Золотой стандарт хирургического лечения рака яичника. Рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный перитонеальный рак

В данном материале рассматриваются подходы к лечению данного заболевания и первая линия химиотерапии

Рак яичников: общая характеристика и подходы в лечении. Рак яичников: первая линия химиотерапии. Системное лечение при рецидивах заболевания. Представления о лечении рака яичников.

А.С. Тюляндина , ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН

Последняя школа по раку яичников в рамках «Практической школы онкологии» с успехом проходила в СанктПетербурге в 2000 году. В то время я еще только училась в последнем классе общеобразовательной школы и готовилась к поступлению в медицинский институт. С тех пор незаметно пролетело 14 лет. И просмотрев лекции по системному лечению рака яичников начала XXI века, хочу отметить, что постулаты того времени не изменились и все еще остаются актуальными подходами к терапии этой непростой болезни.

Неоспорим тот факт, что хирургическое лечение при раке яичников является основным прогностическим фактором, определяющим дальнейшее течение заболевания. Однако большую часть борьбы с тяжелым недугом больную сопровождает системная цитостатическая терапия. Поэтому перед химиотерапевтами стоит стратегически важная задача распланировать лечение максимально длительно на весь период болезни пациентки, за который она будет способна получать химиотерапию.

За последние не сколько десятилетий с появлением новых цитостатиков продолжительность жизни больных раком яичников значительно возросла и медиана составляет прибли зительно 4 года . Характерной особенностью эпителиальных опухолей яичников, позволяющей нам питать надежды, является ее высокая химиочувствительность в 70% случаев отмечается достижение полного клинического эффекта после первой линии химиотерапии. Однако при распространенном раке яичников возникновение прогрессирования заболевания неизбежно в подавляющем большинстве случаев. Поэтому до сих пор интерес к изучению биологии рака яичников и лекарственным подходам является актуальной темой для обсуждения.

В данной работе попытаемся сформулировать основные постулаты лекарственного лечения в первой линии химиотерапии и при рецидивах заболевания.

Рак яичников: первая линия химиотерапии

Напомню, что адекватных скрининговых программ для выявления рака яичников на ранних стадиях до сих пор не существует. Поэтому во всех странах мира в большинстве случаев, а именно в 60-80%, рак яичников диагностируется на поздних стадиях (III-IV) . Диагноз ранний рак яичников встречается довольно редко, поэтому уделим тактике лечения этой ситуации немного времени.

Только после уверенности в адекватном стадировании во время хирургического вмешательства может быть установлена I стадия рака яичников. По этой причине химиотерапевты видят таких больных редко. В таблице 1 представлена тактика ведения пациентки в случае выявления рака яичников I стадии.

Вопрос необходимости адъювантной химиотерапии остается дискутабельным. Адъювантная химиотерапия у больных ранним раком яичников была изучена в двух рандомизированных исследованиях (ICON1 + ACTION) . В этих двух работах было показано, что химиотерапия у больных ранним раком яичников имеет преимущества в сравнении с наблюдением. В то же время при совместном анализе результатов этих исследований было продемонстрировано, что преимущество в 5-летней выживаемости в группе адъювантной химиотерапии составляет всего 8% (82 vs. 74%; HR0.67; 95% CI 0.50–0.90; р=0,008) в сравнении с наблюдением .

Объяснением полученных результатов может служить тот факт, что в этих исследованиях довольно часто не проводилось адекватное хирургическое стадирование. Например, в исследовании ACTION адекватно было простадировано 34% больных, а в ICON1 в 25% не проводилось стадирование в полном объеме. При дополнительном анализе оказалось, что в исследованиях многие первые стадии оказались скрытыми третьими стадиями заболевания, а эти пациентки однозначно выигрывают от назначения химиотерапии, что могло повлиять на полученные в ходе исследования результаты.

Любопытно, что в исследовании ACTION посмотрели эффективность адъювантной химиотерапии у больных с выполненным адекватным хирургическим стадированием, оптимальной циторедукцией и ранним раком. Оказалось, что различий между группами, находящимися под наблюдением и получающими химиотерапию, не было получено. Таким образом, в настоящий момент четких данных о том, как вести больных ранним раком яичничов после хирургического лечения, нет.

Если онколог уверен в адекватности стадирования и низком риске возникновения рецидива, можно предложить больной наблюдение (табл. 1). В случае умеренного риска вопрос о количестве курсов химиотерапии не решен. В исследовании GOG157 было показано, что больным после хирургического лечения назначение 3-х курсов химиотерапии с препаратами платины сравнимо по эффективности с 6-ю курсами, при этом большее число курсов приводило к увеличению токсичности .

Таким образом, если вы уверены в адекватном стадировании больной после хирургического лечения, отсутствия разрывов капсулы опухоли, то назначение 3-4-х курсов химиотерапии с препаратами платины может быть достаточным. Для больных с IC стадией или светлоклеточной опухолью требуется назначение полноценной химиотерапии как для распространенной болезни. Однако в большинстве случаев болезнь диагностируется на поздних стадиях.

При этом 5-летняя выживаемость крайне низкая: для IIIC стадии составляет 32,5%, а для IV стадии – всего 18,1% . В этом случае необходимость системного лечения уже не обсуждается. В 1970-е годы лекарственное лечение рака яичников основывалось на алкилирующих агентах, таких как мелфалан, хлорамбуцил, тиофосфамид, при этом объективный ответ наблюдался в 20% случаев, а медиана продолжительности жизни составляла 10-14 мес .

Комбинация циклофосфан и доксорубицин увеличила продолжительность жизни больных до 16 мес. С появлением цисплатина началась новая эра в лечении рака яичников. Схемы лечения с включением цисплатина, доксорубицина и циклофосфана (CAP) стали стандартом в начале 1980-х годов, увеличивая медиану продолжительности жизни до 20 мес. .

Сравнительные исследования схемы CAP с комбинацией циклофосфан и цисплатин (СР) и цисплатином в монорежиме продемонстрировали равнозначную эффективность, при этом режим CAP усиливал проявления токсических реакций . Комбинация препаратов платины (цисплатин и циклофосфан) в начале 80-х годов была признана стандартом лечения. В 1990-х годах новый глобальный виток в развитии лекарственного лечения рака яичников был связан с внедрением препаратов таксанового ряда, а именно паклитаксела.

По данным крупных рандомизированных международных исследований паклитаксел стал вытеснять циклофосфан из первой линии химиотерапии. В исследованиях GOG111 и OV10 было отмечено преимущество от замены циклофосфана на паклитаксел с увеличением медианы продолжительности жизни примерно на 12 мес. . Паклитакселсодержащая схема лечения позволяла статистически значимо увеличить частоту объективного ответа (с 60 до 73%), время до прогрессирования с 13 до 18 мес., а продолжительность жизни с 24 до 38 мес. .

По данным ряда авторов было показано, что циклофосфан в первой линии терапии не приносит существенной пользы, а только увеличивает проявления токсичности. Вероятно, это связано с механизмом действия препарата и его меньшей эффективностью при мутации гена ТР53, встречающейся в большинстве случаев у больных раком яичников .

В большинстве стран мира схема лечения цисплатин и циклофосфан осталась в историческом прошлом, однако, к большому сожалению, есть еще онкологические учреждения, где все еще продолжается лечение больных по старинке. В дальнейших исследованиях было выявлено, что монотерапия паклитакселом уступает цисплатину и его комбинациям. Это показано в исследовании GOG132, в котором сравнивались монотерапия паклитакселом 200 мг/м 2 (24-часовая инфузия), монотерапия цисплатином 100 мг/м 2 и комбинация паклитаксела и цисплатина, аналогичная используемой в исследовании GOG111 (цисплатин 75 мг/м 2 и паклитаксел 135 мг/м 2 в течение 24 часов).

Оказалось, что химиотерапия паклитакселом в монорежиме сопровождается низкой частотой полных ответов (42%) при сравнении с комбинацией на основе цисплатина и паклитаксела (67%). Медиана ВДП составила 11 мес., тогда как при использовании режимов с цисплатином – 14-16 мес. (р<0,001). При сравнении цисплатина в монорежиме и цисплатина в комбинации с паклитакселом не было отмечено различий . В исследовании ICON3 комбинация паклитаксела и карбоплатина сравнивалась с режимом CAP и монотерапией карбоплатином. При медиане времени наблюдения 51 мес. не было выявлено существенных различий в длительности безрецидивного периода и продолжительности жизни .

В таблице 2 кратко представлены результаты вышеизложенных исследований. В трех крупных исследованиях по изучению эффективности комбинации карбоплатина + паклитаксела в сравнении со стандартным цисплатин + паклитаксел было продемонстрировано, что новый режим лечения не уступает по своей эффективности стандартной комбинации, при этом схема с карбоплатином ассоцииро валась с меньшей частотой явлений нефротоксичности и нейротоксичности, но приводила к учащению эпизодов тромбоцитопении. Однако, учитывая удобство в про ведении химиотерапии с использованием карбоплати на, эта схема лечения стала схемой выбора и так называ емым «золотым стандартом» (табл. 3).

Добавление третьего цитостатика к вышеуказанной платиносодержащей комбинации не дало статистически значимых преимуществ, а только увеличивало токсичность проводимого лечения . Исследования по замене паклитаксела на доцетаксел или пегилированный липосомальный доксорубицин (ПЛД) продемонстрировали схожие результаты в сравнении со стандартом, отличаясь только изменением спектра токсичности.

Таким образом, в настоящий момент стандартом первой линии терапии рака яичников являются препараты платины + паклитаксел. В случае отсутствия паклитаксела возможна его замена на доцетаксел, ПЛД, доксорубицин или проведение лечения монотерапией карбоплатином в дозе AUC7.

Попытки укорочения интервалов между введениями были рассмотрены в нескольких исследованиях. Результаты оказались двоякими, например, в исследовании NOVEL на японской популяции пациенток было достигнуто значительное преимущество как в медиане времени до прогрессирования, так и продолжительности жизни (медиана времени до прогрессирования составила 28,2 против 17,5 мес, р=0,0037; медиана продолжительности жизни 100,5 и 62,2 мес, р=0,039) , в то время как в исследованиях на европейской популяции (MITO7), где больным еженедельно вводился и паклитаксел, и карбоплатин, не было получено статистически значимых различий.

Однако, отмечалась лучшая переносимость лечения, поэтому авторы исследования предлагают использовать еженедельные введения для ослабленных больных . В исследовании GOG162, где повторялся режим, используемый в японском исследовании, также не было получено преимуществ от сокращения интервалов между введениями. Для пациентов после оптимальной циторедукции или операции с остаточной опухолью до 1 см может быть предложена внутрибрюшинная химиотерапия. В трех исследованиях по изучению внутрибрюшинной химиотерапии было получено преимущество от внутрибрюшинных введений по сравнению со стандартными внутривенными введениями. При этом при внутрибрюшинных введениях не только цисплатина, но и паклитаксела были достигнуты максимальные цифры продолжи тельности жизни (66 мес.) . Однако известно, что данный вид лечения не перешел в рутинную практику в связи с узкими показаниями, техническими трудностя ми, связанными с установкой катетера интраоперационно в брюшную полость. Помимо этого не найден баланс между токсичностью и эффективностью терапии, например, в исследовании GOG172 только 42% больных смогли получить весь запланированный объем лечения .

В настоящий момент проводится несколько исследований по изучению данного метода, которые могут пролить свет на спорные вопросы и найти компромиссное решение. По поводу таргетной терапии вопрос остается открытым. В России зарегистрирован только один препарат в первой линии химиотерапии – бевацизумаб. По данным поданализа исследования ICON7 было показано, что добавление бевацизумаба во время химиотерапии и затем в качестве поддерживающего лечения в течение 1 года позволяет увеличить медиану продолжительности жизни на 9,5 мес. у больных с остаточной опухолью на момент начала химиотерапии (неоперабельные больные, больные с III стадией заболевания после неоптимальной циторедукции и больные с IV стадией заболевания) .

Из перспективных агентов направленного действия стоит отметить PARP-ингибиторы. В настоящий момент в большей степени изучен препарат олапариб, где поданализ исследования Lederman с соавторами по поддерживающей терапии олапарибом показал, что эта группа препаратов наиболее эффективна у больных с наследственным раком яичников, а именно мутацией генов BRCA 1/2 . В настоящий момент проводятся исследования III фазы по изучению поддерживающей терапии олапарибом после первой линии терапии и при рецидивах заболевания у больных с мутацией BRCA 1/2.

Системное лечение при рецидивах заболевания

Несмотря на успехи первой линии химиотерапии, в большинстве случаев рано или поздно возникают рецидивы заболевания. Результаты нескольких исследований по изучению непосредственной эффективности препаратов платины в зависимости от сроков начала лечения продемонстрировали, что чем позже возникает рецидив, тем выше частота объективного ответа на препараты платины (табл. 4).

После оценки полученных результатов рецидивы стали носить название в зависимости от времени его наступления и потенциального ответа на препараты платины, а именно платинорезистентный рецидив, если безрецидивный интервал составляет 06 мес. (выделяют также платинорефрактерный рецидив, когда возвращение болезни происходит во время терапии первой линии или в течение 3х недель после последнего курса лечения). Вторая группа рецидивов, с прогностически благоприятным течением, – это платиночувствительные рецидивы, где интервал между окончанием предыдущей линии химиотерапии и появлением болезни составляет 6 месяцев и более.

Выявление рецидива или прогрессирования заболевания, как показывают последние исследования, не все гда является показанием к назначению химиотерапии. В исследовании EORTC 55955, проведенном Rustin G с соавторами, был сделан любопытный для клиницистов вывод . В работе (N=1442) после выявлении маркерного рецидива больные рандомизировались в две группы: в первом случае больных начинали лечить как можно быстрее, во втором – ожидали не только появления очагов болезни (т.е. опухолевого рецидива), но и клинических симптомов заболевания.

В результате оказалось, что различия во времени начала второй линии химиотерапии между двумя исследуемыми группами составили 5,6 мес., а это приблизительно соответствует одной линии химиотерапии. При этом продолжительность жизни в обеих группах оказалась одинаковой и составила 25,7 мес. в группе раннего начала химиотерапии и 27,1 мес. в группе отложенной химиотерапии (р=0,85).

Данная работа принесла большой практический вклад, поскольку в очередной раз было показано, что маркер СА 125 является вспомогательным методом для выявления рецидива. Основным показанием к возобновлению химиотерапии являются симптомы болезни и данные инструментальных методов обследования.

Лечение больных с рецидивом заболевания носит паллиативный характер, поэтому не стоит спешить начинать вторую линию химиотерапии как можно раньше. Беседа с пациенткой с целью объяснения ей преимуществ ожидания начала лечения в удовлетворительном качестве жизни может быть весомым аргументом. Но не для всех пациенток такой подход является оптимальным. На мой взгляд, выявление рецидива на ранней стадии возникновения может быть актуальным в тех случаях, когда возможно выполнить оптимальную циторедуктивную операцию по поводу рецидивной опухоли.

Критерии для выделения данной категории больных еще до конца не определены. В исследованиях DESKTOP I/II было показано, что в 2/3 случаев операция по поводу рецидива была возможна при сочетании трех прогностических факторов: ECOG0, оптимальная первичная циторедуктивная операция и наличие асцита до 500 мл . Таким образом, для больных, у которых отсутствует остаточная опухоль после первой операции по поводу рака яичников, целесообразно наблюдение с целью выявления раннего рецидива для выполнения повторной операции, но не с целью раннего начала химиотерапии.

Платиночувствительный рецидив

Выявление поздних рецидивов является наиболее благоприятным течением заболевания, поскольку в этом случае ответ на препараты платины наблюдается в половине случаев и более. В нескольких крупных исследованиях было показано, что комбинация препаратов платины с неплатиновым агентом эффективнее, чем монотерапия платиной. Напомню, что для выбора терапии в настоящий момент существует три препарата платины: цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Возможно повторное назначение комбинации платины с таксанами после аналогичной схемы в первой линии лечения. Так же зарекомендовали себя такие схемы лечения, как гемцитабин–карбоплатин, карбоплатин–пегилированный липосомальный доксорубицин, цисплатин–пероральный этопозид и т.д.

Во всех исследованиях по изучению комбинаций с препаратами платины было получено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования при отсутствии статистически достоверных различий в продолжительности жизни, за исключением исследования ICON4 (табл. 5).

На самом деле выбор схемы лечения во второй линии терапии зависит от сохраняющейся токсичности у пациентки, удобства введения и наличия препарата в лечебном учреждении. Хочу обратить внимание на поданализ исследования ICON4, где несмотря на то, что только 57% больных получали в первой линии химиотерапии таксаны, наибольшую пользу от комбинации платина – паклитаксел во второй линии химиотерапии получают пациенты, у которых рецидив заболевания возник в интервале более 12 мес. (а не 6-12 мес.) и если в первой линии терапии не было таксанов .

В исследовании AGOOVAR 2.5 сравнивалась монотерапия карбоплатином с комбинацией карбоплатин – гемцитабин. В работе в 70% случаев больные получали таксаны в первой линии. Схема гемцитабин и карбоплатин была эффективна вне зависимости от времени возникновения рецидива и по необъяснимым обстоятельствам оказалась более эффективной после первой линии терапии с таксанами . Из приведенного выше анализа можно сделать заключение, что при развитии рецидива в интервале 6-12 мес., если пациентка получала комбинацию с таксанами в первой линии терапии, целесообразней назначить схему платина – гемцитабин, а в интервале более 12 мес. можно вернуться к комбинации паклитаксел и препараты платины. При необходимости возможна замена пегилированного липосомального доксорубицина на обычный доксорубицин. В таблице 5 продемонстрированы результаты наиболее крупных исследований, посвященных выбору химиотерапии при платиночувствительном рецидиве.

Платинорезистентный рецидив

Платинорезистентный рецидив является одним из самых неблагоприятных исходов течения заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее одного года. Основными задачами системного лечения являются контроль симптомов болезни и одновременное сохранение удовлетворительного качества жизни. Платиновые агенты в монотерапии или в комбинации не показали ожидаемого преимущества. Анализ сравнительных исследований по изучению монотерапии неплатиновыми агентами с комбинациями из неплатиновых препаратов продемонстрирован в таблице 6.

Комбинированная терапия не приводит к улучшению отдаленных результатов, при этом увеличивается выраженность токсических реакций. Сравнительные исследования по изучению монотерапии неплатиновыми агентами между собой показаны в таблице 7.

Оказалось, что большинство изученных цитостатиков имеют примерно одинаковую эффективность. В результате стандартом лечения платинорезистентного рака является терапия одним неплатиновым агентом. Выбор цитостатика зависит от сохраняющегося у пациентки спектра токсичности, клинической ситуации и удобства введения препарата. В исследовании AURELIA было показано, что добавление бевацизумаба к монотерапии паклитакселом еженедельно или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином статистически значимо увеличивает медиану времени до прогрессирования в два раза: 3,4 и 6,7 мес. (р=0,001) , однако не повлияло на продолжительности жизни больных.

В момент написания этой статьи FDA одобрило результаты исследования AURELIA, и бевацизумаб был включен в стандарты лечения платинорезистентного рака яичников.

Заключение

Наши представления о лечении рака яичников накапливаются постепенно, позволяя вдоволь насладиться обсуждениями последних немногочисленных исследований. Возможности цитостатической терапии достаточно изучены и с успехом используются в рутинной практике. В настоящий момент, в эру «персонализации лечения», мы находимся в стадии неспешного накопления научных знаний об этой сложной болезни, пытаясь найти индивидуальные подходы к терапии.

Агенты направленного действия, которые показали свою эффективность при других нозологиях, в большинстве своем пока терпят неудачи. Сегодня можно обсуждать достижения бевацизумаба и многообещающие данные II фазы по изучению PARP ингибиторов (Олапариб) при наследственном раке яичников с мутациями в генах BRCA 1/2. Активное внедрение молекулярногенетической классификации, а также выделение характерных геномных нарушений, а именно часто наблюдаемых делеций и амплификаций ДНК, позволит на качественноновом уровне понять биологию этой болезни и выделить потенциальные мишени. Уже стало очевидно, что терапия направленного действия, в том понимании, в котором мы привыкли ее видеть, не оправдала наши надежды. Поиск новых подходов к выделению более значимых драйверных генов для характерных молекулярногенетических нарушений может вывести нас к осознанному подбору эффективной терапии направленного действия при распространенном раке яичников.

Основная роль в терапии РЯ принадлежит 3 методам лечения: хирургическому, лекарственному и лучевому.Оперативному вмешательству в настоящее время придается первостепенное значение как самостоятельному методу и как важнейшему этапу в комплексе лечебных мероприятий. Практически при всех опухолях яичников должна производиться срединная лапаротомия. Только этот разрез позволяет произвести тщательную ревизию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, способствует морфологической верификации диагноза, определению степени дифференцировки и плоидности опухоли и, что самое главное, позволяет удалить опухолевую ткань, целиком или частично.При злокачественных опухолях яичников операция выбора - экстирпация матки с придатками и удаление большого сальника. В некоторых клиниках призывают дополнительно производить аппендэктомию, спленэктомию, резекцию пораженных отделов кишки, а также забрюшинную лимфаденэктомию. Теоретически тотальная забрюшинная лимфаденэктомия должна приводить к лучшим результатам лечения, однако те немногочисленные авторы, которые имеют достаточный опыт выполнения подобных операций, отмечают практически одинаковую выживаемость больных, перенесших стандартную операцию и больных с дополнительной лимфаденэктомией.

Касаясь вопроса лечебной тактики при так называемых ранних стадиях заболевания, необходимо подчеркнуть, что даже начальные формы заболевания являются большой проблемой для онкологов. В настоящее время и, вероятно, в обозримом будущем, лечение должно начинаться только с операции, потому что, только после лапаротомии можно получить максимальную информацию о состоянии опухолевого процесса. При этом хирурги должны стремиться к максимальному объему с учетом частоты рецидивов и метастазов. Конечно, реалистически подходя к вопросу лечебной тактики при ранних стадиях заболевания, приходится признать, что не все больные оперируются радикально. В ряде случаев, явно рискуя, хирурги вынуждены идти навстречу пожеланиям молодых женщин, которые по тем или иным мотивам не соглашаются на радикальное оперативное лечение. В подобных случаях необходим строго индивидуальный подход. Органосохраняющие операции возможны, но лишь при самом тщательном морфологическом исследовании контралатерального яичника, придатков, брюшины, большого сальника с определением степени дифференцировки, пролиферативного потенциала и других биологических параметров опухоли. При пограничных опухолях яичников I стадия заболевания встречается в 90 % наблюдений. Во время лапаротомии выполняется резекция или односторонняя овариоэктомия (аднексэктомия), обязательно биопсия контрлатерального яичника и удаление большого сальника. При II–III стадиях процесса производится экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника. При подтвержденной пограничной опухоли яичников послеоперационная химиотерапия, по нашему мнению, малоэффективна. При высокодифференцированных опухолях IA, В стадий обычно выполняется экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, биопсия брюшины (не менее 10 образцов), особенно из области малого таза и поддиафрагмальной поверхности, смывы из брюшной полости, парааортальная селективная лимфаденэктомия. В случае подтверждения IA стадии серозного, высокодифференцированного рака женщинам, желающим сохранить детородную функцию, может быть произведена односторонняя аднексэктомия, биопсия контрлатерального яичника, резекция большого сальника, ревизия забрюшинных лимфоузлов. Щадящий объем операции накладывает на хирурга большую ответственность, т. к. достаточно велико число диагностических ошибок на всех этапах наблюдения за больной. В связи с этим пациентка постоянно должна находится под строгим контролем (УЗТ, СА 125). Дополнительное лечение - адъювантная химиотерапия - в большинстве клиник мира обычно не проводится, хотя, по нашим данным, послеоперационное лекарственное лечение, даже в монорежиме, повышало 5-летнюю выживаемость на 7 %. При остальных гистологических формах РЯ IA, В стадий предпочтительнее проведение радикальной операции. По сводным данным, 5-летняя выживаемость при высокодифференцированном мезонефроидном раке I стадии составляет 69 %, при серозном - 85 %, при муцинозном - 83 %, при эндометриоидном - 78 %, а при недифференцированной форме - 55 %. Поэтому данному контингенту больных, после произведенной радикальной операции рекомендуется адъювантная монохимиотерапия мелфаланом, цисплатиномили комбинациями САР, СР - не менее 6 курсов, хотя некоторые авторы предлагают и 3 курса.

Всем больным с умеренно - и низкодифференцированными опухолями IA-B-C, а также со IIА-В-С стадиями показана операция - экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника с последующей полихимиотерапией СР/САР - не менее 6 курсов (Стенина М.Б. 2000., Тюляндин СА., 2000, YoungR., PecorelliS., 1998). Значительно больше проблем возникает перед клиницистами при лечении пациентов с распространенными стадиями заболевания. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений необходимость применения при первичном лечении этих больных комбинированных или комплексных лечебных мероприятий. В то же время отдельные стороны и детали комбинированного лечения противоречивы в связи с большим количеством мнений различных исследователей, касающихся тактики, схем химиотерапии, этапности, длительности лечения. Изучая значение последовательности лечебных воздействий при III-IV стадиях РЯ, уже давно пришли к выводу, что вариант "операция + химиотерапия" значительно улучшает выживаемость пациенток при сравнении с теми, когда лекарственное лечение было проведено на первом этапе.

Это утверждение можно обосновать и теоретически: неэффективность фармакологических препаратов устраняется удалением основной массы опухоли со слабым кровотоком; эффективность химиопрепаратов связана с высокой митотической активностью малых опухолей; наименьшие остаточные опухоли требуют меньшего количества курсов химиотерапии, в то время как при больших массивах повышается вероятность появления резистентных форм; удаление основных опухолевых масс приводит к относительной нормализации иммунной системы пациентки; удаляются по возможности фенотипически резистентные опухолевые клетки. Ниже мы постараемся коротко расшифровать перечисленные критерии возможной эффективности циторедуктивных операций. Для солидных новообразований характерен сравнительно бедный кровоток, что не позволяет достичь эффективных концентраций фармацевтического препарата в опухолевых тканях и, соответственно, снижает концентрацию фармакологического препарата в опухолевых тканях и эффективность проводимого лечения. Особенно это проявляется в центральных областях опухоли, где часты обширные некрозы, связанные с нарушением трофики тканей. К некротическим участкам примыкают кровоснабжающиеся из мелких сосудов многочисленные, особенно жизнеспособные участки злокачественных тканей. Такое представление подтверждается, правда косвенно, низким содержанием свободной глюкозы и высоким уровнем молочной кислоты во внутритканевой жидкости солидных опухолей. Все это приводит к временному снижению митотической активности злокачественных клеток и в результате - к снижению эффективности проводимой химиотерапии, тропной к ДНК клетки только в определенной фазе клеточного цикла. Для максимального эффекта большинства фармакологических агентов необходима фракция клеток с быстрым ростом, поэтому, после удаления основной массы малочувствительных к химиотерапии клеток, остаются более чувствительные небольшие очаги (диссеминаты), обладающие высокой митотической активностью. Кроме того, удаление большой массы опухоли приводит к относительному восстановлению иммунокомпетентности организма-опухоленосителя, в первую очередь - за счет снижения иммуносупрессии, индуцированной неоплазмой.

Целью хирургического лечения является удаление максимально возможного объема первичной опухоли и ее метастазов. Если полное удаление опухоли невозможно, удаляют большую ее часть. Показано, что выживаемость больных в значительной степени коррелирует с размером оставшихся после операции метастазов. Так, при размерах остаточной опухоли, которые не превышала 5 мм, средняя продолжительность жизни соответствует 40 мес; при размерах до 1,5 см - 18 мес., а в группе больных с метастазами более 1,5 см - 6 мес. В связи с этим в настоящее время рекомендуются следующие стандартные положения для выбора оперативных вмешательств.

Первичная циторедуктивная операция предусматривает удаление максимально возможного объема опухоли и метастазов перед началом лекарственной терапии. Первичная циторедуктивная операция является стандартом помощи при распространенном РЯ, особенно при III стадии заболевания. Целью циторедуктивной операции должно являться полное или максимальное удаление опухоли. Роль циторедуктивной операции при IV стадии по FIGO противоречива, но больные с наличием только плеврального выпота, метастазами в надключичные лимфоузлы или единичными кожными метастазами могут лечиться, как при III стадии заболевания.

Не показан данный объем операции больным с метастазами в печень и легкие.

С другой стороны, неоадьювантная химиотерапия является приемлемой альтернативой циторедуктивной операции при IV стадии заболевания или у больных, у которых заболевание не может быть оптимально уменьшено в связи с техническими трудностями.

Промежуточная циторедуктивная операция выполняется после короткой индукционной химиотерапии (обычно 2–3 курса). Выполнение операции на данном этапе является приемлемым подходом в терапии пациенток, у которых первая операция была либо пробной, либо малоуспешной.

Операция "second-look" - диагностическая лапаротомия, которая выполняется для оценки остаточной опухоли у больных без клинических проявлений заболевания после химиотерапии. Данная тактика в настоящее время широко не используется, т. к. в результате не приводит к улучшению выживаемости.

Вторичная циторедуктивная операция. Большинство вторичных циторедуктивных операций выполняются при локализованных рецидивах, возникших после комбинированного лечения. Предварительный анализ показал, что кандидаты для выполнения подобных операций могут быть определены с учетом факторов прогноза. Чаще всего это опухоли, которые рецидивируют спустя год и более после завершения первичного лечения и адекватно отвечали на проводимую ранее химиотерапию.

Паллиативные операции в основном производятся для облегчения состояния больной, например, при кишечной непроходимости на фоне спаечного процесса или при прогрессировании заболевания.

В заключение необходимо отметить, что к настоящему времени, методы оперативного лечения при РЯ практически не изменились, за небольшим исключением, в то время как лекарственное лечение стало более эффективным и продолжает совершенствоваться. Широко исследуются новые перспективные методы терапии на стыке генетики, иммунологии, химиотерапии и лучевой терапии. Следует признать, что, вероятно, в ближайшем будущем, злокачественные опухоли яичников будут является в основном прерогативой консервативной медицины.

Химиотерапия. Системная химиотерапия является стандартным методом лечения больных распространенным РЯ. В связи с тем, что циторедуктивная операция не является радикальной, проведение химиотерапии следует начать как можно быстрее после операции - обычно на 10 - 12 сутки.

Химиотерапия РЯ 1-й линии

Комбинация	Лекарственное средство, доза и режим лечения
	Карбоплатин (AUC 5-7,5) в/в 1 раз в 3 нед, 6–8 циклов
	Цисплатин - по 100 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед, 6–8 циклов
	Цисплатин - по 75 мг/м2 в/в Циклофосфамид -
	Карбоплатин (AUC 5) в/в Циклофосфамид - по 750 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед, 6–8 циклов
	Цисплатин - по 75 мг/м2 в/в Паклитаксел - по 175 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед, 6–8 циклов
	Карбоплатин (AUC 5) в/в Паклитаксел - по 175 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед, 6–8 циклов

В большинстве стран мира стандартом 1-й линии химиотерапия считаются несколько режимов:

ТР – паклитаксел, 175мг\м2 , в/в, в виде 3-часовой инфузии (с премедикацией), цисплатин –75 – 100 мг / м2, в/в капельно (с гидратацией), каждые 3 недели.

ТС –паклитаксел, 135 –175 мг/м2 , в/в, в виде 3-часовой инфузии (с премедикацией). карбоплатин AUC = 5 – 6 в/в, капельно, каждые 3 недели.

СР - -цисплатин- по 75мг/м2 в 1 –й день в/в капельно (с гидратацией),и циклофосфамид- по 750 мг/м2 1-й день, каждые 3 недели.

СС – карбоплатин, AUC = 5 – 6 в/в капельно, циклофосфамид –750 мг/м2, каждые 3- 4 недели.

DC –доцетаксел, 75 мг/м2 , в/в капельно (с пре-и постмедикацией), карбоплатин AUC =6 в/в, капельно или цисплатин 75 мг/м2 в/в капельно (с гидратацией)каждые 3 недели.

Проводимая химиотерапия позволяет добиться среднего времени до прогрессирования не менее 12 мес, а средней продолжительности жизни до 24 месяцев (Стенина М.Б., 2000, Тюляндин СА., 2000). Необходимо отметить, что идентичные результаты были получены и при использовании в монорежиме карбоплатина.

Рассмотрим несколько подробнее основные химиопрепараты. Цисплатин- один из наиболее активных препаратов для лечения больных опухолями яичников. Объективный противоопухолевый эффект отмечен у 32 % пациенток, которые ранее получали химиотерапию хлорэтиламинами или доксорубицином. При использовании цисплатинау больных, не получавших ранее химиотерапии, объективный эффект наблюдали в 60–70 % случаев, из них в 15-20 % - полный, а 5-летняя выживаемость составила 6 %.

Карбоплатин- препарат второго поколения из группы платиносодержащих. В отличие от своего предшественника цисплатина, карбоплатинобладает меньшей нефро- и нейротоксичностью, способностью вызывать тошноту и рвоту. Основным побочным действием карбоплатинаявляется угнетение кроветворения, что можно преодолеть активным назначением колониестимулирующих факторов. Частота объективных эффектов при использовании карбоплатина у ранее леченных больных варьирует от 9 до 32 % и в среднем составляет 24 %. Оба препарата платины обладают примерно равной эффективностью при лечении РЯ, если дозы двух цитостатиков взяты в соотношении 4:1 (т. е. карбоплатинв дозе 400 мг/м2 равноценен по противоопухолевой эффективности цисплатинув дозе 100 мг/м2). Было проведено несколько рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность комбинаций с включением этих двух производных платины. Во всех исследованиях, где карбоплатиниспользовали в дозе 300 мг/м2 и выше в комбинации с другими цитостатиками (циклофосфамид, доксорубицин)показана примерно равная эффективность в сравнении с комбинациями на основе цисплатина. При этом режимы с включением карбоплатинапереносятся больными гораздо легче. Полученные данные показывают, что комбинация карбоплатин+ циклофосфамидявляется схемой выбора у больных распространенным РЯ.

Паклитаксел- препарат растительного происхождения, полученный из коры некоторых пород тиса. При проведении второй фазы клинических испытаний была изучена эффективность паклитакселав химиотерапии второй или третьей линии у больных РЯ, получавших препараты платины. На большом числе больных было показано, что паклитакселв режиме монохимиотерапии является эффективным препаратом при лечении этой прогностически неблагоприятной группы пациенток. Частота объективных эффектов продолжительностью от 3 до 6 мес составляет 20 - 36 %. Создается впечатление, что с повышением дозы паклитакселаможно рассчитывать на более высокую эффективность лечения. Перспективно использование паклитаксела для внутрибрюшинного введения. Высокая молекулярная масса и размеры молекулы паклитакселаобусловливают медленное всасывание препарата в кровь при введении его внутрибрюшинно. В брюшной полости создается высокая концентрация препарата (более чем в 100 раз выше, чем в плазме при в/в введении), которая сохраняется в течение 5–7 дней. Разовая доза для внутрибрюшинного введения паклитакселасоставляет 60 мг/м2 и рекомендуется для еженедельного введения в течение 3–4 нед. Внутрибрюшинное введение паклитакселаможет быть использовано для проведения индукционной химиотерапии у больных с оптимально выполненной циторедуктивной операцией, когда размеры опухолевых образований не превышают 0,5 см, а также в качестве химиотерапии 2-й линии у больных с минимальными проявлениями болезни после индукционной химиотерапии.

Опухоли яичников являются чувствительными к химиотерапии. Чрезвычайно важным факторов успешного лечения является интенсивность проводимойхимиотерапии. Это означает, что при лечении больных диссеминированными опухолями яичника надо использовать комбинации противоопухолевых препаратов, вводить цитостатики в полных рекомендуемых дозах, строго соблюдатьинтервалы между курсами (как правило, это 3–4 недели с момента начала последнего курса), число которыхне должно бытьменее 6 на этапе индукции. Применение монохимиотерапии, использование цитостатиков в меньших дозах, удлинение интервала между курсами и сокращение числа курсов химиотерапии на «этапе индукции негативно влияют на непосредственные и отдаленные результатылечения больных. Планируя проведение лечения, каждый онколог долженреально представлять, что выбор химиотерапии и правильность ее проведения является одним из важнейшим факторов, влияющих на качество лечения и прогноз жизни. Несколько слов о том, сколько курсов химиотерапии необходимо проводить на этапе индукции. Наибольший противоопухолевый эффект наблюдается уже после проведения 3–4 курсов лечения. Оптимальным при проведении индукционной терапии принято считать 6–8 курсов лекарственного лечения. Проведение 10 и более курсов не улучшает результаты лечения больных опухолями яичника. Всем пациенткам по завершении индукционной химиотерапии показано обследование, включающее общий осмотр, ректовагинальное исследование органов малого таза, УЗТ и КТ органов брюшной полости и малого таза, рентгенографию грудной клетки, определение СА 125 в крови. У 60–70 % больных, которым на первом этапе была выполнена циторедуктивная операция в оптимальном объеме с последующим проведением 6-8 курсов индукционной химиотерапии с включением производных платины, проявления болезни после окончания лечения обычно отсутствуют. Как правило, КТ органов брюшной полости и малого таза и определение уровня СА 125 не позволяют полностью исключить наличие субклинических проявлений болезни. Было показано, что при повышении уровня СА 125 более 35 ЕД/мл у 100 % больных при повторной лапаротомии обнаруживают присутствие опухоли в брюшной полости. К сожалению, даже при полной нормализации уровня СА 125 после химиотерапии, у 44 % больных имеются проявления болезни, подтвержденные повторной лапаротомией. Таким образом, операция "second-look" является единственным объективным методом оценки состояния болезни и лечебного эффекта. Менее инвазивный метод - лапароскопия - не может в полной мере заменить лапаротомию, так как обладает ограниченными возможностями ревизии брюшной полости и примерно в 35 % случаях лапароскопическая картина полной регресии опухоли не подтверждается в дальнейшем при проведении лапаротомии. В настоящее время не существует общепринятых подходов к лечению остаточных после индукционной химиотерапии проявлений РЯ. Если индукционная химиотерапия включала цисплатинв рекомендуемых дозах каждые 3–4 нед. не менее 6 курсов лечения, то можно думать, что оставшиеся опухолевые образования представляют собой клон клеток, ставших устойчивыми к используемым цитостатикам. Тактика лечения в этом случае во многом определяется размерами оставшихся опухолевых образований. При максимальных размерах 0,5 см целесообразна попытка внутрибрюшинной химиотерапии производными платины или паклитакселом. Следует отметить, что до сих пор не установлено истинное значение внутрибрюшинной химиотерапии для улучшения отдаленных результатов лечения больных РЯ. Если размеры остаточных (после химиотерапии) опухолевых образований в брюшной полости превышают 0,5 см, целесообразно прекратить лечение.

У отдельных больных может быть предпринято удаление рецидива опухоли. Показаниями к выполнению такой операции являются наличие солитарного опухолевого узла, молодой возраст пациентки, продолжительность безрецидивного периода после окончания индукционной химиотерапии более 12 мес. Столь тщательный отбор больных для повторной циторедуктивной операции объясняется тем фактом, что у подавляющего большинства пациенток с рецидивом РЯ повторное хирургическое лечение не улучшает прогноз заболевания. Несмотря на достигнутые успехи в лечении РЯ запущенных стадий, у подавляющего большинства больных отмечается прогрессирование опухолевого процесса, и они нуждаются в проведении химиотерапии 2-й линии. Арсенал противоопухолевых средств, используемых для проведения химиотерапии 2-й линии, необычайно велик. Это свидетельство того, что ни один из них не позволяет достигнуть длительных ремиссий у большинства пациенток. Эффект химиотерапии 2-й линии можно предсказать, зная продолжительность ремиссии. Чем она дольше, тем больше шанс получения клинического эффекта при возобновлении лечения. Поэтому пациенткам, у которых этот интервал составил 6 мес. и больше, лечение рецидива целесообразно проводить комбинацией препаратов с включением платиновых производных. Частота объективных эффектов при этом составляет от 25 до 50 %. Обычно проводится 4–6 курсов химиотерапии комбинациями цисплатин+ циклофосфамидили карбоплатин+ циклофосфамид. Во всех остальных случаях в качестве химиотерапии 2-й линии рекомендуется использовать препараты, не входившие в схему индукционной химиотерапии. Назначение паклитакселав дозе 135–200 мг/м2 в/в капельно в течение 3 ч каждые 3 нед 4–6 курсов позволяет добиться объективного эффекта у 25-35 % больных с прогрессированием РЯ.

Средняя продолжительность эффектов составляет 5-8 мес. Ифосфамид в качестве химиотерапии 2-й линии эффективен у 12-20 % больных РЯ и может быть назначен в дозе 2 г/м2 в/в 3 дня в сочетании с месна. Пероральная форма алтретамина дает объективный противоопухолевый эффект у 12–14 % пациенток. Препарат обладает минимальной токсичностью. Тамоксифен. У 18 % больных отмечен объективный эффект при приеме по 20 мг препарата ежедневно. Эффект, как правило, наблюдали у больных с наличием рецепторов эстрогенов в опухоли. Комбинация фторурацил+ кальция фолинатобладает умеренной эффективностью (10 %) в случае резистентной к цисплатину опухоли.

Этопозид.Пероральный прием в дозе 100 мг в течение 10-14 дней ежедневно эффективен у 6-26 % больных. Незначительная токсичность препарата позволяет использовать его для проведения амбулаторного лечения ослабленных больных.

Наиболее эффективные схемы 2-й линии химиотерапии РЯ приведены ниже.

Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РЯ с момента внедрения в клиническую практику препаратов платины и комбинаций на их основе существенно улучшились. Анализ отдаленных результатов лечения следует проводить с учетом ряда важных прогностических факторов, влияющих на конечные результаты. На протяжении последних десятилетий классическим остается сочетание двух основных методов лечения, хирургического и лекарственного. Критический анализ публикаций отечественных и зарубежных авторов, обобщивших опыт ведущих клиник, свидетельствует, что эти методы терапии РЯ практически достигли своего предела в улучшении отдаленных результатов лечения.

Лучевая терапия. Лекарственная резистентность опухоли и высокая частота рецидивов вновь заставляет обратить внимание на применение лучевой терапии, которая в настоящее время занимает весьма скромное место, несмотря на заметную чувствительность большинства злокачественных опухолей яичников к этому виду терапии (Михина З.П., 2001). На сегодняшний день существует 4 варианта применения лучевой терапии при РЯ:

1) Внутрибрюшинное применение радиофармацевтических препаратов (РФП) - коллоидного 32 Р или коллоидного золота - при лечении I, II, III стадий РЯ без визуально определяемых метастазов, а также при лечении диссеминатов по брюшной полости не превышающих 3 мм. Метод достаточно эффективен (85,7 %), но часто приводит к выраженному спаечному процессу в брюшной полости и малой чувствительности к химиотерапии в случае рецидивирования заболевания. 2) Облучение брюшной полости и ретроперитонеального пространства методом перемежающихся полос. 3) Методика широких полей с возможными модификациями. 4) Техника открытых полей с усилением в области малого таза. При анализе выживаемости в зависимости от вида первичного лечения наибольшее значение имеет эффективность каждого из методов в отдельности.

Лучевая терапия, проведенная больным с частичными регрессиями после операции и химиотерапии, позволяет добиться полного эффекта дополнительно у 27 % больных (Михина З.П., 2001). К сожалению, следует признать, что в настоящее время лучевая терапия неоправданно применяется лишь как паллиативный метод, в основном при рецидивах заболевания.

Опухоли стромы полового тяжа условно делят на два типа: овариальный (гранулёзо-стромальноклеточные опухоли) и тестикулярный (опухоли из клеток Сертоли – Лейдига). Эта категория новообразований, которые составляют примерно 8 % из всех первичных опухолей яичников, включает в себя клетки гранулезы, тека-клетки, клетки Сертоли и Лейдига, фибробласты стромального происхождения. Все эти варианты клеточных структур встречаются как в чистом виде, так и в различных комбинациях и пропорциях. Пик заболеваемости 50 лет (Кержковская Н.С.).

Гранулезоклеточные опухоли яичников являются самыми частыми среди гормонопродуцирующих новообразований яичников и составляют от 1 до 4 % наблюдений. Согласно модифицированной классификации в группе гранулезоклеточных опухолей на основании некоторых клинико-морфологических особенностей выделено 2 типа опухолей - взрослый и ювенильный. Опухоли взрослого типа встречаются гораздо чаще - до 95 % по сравнению с ювенильной формой. Поражаются в основном женщины в возрасте 50–55 лет. Обычно это односторонние опухоли, размерами от микроскопических до занимающих практически всю брюшную полость. В 10–15 % наблюдается повреждение капсулы. Диссеминируют по брюшной полости, отдаленные метастазы достаточно редки. В отличие от других злокачественных форм опухолей яичников рецидивы развиваются поздно. Описаны случаи рецидивов заболевания через 5, 10 и даже 25 лет после первичного лечения. Гистогенез гранулезоклеточной опухоли яичников недостаточно ясен, однако показано, что гранулеза в атретических фолликулах может пролиферировать. Большинство гранулезоклеточных опухолей продуцируют эстрогены, что обуславливает яркую клиническую картину, благодаря которой большинство новообразований выявляются в I стадии. У женщин репродуктивного возраста отмечаются нарушения менструального цикла: гиперполименорея, аменорея, аменорея с последующими ациклическими кровянистыми выделениями или кровотечением. Зачастую в репродуктивном возрасте при явлениях аменореи врачами женских консультаций ставится диагноз « беременность» или «ранний климакс», а в пременопаузе данная симптоматика трактуется как проявления «дисфункции яичников климактерического периода». В постменопаузе отмечаются ациклические кровянистые выделения различной интенсивности, естественно, заставляющие клинициста подозревать рак эндометрия. Клиническая картина гиперэстрогении проявляется также симптомами «омоложения» (сказывается на внешнем облике пациенток). Отмечается хороший тургор кожи, повышение либидо, нагрубание молочных желез, отсутствие инволютивных изменений молочных желез и гениталий (сочные розовые слизистые, хорошо выраженная складчатость влагалища, наличие III–IV типа реакции влагалищного мазка по Грейсту-Салмону, иногда симптом «зрачка», матка несколько больше возрастной нормы). Некоторые авторы отмечают: чем старше возраст пациентки, тем ярче выражена клиническая картина «омоложения»

Лечение злокачественных опухолей по-прежнему представляет сложнейшую задачу и остается краеугольным камнем современной онкологии. Развитие науки и появление новых методов борьбы с раком позволяют добиваться полного выздоровления многих пациентов, но неизменным остается главный принцип лечения – максимальное удаление опухолевой ткани. Роль операции при раке переоценить невозможно, ведь только так можно избавиться как от самой опухоли, так и от негативного влияния, которое она оказывает на пораженный орган. Если заболевание обнаружено в далеко зашедшей стадии, то хирургическое вмешательство способно если не продлить жизнь пациенту, то, по крайней мере, улучшить его самочувствие и избавить от мучительных проявлений рака, отравляющих существование больного в последние месяцы и недели жизни.

Удаление различных образований на теле человека – не новость в медицине, операции производились тысячи лет назад, а попытки лечения рака предпринимались еще до нашей эры. В Древнем Египте пытались хирургическим путем удалять новообразования молочной железы, но отсутствие знаний о характере опухолевого роста, возможностей анестезиологического пособия, антибиотикотерапии, низкий уровень антисептических мероприятий не позволяли добиваться положительных результатов, поэтому исход был довольно печальным.

Прошлый век стал своеобразным переломным моментом, позволившим пересмотреть взгляды на хирургию в онкологии. Совершенствование подходов и переоценка существовавших стандартов дали возможность сделать оперативное лечение не только более эффективным, но и рациональным, когда на смену радикальным и зачастую калечащим вмешательствам пришли более щадящие методы, позволяющие и продлить жизнь пациенту, и сохранить ее качество на приемлемом уровне.

Для многих видов новообразований хирургическое удаление было и остается «золотым стандартом» лечения, да и большинство из нас борьбу со злокачественной опухолью непременно ассоциируют с необходимостью операции. Существенно повысить эффективность хирургического лечения позволили химиотерапия и облучение, проводимые как до, так и после удаления рака, но полностью заменить операцию нечем даже в XXI веке.

Сегодня хирургия в онкологии не ограничивается лишь удалением новообразования, она выполняет также диагностическую роль, позволяет точно определить стадию злокачественной опухоли, а при проведении операций по удалению целых органов, реконструктивная хирургия становится одним из важнейших этапов и лечения, и последующей реабилитации. Если состояние больного таково, что произвести радикальное лечение уже невозможно, так как имеются тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие вмешательству, или время было упущено, и опухоль активно распространилась по организму, на помощь приходят паллиативные операции, облегчающие состояние и помогающие избежать других осложнений со стороны опухоли.

Подходы в хирургии рака

Применяемые в онкологии и имеют много общего у большинства больных конкретным видом рака, а различия у каждого пациента состоят лишь в перечне препаратов, их дозировке, интенсивности и способе облучения. Говоря о хирургии, невозможно назвать какую-то схему лечения, используемую для всех пациентов с данным видом рака.

Выбор доступа, вида операции, ее объем, необходимость реконструкции органа, количество этапов лечения и т. д. почти всегда индивидуальны , особенно при распространенных формах рака. Конечно, определенные стандарты все же имеются и в хирургическом лечении, но как не может быть двух совершенно одинаковых опухолей, так не бывает и точь-в-точь одинаково проведенных операций.

Важнейшим условием эффективного оперативного вмешательства при онкопатологии является соблюдение принципов абластики и антибластики, которые должны быть воспроизведены вне зависимости от вида рака, формы роста, состояния самого пациента.

Абластика подразумевает тотальное удаление опухоли в пределах здоровой ткани, чтобы ни одна раковая клетка не осталась в зоне роста новообразования. Соблюдение этого принципа возможно при так называемом раке in situ, не выходящем за пределы клеточного пласта, давшего начало раку, в первой и второй стадии заболевания при отсутствии . Третья и четвертая стадии опухоли исключают возможность абластичности вмешательства, поскольку раковые клетки уже начали свое распространение по организму.

Антибластика состоит из определенных мер, препятствующих дальнейшему распространению опухоли после хирургической операции. Поскольку удаление рака может сопровождаться травмированием тканей опухоли, то и риск отрыва и без того плохо связанных между собой злокачественных клеток с попаданием их в сосуды довольно велик. Соблюдение определенных технических особенностей в процессе удаления новообразования позволяет хирургу извлечь опухоль максимально аккуратно, снизив вероятность рецидивирования и метастазирования к минимуму.

К особенностям проведения операции при злокачественных опухолях можно отнести:

• Тщательное изолирование раны от опухолевой ткани, раннее перевязывание сосудов, особенно вен, препятствующее распространению раковых клеток и метастазированию.
• Смена белья, перчаток, инструментария на каждом этапе операции.
• Преимущество использования электроножа, лазера, криовоздействия.
• Промывание зоны вмешательства веществами с цитотоксическим действием.

Виды хирургических операций в онкологии

В зависимости от стадии опухоли, ее локализации, наличия осложнений, сопутствующей патологии онколог-хирург отдает предпочтение тому или иному виду операции.

При обнаружении потенциально опасных новообразований, которые имеют высокий риск озлокачествления, применяются так называемые профилактические операции. Например, удаление полипов толстого кишечника помогает избежать роста злокачественной опухоли в дальнейшем, а больной находится под постоянным динамическим наблюдением.

Развитие цитогенетических методик позволило определить генные мутации, характерные для тех или иных новообразований. Особенно четко эта связь прослеживается для , когда в одной семье можно наблюдать повторение заболевания у женщин из поколения в поколение. При обнаружении соответствующей мутации можно прибегнуть к удалению молочных желез, не дожидаясь начала роста опухоли. Такие примеры уже есть и известны многим: актрисе Анджелине Джоли была проведена операция мастэктомии, чтобы избежать рака в будущем, ведь у нее был обнаружен мутантный ген.

Диагностические операции проводятся с целью уточнения стадии заболевания, вида злокачественного новообразования, характера поражения окружающих тканей. Такие вмешательства обязательно сопровождаются взятием фрагмента опухоли для гистологического исследования (биопсия). Если удаляется вся неоплазия, то достигается сразу две цели – и диагностика, и лечение. К диагностическим операциям также можно отнести лапароскопию (исследование брюшной полости), лапаротомию (вскрытие брюшной полости для осмотра), торакоскопию (исследование грудной полости).

В последние годы благодаря развитию неинвазивных высокоточных методов диагностики, не требующих хирургических манипуляций, число диагностических операций с целью определения стадии онкологического процесса существенно снизилось, хотя еще десятилетие назад это было обычной практикой при некоторых видах опухолей.

Циторедуктивные операции преследуют цель максимально избавиться от опухолевой ткани и требуют обязательной последующей химиотерапии или облучения. Например, рак яичников, нередко сопровождающийся распространением опухоли на близлежащие органы и брюшину, не всегда возможно удалить полностью, какой бы радикальной не была операция.

Паллиативные вмешательства проводятся не с целью полного удаления опухоли, а для облегчения страданий больного или борьбы с осложнениями. Паллиативная помощь – чаще удел пациентов с запущенными формами рака, когда новообразование невозможно удалить полностью либо радикальное вмешательство сопряжено с высокими рисками. Примером таких операций можно считать восстановление проходимости кишечника при неоперабельном раке, остановку кровотечения из опухоли, а также удаление единичных отдаленных метастазов. Другим эффектом паллиативных операций будет уменьшение опухолевой интоксикации и некоторое общее улучшение состояния больного, которое позволит провести дополнительные курсы химиотерапии или облучения.

пример обширной операции при раке поджелудочной железы с реконструкцией функции органов

Реконструктивные операции используются для восстановления функции либо внешнего вида органа. Если в случае опухолей кишечника или мочевыделительной системы больному важно дать возможность оправляться привычным образом за счет воссоздания либо участка кишки, то после удаления груди, операций на лице важным аспектом является и косметический эффект. Пластические операции позволяют восстановить внешний облик органа, предоставив пациенту возможность комфортного существования и в семье среди родных, и за ее пределами. Использование современных методик и искусственных материалов для пластики частей организма во многом предопределяют успех реконструктивной хирургии.

В зависимости от масштаба опухолевого поражения хирург может прибегнуть к резекции (частичное удаление органа), ампутации (удаление отдела органа) или экстирпации (тотальное удаление органа). При небольших новообразованиях, раке in situ предпочтение отдается резекции или ампутации. Важную роль играет возможность резекции при поражении органов, вырабатывающих гормоны. Например, при такая щадящая методика в случае небольших новообразований без метастазирования дает шанс хоть частично сохранить функцию органа и избежать серьезных осложнений. Обширные опухолевые поражения не оставляют выбора и требуют тотального удаления органа вместе с опухолью.

Поскольку особенностью злокачественной опухоли, отличающей ее от других патологических процессов, является метастазирование, то при оперативном лечении рака принято удалять и лимфоузлы, в которых возможно обнаружение раковых клеток. Прорастание соседних органов или тканей требует проведение расширенных операций в целях ликвидации всех видимых очагов опухолевого роста.

От общего к частному

Описав общие черты и подходы к хирургическому лечению онкологических заболеваний, попробуем рассмотреть особенности операций при конкретных видах рака. Как уже говорилось выше, врач всегда подходит индивидуально к выбору способа удаления опухоли, который зависит и от формы рака, и от того органа, в котором он образовался.

Рак груди

Относят к одному из наиболее часто встречающихся у женщин во всем мире, поэтому вопросы не только лечения, но и последующей реабилитации и жизни волнуют многих. Самые первые описания радикальной операции были сделаны более ста лет назад, когда врач Вильям Холстед провел мастэктомию по поводу рака. Операция Холстеда отличалась большой травматичностью, поскольку требовала удаления самой железы и жировой клетчатки, обеих грудных мышц и лимфоузлов. Такой объем вмешательства калечил пациенток, приводя не только к серьезному косметическому дефекту, но и к деформации грудной стенки, что неизбежно сказывалось на функции органов грудной полости и психологическом состоянии женщины.

На протяжении XX века подходы к операции при раке молочной железы совершенствовались, а накопленный опыт показал, что эффект при более щадящих методиках ничуть не хуже, но зато качество жизни выше, а процесс реабилитации проходит успешнее.

На сегодняшний день модифицированные варианты операции Холстеда (с сохранением грудных мышц) производятся при 3-4 стадиях опухоли с массивным поражением лимфоузлов, а сама радикальная мастэктомия – только при прорастании неоплазией большой грудной мышцы.

Преимуществом органосохраняющих операций является удаление лишь части органа, что дает хороший косметический эффект, но условием их проведения будет ранняя диагностика.

При неинвазивных формах рака молочной железы, когда и метастазы отсутствуют тоже, выполняется удаление сектора или квадранта органа. Смысл сохранения подмышечных лимфоузлов состоит в том, чтобы напрасно не нарушать лимфоотток от руки, избежать ее сильного отека, болей, нарушения движений, всегда сопутствующих лимфаденэктомии.

При инвазивном раке выбора не остается, поскольку лимфоузлы часто уже вовлечены в патологический процесс и должны быть удалены обязательно.

виды операций при раке молочной железы

При небольших опухолях в I-II стадиях заболевания одной из лучших операций считается лампэктомия – удаление новообразования с окружающей клетчаткой, но сохранением оставшейся части органа. Лимфоузлы извлекаются через отдельный небольшой разрез в подмышечной области. Операция нетравматичная и «элегантная», имеет хороший эстетический эффект, а число рецидивов или вероятность прогрессирования не выше, чем при более обширных вмешательствах.

Необходимость удаления всей железы, но без клетчатки и лимфоузлов, может возникнуть при неинвазивных карциномах и наследственной форме заболевания (профилактическая мастэктомия ).

Большое значение имеет вид молочной железы после хирургического лечения, поэтому велика роль пластической хирургии, позволяющей восстановить форму органа как за счет собственных тканей, так и с помощью искусственных материалов. Вариантов таких онкопластических вмешательств великое множество, а особенности их проведения диктуются характеристиками опухоли, формой молочных желез, свойствами тканей и даже предпочтениями хирурга в выборе той или иной тактики.

При выборе конкретного метода хирургического лечения важно тщательно обследовать пациентку, оценить все риски и выбрать ту операцию, которая будет соответствовать всем онкологическим критериям и позволит избежать рецидивирования и прогрессирования заболевания.

Рак простаты

Наравне с опухолями молочной железы у женщин, у мужчин также не сдает своих позиций, а вопросы хирургии в этом случае по-прежнему актуальны. «Золотым стандартом» при раке этой локализации считается тотальное удаление простаты – радикальная простатэктомия, ничего лучше и эффективнее ее нет, а отличия состоят в доступе и применении методик, позволяющих сохранить нервы и эректильную функцию. Одним из вариантов считается лапароскопическая простатэктомия, при которой орган удаляется через небольшой разрез, но она возможна лишь при ранних стадиях опухоли.

Оснащенные современным оборудованием зарубежные клиники и крупные российские онкологические стационары предлагают удаление простаты с помощью роботассистированной системы Да Винчи, позволяющей выполнить вмешательство с еще меньшими разрезами, нежели при лапароскопии. Для проведения такой операции требуется очень высокая квалификация, опыт и профессионализм хирурга, специалисты такого уровня и оборудование концентрируются в больших онкологических центрах.

способы доступа при радикальной простатэктомии

Радикальная простатэктомия применяется даже в случае совсем маленьких карцином, а удаление части предстательной железы показано лишь тогда, когда хирургическое вмешательство носит паллиативный характер, позволяющий восстановить мочеиспускание, нарушенное массивным разрастанием опухолевой ткани, остановить кровотечение или уменьшить болевой синдром.

Рак ЖКТ

Опухоли желудочно-кишечного тракта практически всегда требуют радикальных и даже расширенных операций, так как активно метастазируют уже в ранних стадиях. Так, дает поражение регионарных лимфоузлов уже при проникновении в подслизистый слой, при этом размеры самой опухоли могут быть довольно маленькими. Только при карциноме, ограниченной слизистой оболочкой, допускается эндоскопическая резекция с сохранением лимфоузлов, в остальных случаях производится удаление части (резекция) или всего желудка с лимфодиссекцией, при этом число лимфоузлов не меньше 27. В тяжелых стадиях применяются паллиативные операции с целью восстановления проходимости желудка, уменьшения болей и т. д.

При операция определяется локализацией опухоли. Если поражена поперечная ободочная кишка, то может быть проведена резекция участка кишечника, а в случае роста опухоли в левой или правой половине толстого кишечника, печеночном или селезеночном углах хирурги прибегают к удалению его половины (гемиколэктомия).

Часто вмешательства такого рода производятся в несколько этапов, где промежуточным является наложение колостомы – временного отверстия на передней брюшной стенке для выведения каловых масс. Этот период очень труден для больного психологически, требует ухода за колостомой и соблюдения диеты. В последующем могут быть проведены реконструктивные операции, направленные на восстановление естественного пассажа содержимого до анального отверстия.

Весьма сложной задачей остается лечение рака прямой кишки, требующее зачастую удаления всего органа, и без последующих пластических операций тут не обойтись.

Гинекологические опухоли

Опухоли матки предполагают практически всегда хирургическое лечение, однако подходы могут быть разными в зависимости от стадии рака и возраста женщины. довольно часто диагностируется у молодых пациенток, поэтому вопрос сохранения детородной и гормональной функции стоит довольно остро. Чаще всего при злокачественных новообразованиях этой локализации прибегают к полному удалению матки, яичников, лимфоузлов и клетчатки малого таза. При таком объеме вмешательства о возможности иметь детей можно забыть, а симптомы преждевременного климакса довольно тяжелы и плохо поддаются коррекции. В связи с этим, молодым женщинам на ранних стадиях опухоли стараются сохранить яичники, а при неинвазивном или микроинвазивном раке допускается удаление фрагмента шейки матки (конизация), но в этом случае нужно помнить о возможности рецидива.

Во многих зарубежных клиниках практикуются органосохраняющие операции – радикальная трахелэктомия, когда удаляется только шейка и окружающие ткани. Такие вмешательства сложны, требуют очень высокой квалификации хирурга и специальных навыков, однако результатом становится сохранение детородной функции.

(слизистой оболочки) часто не оставляют выбора и предполагают полное удаление матки, придатков, лимфоузлов, клетчатки малого таза. Только в случаях начальных форм заболевания, когда опухоль не выходит за пределы слизистой оболочки, возможны щадящие методики, позволяющие сохранить орган.

Рак парных органов

Хирургическое лечение злокачественных опухолей парных органов (рак почки, легкого) дает большие возможности для применения радикальных методик , но с другой стороны, если второй орган тоже не здоров, то возникают определенные трудности.

Удаление почки на ранних стадиях заболевания дает 90% положительных результатов. Если опухоль небольшая, то можно прибегнуть к удалению части органа (резекция), что особенно важно для пациентов с одной почкой или другими заболеваниями мочевыделительной системы.

резекция почки при раке

Прогноз после удаления почки можно назвать благоприятным при условии сохранения нормальной функции другой почки, которая должна будет взять на себя полностью процесс образования мочи.

Удаление всего легкого при раке производится в тяжелых случаях. Операции на органах дыхания сложны и травматичны, а последствиями удаления легкого при раке может стать инвалидность и нарушение трудоспособности. Однако стоит отметить, что ухудшение состояния зависит не столько от самого факта удаления целого органа, ведь второе легкое способно взять на себя и его функцию, сколько от возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и стадии онкозаболевания. Не секрет, что болеют в основном пожилые люди, поэтому наличие ишемической болезни сердца, гипертонии, хронических воспалительных процессов в бронхах будут давать о себе знать и в послеоперационном периоде. Кроме того, проводимые параллельно химиотерапия и облучение также ослабляют организм и могут стать причиной плохого самочувствия.

варианты операций при раке легкого

Хирургическое лечение злокачественных опухолей остается основным методом борьбы с болезнью, и хотя большинство больных не испытывают такого страха, как в случае необходимости химиотерапии или облучения, все же лучше попасть на операционный стол как можно раньше, тогда результат операции будет намного лучше, а последствия не так опасны и неприятны.

Автор выборочно отвечает на адекватные вопросы читателей в рамках своей компетенции и только в пределах ресурса ОнкоЛиб.ру. Очные консультации и помощь в организации лечения в данный момент не оказываются.

Для цитирования: Козаченко В.П. Лечение больных раком яичников // РМЖ. 2003. №26. С. 1458

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Р ак яичников занимает 7-е место по частоте, составляя 4-6% от общего числа злокачественных опухолей у женщин. По данным МАИР (Международного агентства по изучению рака), ежегодно в мире регистрируется более 160 тыс. новых случаев рака яичников и более 100 тыс. женщин умирают от злокачественных опухолей этого органа. В Российской Федерации ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 тысяч женщин. За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8,5%. В 2001 г. в России зарегистрировано 11788 новых случаев заболевания раком яичника, умерло 7300 больных .

В экономически развитых странах мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди всех злокачественных гинекологических опухолей, что в первую очередь связано с поздней диагностикой заболевания. Смертность больных раком яичников на первом году после установления диагноза достигает 35%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, однолетняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, трехлетняя - 41%, пятилетняя - 35%. Классификация рака яичников представлена в таблице 1.

К факторам риска возникновения рака яичников относятся: отсутствие беременностей и родов, нерациональное применение заместительной гормональной терапии, гормональное медикаментозное лечение бесплодия, наследственные факторы (наличие случаев рака яичников в семье).

Стадирование опухоли осуществляется на основании данных клинического обследования, результатов оперативного вмешательства и гистологического изучения биоптатов, полученных во время операции из различных участков брюшной полости. Правильное определение стадии опухолевого процесса дает возможность определить оптимальную тактику и улучшить результаты лечения.

Значительные трудности возникают при определении степени распространенности злокачественного процесса, особенно при начальных стадиях заболевания. У больных злокачественными опухолями яичников I-II стадий при целенаправленном исследовании обнаруживают метастазы в забрюшинные лимфатические узлы различных локализаций (до 30%). У 28% больных с предполагаемой I стадией и у 43% с предполагаемой II стадией заболевания устанавливаются более поздние стадии процесса. Трудности обнаружения метастазов в забрюшинных лимфатических узлах объясняются тем, что забрюшинно, только в парааортальной зоне насчитывается от 80 до 120 лимфатических узлов, причем каждый из них может быть поражен микрометастазами. Пораженные опухолью лимфатические узлы могут быть не увеличенными, плотноэластической консистенции, свободно или относительно смещаемыми. Поэтому у 23% больных раком яичников возникают рецидивы, хотя у них предполагались ранние стадии заболевания .

Больным злокачественными новообразованиями яичников применяют 3 основных способа лечения: хирургический, лекарственный и лучевой.

Системная лекарственная терапия является неотъемлемой составной частью лечебного процесса для подавляющего большинства больных, страдающих раком яичников. Практически только в случае высокодифференцированных опухолей 1А,В стадий можно ограничиться оперативным вмешательством, которое обеспечивает 5-летнюю выживаемость, равную 90% и более. При этих же стадиях с наличием признаков высокого риска рецидивирования у 35-60% больных после оперативного лечения возникают рецидивы, что делает необходимым проведение адъювантной лекарственной терапии пациенткам этой группы. Начиная с 1C стадии, в связи с заведомой нерадикальностью хирургического лечения всем больным показано проведение индукционной химиотерапии. Критерии оценки риска рецидивировапия приведены в таблице 2 .

При наличии хотя бы одного из приведенных выше признаков высокого риска рецидивирования процесс должен рассматриваться, как прогностически неблагоприятный. Кроме того, известно, что с неблагоприятным прогнозом ассоциируются серозные аденокарциномы, в то время как эндометриоидные опухоли имеют лучший прогноз, а муцинозные и светлоклеточные занимают промежуточное положение.

Онкогинекологи на практике редко ограничиваются только оперативным вмешательством. Даже при самых ранних стадиях и высокой степени дифференцировки опухоли они предпочитают «на всякий случай» проводить профилактическую химиотерапию. Причина в том, что даже больным с благоприятным прогнозом чаще всего во время операции не производится биопсия забрюшинных лимфатических узлов, биопсии брюшины и смывы с нее, что не позволяет правильно стадировать опухолевый процесс.

Лечение больных злокачественными опухолями яичников следует , как правило, начинать с хирургического вмешательства с целью максимального удаления опухолевых масс . При этом происходит определение стадии опухолевого процесса. Операция заключается в удалении матки с придатками и большого сальника. Обязательно тщательное обследование брюшной полости с биопсией измененых участков брюшины, цитологическое исследование аспиратов и смывов из брюшной полости.

Выживаемость больных повышается при максимальном удалении опухолевых масс во время операции. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных раком яичников IА и IВ стадий при чисто хирургическом лечении составляет 90%, не отличаясь существенно от результатов комбинированного лечения, при котором дополнительно использовалась химиотерапия. Для повышения выживаемости больных при других стадиях злокачественных опухолей яичников обязательным является использование адъювантной химиотерапии.

При лечении больных распространенным раком яичников общепринятым методом является системная химиотерапия . Поскольку циторедуктивная операция не является радикальной, проведение химиотерапии следует начать по возможности быстрее после операции - обычно на 10-12 сутки. При назначении комбинированных платиносодержащих режимов объем химиотерапии у этой категории больных может быть ограничен 3-4 курсами. Пожилым больным в качестве адъювантной химиотерапии можно рекомендовать монотерапию мелфаланом в дозе 0,2 мг/кг/день в 1-5 дни каждые 28 дней, 6 курсов .

Химиотерапия первой линии

Стандартом первой линии индукционной химиотерапии (при IC-IV стадиях) являются производные платины и комбинации на их основе, которые значительно улучшили непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с бесплатиновыми режимами, особенно у больных с небольшими размерами остаточной опухоли.

Цисплатин - один из наиболее активных препаратов для лечения больных опухолями яичников. Объективный противоопухолевый эффект отмечается у 32% пациентов, которые ранее получали химиотерапию хлорэтиламинами или доксорубицином. При использовании цисплатина у больных, не получавших ранее химиотерапию, объективный эффект наблюдали в 60-70% случаев, из них у 15-20% полный, а 5-ти летняя выживаемость составила 6% . К сожалению, комбинации с включением цисплатина плохо переносятся больными в связи с выраженной тошнотой и рвотой, частым развитием нефро- и нейротоксичности. Именно поэтому перспективным представляется замена цисплатина на менее токсичный карбоплатин. Оба препарата обладают примерно равной эффективностью при лечении рака яичников, если дозы двух цитостатиков взяты в соотношении 4:1 (т.е. цисплатин в дозе 100 мг/м 2 равноценен по противоопухолевой эффективности карбоплатину в дозе 400 мг/м 2).

Было проведено несколько рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность комбинаций с включением этих двух производных платины. Во всех исследованиях, где карбоплатин использовали в дозе 300 мг/м 2 и выше в комбинации с другими цитостатиками (циклофосфамид, доксорубицин), показана примерно равная эффективность в сравнении с таковой с применением комбинации на основе цисплатина. При этом режимы с включением карбоплатина переносятся больными гораздо легче вследствие меньшей частоты и выраженности тошноты и рвоты, нейро - и нефротоксичности.

Основной проблемой при использовании комбинаций с включением карбоплатина является более выраженная миелосупрессия, которая заставляет уменьшать дозы препаратов или увеличивать интервалы между курсами, что отрицательно сказывается на результатах терапии. Между тем полученные данные показывают, что комбинация карбоплатин + циклофосфамид является схемой выбора у больных распространенным раком яичников. Рекомендуется использовать карбоплатин в дозе 300-360 мг/м 2 и циклофосфамид 500 мг/м 2 каждые 3-4 недели.

Карбоплатин . Карбоплатин представляет собой препарат второго поколения из группы платиносодержащих. В отличие от своего предшественника цисплатина карбоплатин обладает меньшей нефро- и нейротоксичностью, способностью вызывать тошноту и рвоту. Основным побочным действием карбоплатина является угнетение кроветворения. Частота объективных эффектов при использовании карбоплатина у ранее леченных больных варьирует от 9 до 32% и в среднем составляет 24%. В трех рандомизированных исследованиях у ранее влеченных больных было доказано, что карбоплатин в дозе 400 мг/м 2 равноценен по противоопухолевой активности цисплатину в дозе 100 мг/м 2 и при этом менее токсичен во всех отношениях, за исключением угнетения кроветворения.

Широкое применение нашла методика комбинированной химиотерапии 1-й линии по схеме: цисплатин 75 мг/м 2 (или карбоплатин AUC-7) и циклофосфамид 750 мг/м 2 с проведением 6 курсов с интервалами 3-4 недели.

Поскольку общее выделение карбоплатина из организма ниже у больных с нарушением функции почек, с одной стороны, а уровень тромбоцитов в анализах крови после внутривенного введения карбоплатина коррелирует с площадью под фармакокинетической кривой (AUC), с другой стороны, для предупреждения миелосупрессии была разработана и выбрана формула Кальверта:

Доза (мг) = (необходимая AUC) х (СГФ+25),

где СГФ - скорость гломерулярной фильтрации.

По формуле Кальверта доза карбоплатина рассчитывается в мг (а не в мг/м 2), позволяя осуществлять правильный подбор дозы карбоплатина как у больных с пониженной функцией почек, так и у больных с высокими значениями почечного клиренса.

Скорость клубочковой фильтрации соответствует клиренсу креатинина, который может быть рассчитан по формуле Коккрофта:

(К (коэфф.) х (140 - возраст) х вес в кг) / (креатинин сыворотки),

где К = 1,05 для женщин, К = 1, 23 для мужчин.

Таким образом, включение платиновых производных в режимы индукционной полихимиотерапии при раке яичников сегодня является обязательным.

Однако в России таким больным нередко все еще назначаются бесплатиновые комбинации, что не может считаться адекватным.

Выраженная нефро- и нейротоксичность, а также эметогенность являются существенным недостатком цисплатина. Наряду с цисплатином, у больных раком яичников в равной степени может использоваться и платиновое производное второго поколения - карбоплатин, в спектре токсичности которого преобладает миелосупрессия. Эквивалентные дозы карбоплатина (4:1 в соотношении с цисплатином) позволяют обеспечить примерно равную эффективность при меньшей токсичности, за исключением гематологической. Расчет дозы карбоплатина с использованием формулы Кальверта (AUC 5-7) обеспечивает оптимальное соотношение эффективности и токсичности лечения (табл. 3) .

Наиболее популярными комбинациями на основе производных платины являются PC (цисплатин + циклофосфамид 75/750 мг/м 2) и СС (карбоплатин + циклофосфамид AUC=5/750 мг/м 2).

В последнее время стандартной схемой химиотерапии I линии является применение производных платины и таксанов. Среди последних наиболее изученными и широко используемыми являются препараты паклитаксел и доцетаксел.

Паклитаксел представляет собой препарат растительного происхождения, получаемый из коры тиса. Препарат стимулирует полимеризацию тубулина и образование нефункционирующих микротрубочек, что приводит к нарушению процесса митоза и внутриклеточного транспорта и, как следствие - гибели опухолевой клетки. При проведении второй фазы клинических испытаний была изучена эффективность паклитаксела в качестве химиотерапии второй или третьей линии у больных раком яичников, получавших препараты платины. На большом числе больных было показано, что паклитаксел в режиме монохимиотерапии является эффективным препаратом при лечении этой прогностически неблагоприятной группы пациентов. Частота объективных эффектов продолжительностью от 3 до 6 месяцев составляет 20-36%.

Представляется перспективным использование паклитаксела для внутрибрюшинного введения. Большой молекулярный вес и размеры молекулы паклитаксела обусловливают медленное всасывание препарата в кровь при введении его внутрибрюшинно. В брюшной полости создается высокая концентрация препарата (более чем в 100 раз выше, чем в плазме при внутривенном введении), которая сохраняется в течение 5-7 дней. Разовая доза для внутрибрюшинного введения паклитаксела составляет 60 мг/м 2 . Препарат рекомендуется вводить еженедельно в течение 3-4 недель. Внутрибрюшинное введение паклитаксела может быть использовано для проведения индукционной химиотерапии больных с оптимально выполненной циторедуктивной операцией, когда размеры опухолевых образований не превышают 0,5 см, а также в качестве химиотерапии второй линии у пациенток с минимальными проявлениями болезни после индукционной химиотерапии.

Доцетаксел также обладает высокой противоопухолевой активностью. В частности, эффективность его в комбинации с производными платины при проведении индукционной терапии составляет 74-84% . Отмечено, что комбинации с включением доцетаксела обладают меньшей нейротоксичностью.

Соблюдение оптимальной интенсивности химиотерапии, позволяющей сбалансировать токсичность и эффективность лечения, является важным фактором успешного лечения, наряду с правильным выбором лекарственной комбинации. Необоснованное уменьшение числа курсов и/или доз химиопрепаратов, а также увеличение интервалов между курсами неминуемо приводит к ухудшению результатов лечения.

Ретроспективный анализ многочисленных работ показал, что с повышением доз цитостатиков в режимах комбинированной химиотерапии или дозы цисплатина при проведении монотерапии улучшаются непосредственные и отдаленные результаты лечения. Однако корреляция «доза-эффект» существует в пределах от 15 до 25 мг/м 2 /нед. (или от 45 до 75 мг/м 2 1 раз в 3 нед.), и дальнейшее повышение дозы не приводит к улучшению результатов лечения .

Соблюдение оптимальной периодичности лечения является важной составляющей частью успешной лекарственной терапии . Большинство используемых при раке яичников химиотерапевтических режимов предусматривают интервал между курсами, равный трем, реже - четырем неделям. Увеличение интервала может и должно производиться в соответствии с четкими медицинскими показаниями. Наиболее частой причиной увеличения промежутка между курсами являются признаки токсичности, чаще всего - сохраняющиеся к моменту начала очередного цикла нейтро- и/или тромбоцитопения, что более характерно для комбинаций с включением карбоплатина. Уместно напомнить, что абсолютное число нейтрофилов, равное 1,5 х 10 9 /л, и тромбоцитов, равное 100 х 10 9 /л, является достаточным для проведения очередного курса лечения.

При использовании стандартных режимов редукции доз, как правило, не требуется, за исключением серьезной гематологической токсичности (лейко- и/или тромбоцитопения III-IV степени), осложненной лихорадкой и/или геморрагическим синдромом, что чаще наблюдается при использовании карбоплатина в дозах AUC=6,5-7. Явления нефро- и нейротоксичности, как правило, не достигают выраженной степени и не требуют коррекции доз.

Правильный выбор лекарственного режима и соблюдение основных принципов проведения химиотерапии позволяют получить объективный противоопухолевый эффект у 70-80% больных со средней продолжительностью ремиссии до 12 месяцев.

Химиотерапия второй линии

Пятилетняя выживаемость больных раком яичников III стадии составляет 20-25%, а IV - не превышает 10% . Несмотря на исчезновение всех признаков заболевания, у подавляющего большинства больных в первые 2-3 года после окончания химиотерапии первой линии наступает прогрессирование заболевания, в основном за счет появления внутрибрюшных метастазов. Все эти больные нуждаются в проведении химиотерапии второй линии.

Химиотерапия второй линии позволяет контролировать симптомы заболевания у большинства больных, в том числе и с опухолями, резистентными к производным платины, увеличивать продолжительность времени до прогрессирования и общую продолжительность жизни у больных с высокой чувствительностью к платине, но не способна приводить к излечению. Следовательно, для подавляющего большинства больных химиотерапия второй линии носит лишь паллиативный характер.

Часто у больных раком яичников появлению симптомов прогрессирования опухолевого процесса предшествует повышение уровня СА-125. Известно, что СА-125 является неспецифическим маркером для рака яичников, его повышение может быть обусловлено продукцией хронически воспаленного мезотелия брюшины после ранее проведенной операции и химиотерапии первой линии. Именно это обстоятельство иногда обусловливает умеренное персистирующее присутствие или повышение уровня СА-125 вскоре после окончания лечения при отсутствии каких-либо признаков болезни. В случае медленно текущей опухолевой прогрессии интервал между повышением уровня СА-125 и появлением других симптомов заболевания может составлять несколько месяцев, а иногда даже и лет.

По мнению сторонников раннего начала химиотерапии, проведение лечения при минимальных (субклинических) объемах опухолевой массы имеет большие шансы достижения клинического эффекта. Оппоненты при этом утверждают, что химиотерапия второй линии носит паллиативный характер и ее проведение у больных с отсутствием симптомов лишь ухудшит общее состояние вследствие токсичности, не оказав никакого влияния на прогноз заболевания.

Решение вопроса о начале химиотерапии при повышении СА-125 должно учитывать мнение больной после ее беседы с врачом, ибо часто эмоциональная тревога пациентки при росте СА-125 является основной причиной начала терапии.

Появление признаков болезни после достижения полной регрессии или росте имевшейся после окончания первой линии химиотерапии опухоли с ухудшением общего состояния - абсолютные признаки прогрессирования, требующие проведения химиотерапии второй линии. При возникновении рецидива заболевания может быть поставлен вопрос о целесообразности выполнения оперативного вмешательства. Однако очень часто при выполнении операции, помимо определяемого локального рецидива, имеются субклинические диссеминаты в брюшной полости.

Эффективность химиотерапии второй линии зависит от продолжительности интервала между окончанием химиотерапии первой линии и возникновением прогрессирования заболевания. Чем он длиннее, тем больше шанс получения противоопухолевого эффекта при последующем лечении. Наличие рецидива заболевания, потенциально чувствительного к производным платины, предполагает обязательное включение в состав химиотерапии цисплатина или карбоплатина. Поэтому возможно проведение химиотерапии второй линии по той же схеме, которая была использована ранее при первой линии , или комбинацией производного платины с новым противоопухолевым препаратом. В настоящее время даже для больных, чувствительных к производным платины, не показано, что комбинированная химиотерапия имеет преимущества перед монотерапией только цисплатином или карбоплатином.

Набор противоопухолевых средств, используемых для проведения химиотерапии второй линии, необычайно велик, что, скорее, свидетельствует о том, что ни один из них не позволяет достигнуть длительных ремиссий у большинства пациенток. Эффективность их применения колеблется от 12 до 40% при средней продолжительности жизни 9-12 мес.

Наиболее часто в качестве химиотерапии второй линии используется паклитаксел , если он не применялся при проведении первой линии. Изучение различных режимов введения (разовая доза 175 и 135 мг/м 2 , 3-х и 24-х часовая инфузия) показало, что оптимальным с точки зрения эффективности и токсичности, а также удобства применения является доза препарата 175 мг/м2 в течение 3 час. У больных, опухоли которых резистентны к цисплатину, проведение второй линии химиотерапии паклитакселом позволяет достигнуть противоопухолевого эффекта у 20% при средней продолжительности жизни 12,5 мес. Применение доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 в течение 1 ч при резистентных к действию цисплатина опухолях яичников позволило добиться эффекта у 36% больных при средней продолжительности ремиссии 5 мес.

Топотекан (Гикамтин) - препарат из группы ингибиторов фермента топоизомеразы I также широко используется для проведения химиотерапии второй линии, Частота противоопухолевого эффекта у больных с чувствительными к производным платины опухолями яичника составила 20%, в то время как при резистентных к цисплатину - 14% при назначении топотекана в дозе 1,5 мг/м 2 в/в в течение 5 дней .

Этопозид, принимаемый внутрь в дозе 50 мг/м 2 в течение 14 дней, был эффективен у 27% больных с резистентностью опухолевых клеток к производным платины и у 34% с сохраненной чувствительностью. Липосомальный доксорубицин у 82 больных с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии первой линии производными платины и таксанами позволил достигнуть объективного эффекта у 27% больных при средней продолжительности жизни для всей группы 11 мес. .

При назначении винорельбина в дозе 25 мг/м 2 еженедельно для проведения химиотерапии второй линии у 24 пациенток, опухоли которых были резистентны к производным платины, частота объективного эффекта составила 21%.

Гемцитабин является перспективным препаратом для проведения химиотерапии второй линии. При лечении 38 больных с прогрессированием после применения комбинации производных платины и таксанов гемцитабином в дозе 1000 мг/м 2 1-й, 8-й и 15-й дни каждые 4 недели объективный эффект был отмечен у 15% пациентов. Оксалиплатин - новое производное платины, продемонстрировавшее отсутствие перекрестной резистентности с цисплатином и карбоплатином. Именно это явилось основанием для изучения эффективности оксалиплатина у больных раком яичника, резистентным или рефрактерным к производным платины. При лечении 34 больных частота объективного эффекта при назначении оксалиплатина составила 26%.

Неудовлетворительные результаты лечения больных злокачественными новообразованиями яичников делают необходимым объединение усилий хирургов, химиотерапевтов и радиологов по разработке новых программ и методов лечения.

Литература:

1. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 г. Под ред. М.И.Давыдова и Е.М.Аксель. Медицинское информативное агентство, 2003, с.293.

2. Eadson D.F. et al. // Am J Genet. - 1995; vol.56, P.263-271.

3. Plentl F.V., Friedman E.A. Lymphatic system of the female genitalia. Philadelphia: Saunders, 1971.

4. Burghard E. et al. // Am J Obstet Gynecol., 1986; vol.155, P.315-319.

5. Тюляндин С.А. Рак яичников: вчера, сегодня, завтра //Материалы конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». - М., 1997, с.66-70.

6. Тюляндин С.А. Рак яичников. - М., 1996, с.63.

7. Gruppo Interegional Cooperativo Oncologico Ginecologia. Randomised comparison of cisplatin with cyclophosphamide/cisplatin and with cyclophosphomide/doxorubicin/cisplatin in advanced ovarian cancer // Lancet. - 1987; vol.2, P.353-359.

8. Alberts D.S. et al. // J Clin Oncol. - 1992; vol.10, P.706-717.

9. Swenerton K., Pater J.I. // Seminars in Oncology. - 1992; vol.19, P.114-119.

10. Gorbunova V. et al. // Proc ASCO. - 2000 ; Abstr.1536.

11. Kennedy A.V. et al. // Proc ASCO. - 2000 ; Abstr.1563.

12. Levin L., Hryniuk W. // J Cli Oncol. - 1987; vol.5, P.756.

13. Levin L. et al. // J Natl Cancer Inst. - 1993; vol.86, P.17-32.

14. McGuire W.P., Ozols R.F. // Seminars in Oncology. - 1998; vol.25, P.340-348.

15. Kudelka A.P. et al // J Clin Oncol. - 1996; vol.14, P.1552-1557.

16. Muggia F.M. et al // J Clin Oncol. - 1997; vol.15, P.987-993.