогического метода с цитогенетическим, а также с новейшими методами генной инженерии значительно ускорило процесс картирования генов у человека.

Биохимические методы изучения наследственности человека помогают обнаружить ряд заболеваний обмена веществ (углеводного, аминокислотного, липидного и др.) при помощи, например, исследования биологических жидкостей (крови, мочи, амниотической жидкости) путем качественного или количественного анализа. Причиной этих болезней является изменение активности определенных ферментов.

С помощью биохимических методов открыто около 500 молекулярных болезней, являющихся следствием проявления мутантных генов. При различных типах заболеваний удается либо определить сам аномальный белок-фермент, либо установить промежуточные продукты обмена. По результатам биохимических анализов возможно поставить диагноз болезни и определить методы лечения. Ранняя диагностика и применение различных диет на первых этапах постэмбрионального развития позволяют излечить некоторые заболевания или хотя бы облегчить состояние больных с неполноценными ферментными системами.

Как и любая другая дисциплина, современная генетика человека использует методы смежных наук: физиологии, молекулярной биологии, генной инженерии, биологического и математического моделирования и т. д. Значительное место в решении проблем медицинской генетики занимает онтогенетический метод, который позволяет рассматривать развитие нормальных и патологических признаков в ходе индивидуального развития организма.

Наследственные болезни человека, их лечение и профилактика. К настоящему времени зарегистрировано более 2 тыс. наследственных болезней человека, причем большинство из них связано с психическими расстройствами. По данным Всемирной организации здравоохранения, благодаря применению новых методов диагностики ежегодно регистрируется в среднем три новых наследственных заболевания, которые встречаются в практике врача любой специальности: терапевта, хирурга, невропатолога, акушера-гинеколога, педиатра, эндокринолога и т. д. Болезней, не имеющих абсолютно никакого отношения к наследственности, практически не существует. Течение разных заболеваний (вирусных, бактериальных, микозов и даже травм) и выздоровление после них в той или иной мере зависят от наследственных иммунологических, физиологических, поведенческих и психических особенностей индивидуума.

Условно наследственные болезни можно подразделить на три большие группы: болезни обмена веществ, молекулярные болезни, которые обычно вызываются генными мутациями, и хромосомные болезни.

Генные мутации и нарушения обмена веществ. Генные мутации могут выражаться в повышении или понижении активности некоторых ферментов, вплоть до их отсутствия. Фенотипи-чески такие мутации проявляются как наследственные болезни обмена веществ, которые определяются по отсутствию или избытку продукта соответствующей биохимической реакции.

Генные мутации классифицируют по их фенотипическому проявлению, т. е. как болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обмена, обмена нуклеиновых кислот.

Примером нарушения аминокислотного метаболизма является альбинизм - относительно безобидная болезнь, встречающаяся в странах Западной Европы с частотой 1:25000. Причиной заболевания является дефект фермента тирозиназы, в результате чего блокируется превращение тирозина в меланин. У альбиносов молочный цвет кожи, очень светлые волосы и отсутствует пигмент в радужной оболочке глаз. Они имеют повышенную чувствительность к солнечному свету, вызывающему у них воспалительные заболевания кожи.

Одним из наиболее распространенных заболеваний углеводного обмена является сахарный диабет. Эта болезнь связана с дефицитом гормона инсулина, что приводит к нарушению процесса образования гликогена и повышению уровня глюкозы в крови.

Ряд патологических признаков (гипертония, атеросклероз, подагра и др.) определяются не одним, а несколькими генами (явление полимерии). Это болезни с наследственным предрасположением, которые в большей степени зависят от условий среды: в благоприятных условиях такие заболевания могут и не проявиться.

Хромосомные болезни. Этот тип наследственных заболеваний связан с изменением числа или структуры хромосом. Частота хромосомных аномалий у новорожденных составляет от 0,6 до 1%, а на стадии 8-12 недель их имеют около 3% эмбрионов. Среди самопроизвольных выкидышей частота хромосомных аномалий равна примерно 30%, а на ранних сроках (до двух месяцев) - 50% и выше.

У человека описаны все типы хромосомных и геномных мутаций, включая анеуплоидию, которая может быть двух типов - моносомия и полисомия. Особой тяжестью отличается моносомия.

Моносомия всего организма описана для Х-хромосомы. Это синдром Шерешевского-Тернера (44+Х), проявляющийся у женщин, для которых характерны патологические изменения телосложения (малый рост, короткая шея), нарушения в развитии половой системы (отсутствие большинства женских вторичных половых признаков), умственная ограниченность. Частота встречаемости этой аномалии 1:4000-5000.

11.1. Методы генетики человека

Обычные генетические методы - изучение потомства от строго контролируемых, направленных скрещиваний, получение мутаций при помощи воздействия мутагенными факторами - в генетике человека неприменимы. Кроме того, определенные трудности при изучении наследственности и изменчивости человека существуют в связи с малочисленным потомством в семьях, сменой поколений через 25 - 30 лет, большим числом (23 у женщин и 24 у мужчин)

групп сцепления генов. Однако в генетике человека разработаны и успешно используются своеобразные приемы исследования, которые в совокупности дают удовлетворительный результат.

11.1.1. Генеалогический метод

Генеалогический метод заключается в анализе родословных и позволяет определить тип наследования (доминантный, рецессивный, аутосомный или сцепленный с полом) признака, а также его моногенность или полигенность. На основе полученных сведений прогнозируют вероятность проявления изучаемого признака в потомстве, что имеет большое значение для предуп­реждения наследственных заболеваний.

Рис. 11.1. Условные обозначения родословной

При аутосомном наследовании признак характеризуется равной вероятностью проявления у лиц обоих полов. Различают аутосомно-доминантное и аутосомно-рецессивное наследование.

При аутосомно-доминантном наследовании доминантный ал­лель реализуется в признак как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. При наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака последний с разной вероятностью прояв­ляется во всех последующих поколениях (рис.11.2). Однако для доминантных мутаций характерна низкая пенетрантность. В ряде случаев это создает определенные трудности для определения типа наследования.

При аутосомно-рецессивном наследовании рецессивный ал­лель реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Рецессивные заболевания у детей встречаются чаще при браках между фенотипически нормальными гетерозиготными родителями. У гетерозиготных родителей (Аа х Аа) вероятность рождения больных детей (аа) составит 25%, такой же процент (25%) будут здоровы (АА), остальные 50% (Аа) будут также здоровы, но окажутся гетерозиготными носителями рецессивного аллеля.

Наследование, сцепленное с Х-хромосомой, может быть доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). Рассмотрим Х-сцепленное рецессивное наследование на примере такого заболеваний человека, как гемофилия (нарушение свертывания крови). Известный всему миру пример: носитель гемофилии королева Виктория была гетерозиготной и передала мутантный ген сыну Леопольду и двум дочерям. Эта болезнь проникла в ряд королевских домов Европы и попала в Россию (рис. 11.5).

11.1.2. Популяционный метод

Методы генетики популяций широко применяют в исследо­ваниях человека. Внутрисемейный анализ заболеваемости неот­делим от изучения наследственной патологии как в отдельных странах, так и в относительно изолированных группах населения. Изучение частоты генов и генотипов в популяциях составляет предмет популяционно-генетического исследования. Это дает информацию о степени гетерозиготности и полиморфизма чело­веческих популяций, выявляет различия частот аллелей между разными популяциями.

Считают, что закон Харди - Вайнберга свидетельствует о том, что наследование как таковое не меняет частоты аллелей в популяции. Этот закон вполне пригоден для анализа крупных популяций, где идет свободное скрещивание. Сумма частот аллелей одного гена, согласно формуле Харди - Вайнберга р + q = 1, в генофонде популяции является величиной постоянной. Сумма частот генотипов аллелей данного гена р2 + 2pq + q2= 1 также величина постоянная. При полном доминировании, установив в данной популяции число рецессивных гомозигот (q - число гомозиготных особей по рецессивному гену с генотипом аа), достаточно извлечь квадратный корень из полученной величины, и мы найдем частоту рецессивного аллеля а. Частота доминантного аллеля А составит р = 1 - q. Вычислив таким образом частоты аллелей а и А, можно определить частоты соответствующих генотипов в популяции (р = = АА; 2р# = Аа). Например, по данным ряда ученых, частота альбинизма (наследуется как аутосомный рецессивный признак) составляет 1:20 0*00 (д). Следовательно, частота аллеля а в генофонде будет q = V1/20 ООО = /141 и тогда частота аллеля А будет р = 1 - р = 1 - Vi4i = 140/i4l. В этом случае частота гетерозиготных носителей гена альбинизма (2 pq) составит 2(140/141) (V141) = V70, или 1,4%.

Статистический анализ распространения отдельных наследст­венных признаков (генов) в популяциях людей в разных странах позволяет определить адаптивную ценность конкретных генотипов. Однажды возникнув, мутации могут передаваться потомству на протяжении многих поколений. Это приводит к полиморфизму (генетической неоднородности) человеческих популяций. Среди населения Земли практически невозможно (за исключением однояйцевых близнецов) найти генетически одинаковых людей. В гетерозиготном состоянии в популяциях находится значительное количество рецессивных аллелей (генетический груз), обус­ловливающих развитие различных наследственных заболеваний. Частота их возникновения зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и значительно повышается при заключении близкородственных браков.

11.1.3. Близнецовый метод

Этот метод используют в генетике человека для выяснения степени наследственной обусловленности исследуемых признаков. Близнецы могут быть однояйцевыми (образуются на ранних стадиях дробления зиготы, когда из двух или реже из большего числа бластомеров развиваются полноценные организмы). Одно­яйцевые близнецы генетически идентичны. Когда созревают и затем оплодотворяются разными сперматозоидами две или реже большее число яйцеклеток, развиваются разнояйцевые близнецы. Разнояйцевые близнецы сходны между собой не более чем братья и сестры, рожденные в разное время. Частота появления близнецов у людей составляет около 1% (*/з однояйцевых, /з разнояйце­вых); подавляющее большинство близнецов является двойнями.

Так как наследственный материал однояйцевых близнецов одинаков, то различия, которые возникают у них, зависят от влияния среды на экспрессию генов. Сравнение частоты сходства по ряду признаков пар одно- и разнояйцевых близнецов позволяет оценить значение наследственных и средовых факторов в развитии фенотипа человека.

11.1.4. Цитогенетический метод

Цитогенетический метод используют для изучения нормаль­ного кариотипа человека, а также при диагностике наследственных заболеваний, связанных с геномными и хромосомными мутациями. 140

Кроме того, этот метод применяют при исследовании мутагенного действия различных химических веществ, пестицидов, инсек­тицидов, лекарственных препаратов и др.

В период деления клеток на стадии метафазы хромосомы имеют более четкую структуру и доступны для изучения. Диплоидный набор человека (см.рис.9.2) состоит из 46 хромосом: 22 пар аутосом и одной пары половых хромосом (XX - у женщин, XY - у мужчин). Обычно исследуют лейкоциты периферической крови человека, которые помещают в специальную питательную среду, где они делятся. Затем готовят препараты и анализируют число и строение хромосом. Разработка специальных методов окраски значительно упростила распознавание всех хромосом человека, а в совокупности с генеалогическим методом и методами клеточной и генной инженерии дала возможность соотносить гены с конкретными участками хромосом. Комплексное применение этих методов лежит в основе составления карт хромосом человека.

Цитологический контроль необходим для диагностики хромо­сомных болезней, связанных с анеуплоидией и хромосомными мутациями. Наиболее часто встречаются болезнь Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), синдром Клайнфелтера (47 XXY), синдром Шершевского - Тернера (45 ХО) и др. Потеря участка одной из гомологичных хромосом 21-й пары приводит к заболеванию крови - хроническому миелолейкозу.

При цитологических исследованиях интерфазных ядер со­матических клеток можно обнаружить так называемое тельце Барра, или половой хроматин (рис.11.6). Оказалось, что половой хроматин в норме есть у женщин и отсутствует у мужчин. Он представляет собой результат гетерохроматизации одной из двух Х-хромосом у женщин (см.разд.9.6). Зная эту особенность, можно идентифицировать половую принадлежность

и выявлять аномальное количество Х-хромосом.

11.1.5. Биохимический метод

Наследственные заболевания, которые обусловлены генными мутациями, изменяющими структуру или скорость синтеза белков, обычно сопровождаются нарушением углеводного, белкового, липидного и других типов обмена веществ. Наследственные дефекты обмена можно диагностировать посредством определения структуры измененного белка или его количества, выявления дефектных ферментов или обнаружения промежуточных продуктов обмена веществ во внеклеточных жидкостях организма (крови, моче, поте и т.д.). Например, анализ аминокислотных последо­вательностей мутационно измененных белковых цепей гемоглобина позволил выявить несколько наследственных дефектов, лежащих в основе ряда заболеваний, - гемоглобинозов. Так, при сер­повидно-клеточной анемии у человека аномальный гемоглобин вследствие мутации отличается от нормального заменой только одной аминокислоты (глутаминовой кислоты на валин).

В практике здравоохранения кроме выявления гомозиготных носителей мутантных генов существуют методы выявления гетерозиготных носителей некоторых рецессивных генов,что осо­бенно важно при медико-генетическом консультировании. Так, у фенотипически нормальных гетерозигот по фенилкетонурии (рецессивный мутантный ген; у гомозигот нарушается обмен аминокислоты фенилаланина, что приводит к умственной отста­лости) после приема фенилаланина обнаруживается повышенное его содержание в крови. При гемофилии гетерозиготное носитель- ство мутантного гена может быть установлено с помощью определения активности фермента, измененного в результате мутации.

11.2. Медико-генетическое консультирование

Главные задачи медико-генетического консультирования за­ключаются в прогнозировании вероятности появления детей с той или иной наследственной аномалией. Детальное знакомство с родословными людей, применение разнообразных методов иссле­дования позволяют врачу-генетику оценить степень риска рож­дения больного потомства. Рекомендации, даваемые в медико-ге­нетических консультациях о разумности заключения данного брака, рождения детей, прерывания беременности, направлены на то, чтобы консультируемые лица могли их учитывать и добро­вольно принимать соответствующее решение.

Врачи не рекомендуют браки между близкими родственниками и между носителями наследственных болезней. В медико-ге­нетические консультации супруги обычно обращаются уже после рождения у них детей с теми ли иными аномалиями и стремятся 142 выяснить возможность появления наследственных дефектов у последующих детей. В некоторых случаях имеется возможность прогноза вероятности рождения второго здорового ребенка.

В ряде случаев медико-генетическое консультирование может выявить наличие таких наследственных болезней, развитие которых в значительной мере зависит от неблагоприятных воздействий среды. Тогда своевременное проведение профилактических мероприятий может предотвратить их фенотипическое развитие. Так, при генетической предрасположен­ности к ожирению рациональное питание, режим труда и отдыха предотвращают или значительно снижают возникновение такой патологии.

В распоряжении врачей имеется весь арсенал рассмотренных выше методов генетики человека и ряд других методов, что позволяет не только лучше понять природу наследственных заболеваний, характер их наследования, но и прогнозировать степень риска рождения больных потомков, а также быстро диагностировать и лечить больных. Раннее выявление фенилке- тонурии и назначение диеты с ограниченным количеством фенилаланина предотвращает возникновение повреждений в цен­тральной нервной системе и появление наиболее тяжелых симптомов этого заболевания.

Генеалогический метод состоит в изучении родословных на основе менделевских законов наследования и пoмoгaeт установить характер наследования признака (доминантный или рецессивный). Так устанавливают наследование индивидуальных особенностей человека: черт лица, роста, группы крови, умственного и психического склада, а также некоторых заболеваний. Например, при изучении родословной королевской династии Габсбургов в нескольких поколениях прослеживаются выпяченная нижняя губа и нос с горбинкой. Этим методом выявлены вредные последствия близкородственных браков, которые особенно проявляются при гомозиготности по одному и тому же неблагоприятному рецессивному аллелю. В родственных браках вероятность рождения детей с наследственными болезнями и ранняя детская смертность в десятки и даже сотни раз выше средней.

Составила А.А. Медведева

Близнецовый метод состоит в изучении различий между однояйцевыми близнецами. Этот мeтoд предоставлен самой природой. Он помогает выявить влияние условий среды на фенотип при одинаковых генотипах. Выросшие в одинаковых условиях однояйцевые близнецы имеют поразительное сходство не только в морфологических признаках, но и в психических и интеллектуальных особенностях. С помощью близнецового метода выявлена роль наследственности в ряде заболеваний.

Популяционный метод. Популяционная генетика изучает генетические различия между отдельными группами людей (популяциями), исследует закономерности географического распространения генов.

Цитогенетический метод основан на изучении изменчивости и наследственности на уровне клетки и субклеточных структур. Установлена связь ряда тяжелых заболеваний с нарушениями в хромосомах. Хpoмocoмные нарушения встречаются у 7 из каждой тысячи новорожденных, и они же приводят к гибели эмбриона (выкидыш) в первой трети беременности в половине всех случаев. Если ребенок с хромосомными нарушениями рождается живым, то обычно страдает тяжелыми недугами, отстает в умственном и физическом развитии.

Биохимический метод позволяет выявить многие наследственные болезни человека, связанные с нарушением обмена веществ. Известны аномалии углеводного, аминокислотного, липидного и других типов обмена веществ. Так, например, сахарный диабет обусловлен нарушением нормальной деятельности поджелудочной железы – она не выделяет в кровь необходимое количество гормона инсулина, в результате чего повышается содержание сахара в крови. Это нарушение вызывается не одной грубой ошибкой в генетической информации, а целым набором небольших ошибок, которые все вместе приводят или предрасполагают к заболеванию.

Вывод

Законы Менделя применимы к человеку. Однако при изучении генетики человека возникают определенные трудности, вызванные:

– невозможностью применения основного генетического метода контрольных скрещиваний; – редкой сменой поколений; – малочисленным потомством; – большим числом хромосом; – поздним половым созреванием.

С другой стороны, строение и физиология человека изучены гораздо полнее, чем у растений и животных; изучены многие наследственные болезни.

28. Изменчивость. Виды изменчивости. Модификационная изменчивость.

Виды изменчивости.

Всеобщее свойство живых организмов приобретать отличия от особей как других видов, так и своего вида называют изменчивостью. Конечно, однояйцевые близнецы очень похожи, но всегда есть хотя бы одна родинка, которая их отличает. А если, к примеру, один из близнецов увлекается культуризмом, а другой - шахматами, то различия в их фенотипе будут выражены очень заметно.

Различают два вида изменчивости: модификационную (фенотипическую) и наследственную (генотипическую).

Модификационная изменчивость.

Все признаки живого организма определяются комбинацией генов, составляющих генотип этого организма.

Однако гены постоянно испытывают воздействия со стороны внешней среды, и степень проявления действия генов может быть различной.

Если путем вегетативного размножения получить несколько кустов, например, крыжовника из одного, «родительского» куста, то генотипы новых кустов будут абсолютно одинаковы.

Однако фенотипы их обязательно будут отличаться. Эти различия в числе и размере листьев, длине стеблей и т, п, будут вызваны различной степенью воздействия факторов внешней среды: влажности, освещенности, качества почвы.

Такие изменения признаков организма, которые не затрагивают его гены и не могут передаваться следующим поколениям, называются модификационными, а этот вид изменчивости - модификационной. Чаще всего модификациям подвержены количественные признаки - рост, вес, плодовитость и т.п.

Классическим примером модификационной изменчивости может служить изменчивость формы листьев у растения стрелолиста, укореняющегося под водой. У одной особи стрелолиста бывают три вида листьев (рис. 65), в зависимости от того, где лист развивается: под водой, на поверхности или на воздухе. Эти различия в форме листьев определяются степенью их освещенности, а набор генов в клетках каждого листа одинаков. Для различных признаков и свойств организма характерна большая или меньшая зависимость от условий окружающей среды. Например, у человека цвет радужки и группа крови определяется только соответствующими генами, и условия жизни на эти признаки влиять не могут. А вот рост, вес, физическая выносливость сильно зависят от внешних условий, например от качества питания , физической нагрузки и др. Пределы модификационной изменчивости какого-либо признака называют нормой реакции. Норма реакции обусловлена генетически и наследуется.

Изменчивость признака иногда бывает очень большой, но она не может выходить за пределы нормы реакции. У одних признаков норма реакции очень широка (например, настриг шерсти с овец, молочность коров), а другие признаки характеризуются узкой нормой реакции (окрас шерсти у кроликов).

Из сказанного выше следует очень важный вывод. Наследуется не сам признак, а способность проявлять этот признак в определенных условиях, иными словами, наследуется норма реакции организма на внешние условия.

Итак, можно перечислить следующие основные характеристики модификационной изменчивости:

Модификационные изменения не передаются потомкам; - модификационные изменения возникают у многих особей вида и зависят от воздействия окружающей среды; - модификационные изменения возможны только в пределах нормы реакции, т. е. в конечном счете они определяются генотипом.

Наследственная изменчивость.

Наследственная изменчивость обусловлена изменениями в генетическом материале и является основой разнообразия живых организмов, а также главной причиной эволюционного процесса, так как она поставляет материал для естественного отбора.

Наследственная изменчивость проявляется в двух формах - ком- бинативной и мутационной.

В основе комбинативной изменчивости лежит половой процесс, в результате которого возникает огромный набор разнообразных генотипов.

В клетках каждого человека содержится 23 материнских и 23 отцовских хромосомы . При образовании гамет в каждую из них попадут лишь 23 хромосомы, и сколько из них будет от отца и сколько от матери _ дело случая, В этом и кроется первый источник комбинативной изменчивости.

Вторая ее причина - кроссинговер.

Мало того что каждая наша клетка несет хромосомы дедушек и бабушек, определенная часть этих хромосом получила в результате кроссинговера часть своих генов от гомологичных хромосом, принадлежавших ранее другой линии предков. Такие хромосомы называют рекомбинантньши. Участвуя в формировании организма нового поколения, они приводят к неожиданным комбинациям признаков, которых не было ни у отцовского, ни у материнского организма.

Наконец, третья причина комбинативной изменчивости - случайный характер встреч тех или иных гамет в процессе оплодотворения.

Все три процесса, лежащие в основе комбинативной изменчивости, действуют независимо друг от друга, создавая огромное разнообразие всевозможнейших генотипов.

Возникновение изменений в наследственном материале, т. е, в молекулах ДНК , называют мутационной изменчивостью. Причем изменения могут происходить как в отдельных молекулах (хромосомах), так и в числе этих молекул. Мутации происходят под влиянием разнообразных факторов внешней и внутренней среды.

Впервые термин «мутация» был предложен в 1901 г. голландским ученым Г. де Фризом, описавшим самопроизвольные мутации у растений. Мутации появляются редко, но приводят к внезапным скачкообразным изменениям признаков, передающихся из поколения в поколение.

Генетика человека имеет большое значение для медицины, так как около 5% новорожденных появляются на свет с теми или иными генетически обусловленными отклонениями в развитии. В настоящее время уже известно более 5 тыс. форм генетически обусловленных болезней человека. Очевидна роль генетики в изучении наследственных болезней человека и способов их профилактики, лечения, а также путей предотвращения вредного воздействия на наследственность неблагоприятных факторов среды. Изучение наследственности и изменчивости человека затруднено вследствие невозможности применить многие стандартные подходы генетического анализа. В частности, невозможно осуществить направленное скрещивание или экспериментально получить мутации. Человек является трудным объектом для генетических исследований также из-за позднего полового созревания и малочисленности потомства. Тем не менее в генетике человека разработаны и успешно используются методы, применяемые для изучения наследственных болезней человека.

Генеалогический метод

Он состоит в изучении родословных на основе менделевских законов наследования. Этот метод позволяет установить характер наследования признака (аутосомный, сцепленный с полом, доминантный или рецессивный), а также его моногенность или полигенность. На основе полученных сведений прогнозируют вероятность проявления изучаемого признака в потомстве, что имеет большое значение для предупреждения наследственных заболеваний. На рисунке 15.1 приведены условные обозначения, используемые при составлении родословных. Анализ родословной имеет значение для оценки риска проявления наследственного заболевания у конкретного члена той или иной семьи, т.е. необходим при проведении медико-генетического консультирования.

Рис. 15.1.

При аутосомном наследовании признак характеризуется равной вероятностью проявления у мужчин и женщин. Аутосомно-доминантное наследование - доминантный аллель реализуется в признак как в доминантном гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. При наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака последний с разной вероятностью проявляется во всех последующих поколениях (рис. 15.2). Однако для доминантных мутаций характерна низкая пе- нетрантность. В ряде случаев это создает определенные трудности для определения типа наследования.

Рис. 15.2. Аутосомно-доминантный тип наследования. I- IV - число поколений

При аутосомно-рецессивном наследовании рецессивный аллель реализуется в признак только у рецессивных гомозигот. Рецессивные заболевания у детей встречаются чаще при браках между фенотипически нормальными гетерозиготными родителями. У гетерозиготных родителей (Аа х Аа) вероятность рождения больных детей (аа ) составит 25%, такой же процент (25%) будут здоровы (АА), остальные 50% (Аа) будут также здоровы, но окажутся гетерозиготными носителями рецессивного аллеля. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений (рис. 15.3). Интересно отметить, что частота появления рецессивного потомства значительно повышается при близкородственных браках, так как концентрация гетерозиготного носительства у родственников значительно превышает таковую в общей массе населения.

Рис. 15.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования

Сцепленное с полом наследование характеризуется, как правило, неравной частотой встречаемости признака у мужчин и женщин и зависит от локализации соответствующего гена в X- или У-хромосоме. Напомним (см. параграф 13.1), что в!-и У-хромосомах человека имеются гомологичные участки, содержащие парные гены (см. рис. 13.4). Гены, локализованные в гомологичных участках, наследуются также, как и любые другие гены, расположенные в аутосомах. В негомологичном участке У-хромосомы находится ген, обусловливающий диф- ференцировку мужского пола, и ряд других генов. Они передаются от отца к сыну и проявляются только у мужчин (голандрический тип наследования). В %-хромосоме имеются два негомологичных участка, содержащих около 150 генов, которым нет аллельных в У-хромосоме. Поэтому вероятность проявления рецессивного аллеля у мальчиков более высока, чем у девочек. По генам, локализованным в половых хромосомах, женщина может быть гомозиготной или гетерозиготной.

Мужчина, имеющий только одну Z-хромосому, будет гемизиготным по генам, которым нет аллелей в У-хромосоме. Наследование, сцепленное с ^-хромосомой, может быть доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). Рассмотрим А-сцепленное рецессивное наследование на примере такого заболевания человека, как гемофилия (нарушение свертывания крови). Известный всему миру пример: носитель гемофилии королева Виктория была гетерозиготной и передала мутантный ген сыну Леопольду и двум дочерям. Эта болезнь проникла в ряд королевских домов Европы и попала в Россию (рис. 15.4). В табл. 15.1 приводятся различные типы наследования.

Рис. 15.4. Родословная с ^-сцепленной рецессивной гемофилией А в европейских королевских домах

Типы наследования некоторых признаков человека

Таблица 15.1

Окончание