В 1982 г. японские исследователи Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты II в отношении АТ 1 -рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТ II .

Другой путь снижения действия АТ II – селективная блокада рецепторов АТ I , что также стимулирует АТ 2 -рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ 1 – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ II , выполняющих разные функции АТ 1 и АТ 2 .

· вазоконстрикция;

· стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

· канальцевая реабсорбция Na + ;

· снижение почечного кровотока;

· пролиферация гладких мышечных клеток;

· гипертрофия сердечной мышцы;

· усиление высвобождение норадреналина;

· стимуляция высвобождения вазопрессина;

· торможение образования ренина;

· стимуляция жажды.

· вазодилатация;

· натрийуретическое действие;

· высвобождение NO и простациклина;

· антипролиферативное действие;

· стимуляция апоптоза;

· дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ 1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ 1 реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ 2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ 1 так и АТ 2 . При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ 2 , в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ 1 , тем самым блокируют вредные эффекты АТ II .

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ 1 -ангиотензиновыми рецепторами.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов, которая ведет к образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ 2 - АТ 3 - АТ 4 и АТ х -рецепторов (табл. 1)

Таблица 1

Фармакологические эффекты АТ 1 -блокаторов, связанные с блокадой

АТ 1 -рецепторов и косвенной стимуляцией АТ 2 -рецепторов

Catad_tema Сердечная недостаточность - статьи

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II

»» № 1 "2000

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Стремление повысить эффективность медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) заставляет использовать другие лекарственные препараты в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретиками, сердечными гликозидами и бета-адреноблокаторами. В 80-е годы проводились рандомизированные исследования, чтобы оценить эффективность и безопасность у больных с ХСН лекарственных препаратов, относящихся к классам блокаторов альдостероновых рецепторов, антиаритмических препаратов, блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Блокаторы альдостероновых рецепторов

Новый подход к лечению ХСН связан с использованием блокаторов альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов - спиронолактона и эплеренона, которые в прошлом рассматривались всего лишь в качестве представителей одной из подгрупп калийсберегающих диуретиков .

До недавнего времени блокатор альдостероновых рецепторов спиронолоктон (альдактон, верошпирон, спиронол) при ХСН применялся лишь в качестве калийсберегающего средства для коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. В 90-е годы при лечении ХСН стали широко использоваться ингибиторы АПФ, которые способны эффективно предотвращать развитие гипокалиемии у больных, получающих петлевые и тиазидные диуретики. В результате этого у больных с ХСН гиперкалиемия теперь встречается гораздо чаще, чем гипокалиемия. И поэтому в подавляющем большинстве случаев у больных с ХСН, получающих ингибиторы АПФ, нет оснований опасаться развития гипокалиемии, а значит, и назначать калийсберегающие диуретики.

Для ХСН характерны повышенные концентрации альдостерона в плазме крови. По некоторым наблюдениям, при ХСН гиперальдостеронемия является прогностически неблагоприятным признаком.

Гиперальдостеронемия у больных с ХСН связана не только с повышенной секрецией альдостерона в результате гиперактивности ренин-ангиогензиновой системы (РАС), но и с уменьшением его инактивации в печени. В свою очередь, нарушение инактивации альдостерона может быть следствием как снижения печеночного кровотока, так и нарушения его захвата гепатоцитами. Известно, что нарушение деграции альдостерона в печени, само по себе может служить причиной 3-4-кратного повышения его плазменных концентраций за счет значительного удлинения периода полужизни альдостерона в плазме крови с 30-35 до 70-100 мин. Недавно обнаружено, что альдостерон играет важную роль в патогенезе ХСН. Альдостерон не только регулирует водно-электролитный гомеостаз, способствуя задержке натрия и усиливая выведение калия н магния почками. Длительный гиперальдостеронизм, как оказалось, вызывает структурные изменения в сердечно-сосудистой системе. В частности, гиперальдостеронизм способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и повышенному синтезу коллагена в сердце и стенке артерий. Предполагают что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития гипертрофии и диффузного интерстициального фиброза миокарда, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с ХСН.

Двойным механизмом гиперальдостеронемии у больных с ХСН объясняется, почему подавление чрезмерной активности РАС с помощью ингибиторов АПФ не приводит к нормализации плазменных концентраций альдостерона. Для ослабления нежелательных эффектов гиперальдостеронемии требуется применение специфических антагонистов альдостерона, среди которых наиболее известным является спиронолактон.

Спиронолактон является специфическим блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, которые, помимо почечных канальцев и надпочечников, обнаружены в сердце и стенке артерий. Спиронолактон может также тормозить активность альдостеронсинтетазы и, таким образом, уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5альфа-редуктазы. В результате уменьшается образование альфа-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его бета-изомер.

Недавно в эксперименте было показано, что спиронолактон предотвращает ремоделирование сердечно-сосудистой системы, вызываемое альдостероном. При совместном назначении альдостерона и спиронолактона не развивается ни гипертрофия левого желудочка, ни миокардиофиброз .

Учитывая антагонизм спиронолактона в отношении неблагоприятных эффектов альдостерона у больных с ХСН, было предпринято рандомизированное плацебо-контролирумое исследование RALES Mortality Trial.

Целью этого исследования было оценить влияние низких доз спиронолактона на смертность больных с ХСН III-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, которые получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы АПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды. После рандомизации 822 больных дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут) и 841 больной - плацебo.

В августе 1998 г. исследование RALES Mortality Trial было досрочно приостановлено после того, как была обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спиронолактоном, по сравнению с контрольной группой. Смертность от всех причин в группе больных, леченных спиронолактоном, была на 27% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95%-й доверительный интервал от 14 до 37%; р=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 31%, общее число госпитализаций - примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН - примерно на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 22% (р<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Таким образом, в исследовании RALES Mortality Trial было показано, что применение блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона позволяет значительно улучшить выживаемость больных с тяжелой ХСН.

Эплеренон является более селективным, чем спиронолактон, блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, поэтому вероятность развития гинекомастии при его применении значительно ниже, чем при использовании спиронолактона.

Амиодарон и дофетилид

Если не считать бета-адреноблокаторов, то амиодарон, по существу, является единственным антиаритмическим препаратом, который может использоваться для длительной терапии нарушений желудочкового ритма, а значит, и для профилактики внезапной смерти у больных с ХСН. Перспективным представляется также применение дофетилида, нового антиаритмического препарата, относящегося к III классу по классификации Е. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

В начале 90-х были выполнены два крупных плацебо-контролируемых исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность амиодарона у больных с ХСН.

В исследовании GESICA у больных с ХСН II-IV ФК смертность в группе больных, леченных амиодароном, была значительно ниже (на 28%), чем в контрольной группе (р=0,024). Отмечено недостоверное снижение, как случаев внезапной смерти (на 27%), так и случаев смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности (на 23%). Особенно эффективным амиодарон оказался у женщин (снижение смертности на 48%) и у больных с нестойкой желудочковой тахикардией (снижение смертности на 34%) .

Несколько иные данные, касающиеся эффективности амиодарона у больных с ХСН были получены в плацебо-контролируемом равдомизированном исследовании CHF-STAT. В этом исследовании амиодарон не оказывал существенного влияния на прогноз жизни больных с ХСН II-IV ФК. Вместе с тем, отмечена зависимость эффективности длительной терапии амиодароном от этиологии ХСН. Так, наблюдалась отчетливая тенденция к улучшению выживаемости при лечении амиодароном больных с ХСН неишемической этиологии, которые составляли около 30% всех больных, включенных в исследование (р=0,07) .

По сводным данным пяти рандомизированных исследований, у больных с ХСН амиодарон достоверно снижает смертность - в среднем на 17% .

Причины несовпадения результатов исследований GESICA и CHF-STAT не вполне ясны. Возможно, это связано с различиями в составе больных, включенных в исследовании. Например, в исследовании GESICA преобладали (около 60%) больные с ХСН неишемической этиологии, у которых, по данным исследования CHF-STAT, амиодарон, по-видимому, увеличивает выживаемость. В исследовании GESICA амиодарон достоверно улучшал выживаемость лишь у женщин (снижение смертности на 48%), которые составляли около 20% всех больных. Гораздо менее эффективным он был у мужчин - снижение смертности в среднем на 26% (5%-доверительный интервал от -2 до +46%). Между тем, в исследовании CHF-STAT среди больных был всего 1% женщин.

Несмотря на разноречивость результатов исследований GESICA и CHF-STAT, ясно, что амиодарон в дозе до 300 мг/сут может улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН неишемической этиологии, т.е., в первую очередь, у больных дилатационной кардиомиопатией. Амиодарон, по-видимому, в особенности эффективен у женщин, а также у больных с исходной тахикардией (ЧСС>90 уд. в 1 мин) и эпизодами нестойкой желудочковой тахикардии по данным 24-часового мониторирования ЭКГ.

Таким образом, в настоящее время не следует широко использовать амиодарон для лечения бессимптомных и малосимптомных желуцочковых аритмий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с целью профилактики внезапной смерти .

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании DIAMOND у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка дофетилид недостоверно снижал смертность от всех причин и от сердечных причин - в среднем на 6% и 7%. При этом дофетилид снижал потребность в госпитализации больных в связи с сердечной недостаточностью, что объясняют способностью препарата предупреждать развитие пароксизмов мерцания предсердий .

Следовательно, наряду с бета-адреноблокаторами амиодарон и дофетилид могут использоваться для улучшения прогноза у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка и желудочковыми аритмиями.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов - новая группа лекарственных препаратов, применение которой считается перспективным при лечении ХСН.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов имеют важные преимущества перед ингибиторами АПФ: (1) они более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют активность РАС, так как действуют на более низком уровне - на уровне клеточных рецепторов; (2) их действие более избирательно, так как они подавляют активность лишь РАС, но не оказывают влияния на калликреин-кининовую и другие нейро-гуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН; и (3) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов гораздо лучше переносятся, чем ингибиторы АПФ .

Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более эффективный, более избирательный (селективный) и более специфический подход к торможению чрезмерной активности РАС по сравнению с ингибиторами АПФ, и, к тому же, отличаются превосходной переносимостью.

Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан (козаар), который был синтезирован в 1988 г. В середине 90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, таких, каквалзарган, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, телмизартан и эпрозартан.

Всего в двух длительных рандомизированных исследованиях изучались эффективность и безопасность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при длительном применении у больных с ХСН.

В многоцентровом исследование ELITE смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка не более 40%, леченных лозартаном, была примерно вдвое ниже (в среднем на 46%), чем в группе больных, получавших ингибитор АПФ каптоприл. Общее число случаев смерти и (или) госпитализации в связи с сердечной недостаточностью достоверно снизилось под влиянием лечения лозартаном, в среднем, на 32% .

Данные, полученные в ходе исследования ELITE, могут служить косвенным доказательством высокой эффективности, безопасности и превосходной переносимости лозартана у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Тем не менее, результаты этих исследований не позволяют рекомендовать широкое использование любых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов для лечения ХС вместо ингибиторов АПФ. Дело в том, что в рандомизированном контролируемом исследовании RESOLVD не удалось обнаружить каких-либо преимуществ другого блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов (кандезартана) перед ингибитором АПФ эналаприлом у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Исследование RESOLVD было досрочно прекращено после того, как была обнаружена более высокая смертность в группах больных, получавших кандезартан (6,1%) и комбинацию кандезартана и эналаприла (8,7%), по сравнению с больными, леченными эналаприлом (3,7%) . Не столь обнадеживающими оказались результаты исследования ELITE-II, в котором сравнивались эффекты длительной терапии лозартаном и каптоприлом на выживаемость больных с ХСН. В исследовании ELITE-II (в отличие от исследования ELITE-I) общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в группе больных, леченных лозартаном, было недостоверно меньше, чем в группе получавших каптоприл (на 6%; р=0,21)

Таким образом, в настоящее время нет бесспорных доказательств благоприятного влияния блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на смертность и (или) потребность в госпитализации (по сравнению с ингибиторами АПФ) больных с ХСН. Поэтому блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов рекомендуется использовать для лечения ХСН лишь в тех немногих случаях, когда ингибиторы АПФ не могут использоваться из-за развития ангионевротического отека или мучительного кашля.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция как мощные артериальные вазодилататоры могут быть полезными для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН. С сожалению, все антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным действием, которое наиболее выражено у таких кардиоселективных препаратов, как верапамил и дилгиазем. По этой причине верапамил и дилгиазем не подходят для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка.

Теоретически при ХСН наиболее безопасны вазоселективные антагонисты кальция L-типа из группы производных дигидропиридина, а также антагониста кальция Т-типа мибефрадила. Надежды на то, что при лечении ХСН окажется полезным нифедипин, не оправдались. Добавление нифедипина к стандартной терапии ХСН увеличивало вероятность декомпенсации. Более перспективным оказалось применение при лечении больных с ХСН дигидропиридиновых антагонистов кальция с более высокой вазоселективностью, чем у нифедипина, - амлодипина и фелодипина, а также мибефрадила.

Эффективность и безопасность амлодипина оценивались в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, в котором участвовали 1153 больных с ХСН III-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 30% . Общая смертность была недостоверно ниже (в среднем на 16%) в группе больных, леченных амлодипином, чем в контрольной группе. При анализе эффективности амлодипина в зависимости от этиологии ХСН обнаружено, что у больных дилатационной кардиомиопатией добавление амлодипина приводит к снижению смертности, в среднем на 46% (95%-й доверительный интервал от 21 до 63%; р<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Длительные эффекты фелодипина у 450 больных с ХСН II-III ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 45% изучались в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании V-HeFT III. Не обнаружено существенного влияния фелодипина ни на смертность, ни на частоту госпитализаций, хотя он предотвращал ухудшение толерантности больных к физической нагрузке и качества жизни больных .

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании МАСН-I смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 35%, леченных антагонистом кальция Т-типа мибефрадилом, была на 12% выше, чем в контрольной группе, однако различия не достигали статистически значимой величины. Вместе с тем, отмечено достоверное увеличение смертности при назначении мибефрадила женщинам, больным с мерцанием предсердий и больным, получающим антиаритмические препараты, которые могут вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes) .

Таким образом, на сегодняшний день амлодипин - единственный антагонист кальция, о котором известно, что он может улучшать выживаемость у больных дилатационной кардиомиопатией с ХСН III-IV ФК, получающих "тройную" комбинированную терапию. Ни фелодипин, ни мибефрадил не улучшают выживаемости больных с ХСН.

Другие вазодилататоры

Наряду с ингибиторами АПФ, блокагорами АТ1-ангиотензиновых рецепторов и антагонистов кальция, другие лекарственные препараты с сосудорасширяющим действием пытаются использовать для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН.

В 1991 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в котором двойным слепым методом сравнивалась эффективность ингибитора АПФ эналаприла и комбинации гидралазина и изосорбида динитрата у 804 больных с ХСН, леченных дигоксином и диуретиками .

Наблюдение за больными продолжалось от 6 месяцев до 5,7 лет (в среднем 2,5 лет). За время наблюдения общая смертность была несколько ниже среди больных, леченных эналаприлом, по сравнению с больными, получавшими комбинацию гидралазина и изосорбида динитрата (32,8% против 38,2%; р=0,08).

Анализ эффективности эналаприла в различных подгруппах показал, что он достоверно улучшает выживаемость по сравнению с комбированной терапией у больных с ХСН I-II ФК, с нормальными размерами сердца (кардиоторакальный индекс меньше 0,50) и с высокими уровнями ренина и норадреналина в плазме крови. С другой стороны, комбинация гидралазина (до 300 мг/сут) и изосорбида динитрата (до 160 мг/сут) не уступала эналаприлу по эффективности у больных с ХСН III-IV ФК и с незначительной активацией симпатико-адреналовой или ренин-ангиотензиновой систем.

Данные исследования V-HeFT II о благоприятном влиянии комбинации гидралазина и изосорбида динитрата на выживаемость больных с ХСН совпадают с результатами плацебо-контролируемого исследования V-HeFT I (1986), в котором впервые показано, что в первые три года после начала терапии такая комбинация снижает смертность больных с ХСН, в среднем, на 36% (р<0,05).

Следовательно, у некоторых больных с ХСН комбинация гидралазина и изосорбида динитрата может использоваться в качестве альтернативы ингибиторам АПФ, особенно в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные эффекты.

Негликозидные инотропные препараты

Негликозидные инотропные препараты обладают более выраженным кардиотоническим действием, чем сердечные гликозиды, и потому одно время они считались более перспективными для улучшения нарушенной сократительной функции левого желудочка у больных с ХСН. К тому же, они могут уменьшать посленагрузку на левый желудочек, так как обладают сосудорасширяющим действием. Отсюда, кстати, другое название негликозидных инотропных препаратов - инодилататоры.

Негликозидные инотропные препараты, предназначенные для приема внутрь, разделяют на следующие группы, в зависимости от механизма действия:

1. Агонисты бета-адренергических рецепторов (ксамотерол, пирбутерол, преналтерол и др.);

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы III (амринон, милринон, эноксимон и др.)

3. Агонисты DA-допаминергических рецеторов (ибопамин, фенолдопам и др.); и

4. Препараты со сложным или неизвестным механизмом положительного инотропного действия (веснаринон, левосимендан, пимобендан, флозеквинан, форсколин и др.).

В 80-90-е годы были выполнены несколько десятков рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых у больных с ХСН III-IV ФК изучалась эффективность и безопасность длительной терапии негликозидными инотропными препаратами с различным механизмом действия. Во всех исследованиях смертность в группах больных, получавших эти препараты, была более высокой, чем в контрольных группах. Некоторые из исследований по этой причине были досрочно приостановлены.

Учитывая, что негликозидные инотропные препараты могут увеличивать смертность, они не подходят для длительной терапии больных с ХСН. В редакционной статье журнала "Lancet" J. Niebauer и A. Coats рекомендуют даже наложить мораторий на испытания негаикозидных инотропных препаратов у человека до тех пор, пока в экспериментальных исследованиях не будут получены убедительные доказательства способности этих препаратов удлинять продолжительность жизни. В настоящее время не рекомендуется применять негликозидные инотропные препараты в течение длительного времени даже при лечении больных с тяжелой ХСН. Лишь у больных с рефракторными симптомами ХСН допускается назначение негликозидных инотропных препаратов в форме непрерывный внутривенной инфузии в течение нескольких дней .

Таким образом, основываясь на результатах рандомизированных контролируемых исследований, рекомендуется использовать для длительной терапии больных с ХСН четыре группы лекарственных препаратов: ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, сердечные гликозиды и бета-адреноблокаторы . Клиническая эффективность и безопасность этих препаратов сейчас не вызывает сомнений. Ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы, наряду с симптоматическим улучшением, способны снижать потребность в госпитализации и улучшать выживаемость. Тиазидные или петлевые диуретики - единственная группа лекарственных препаратов, которая позволяет устранять задержку жидкости у больных с ХСН. Сердечные гликозиды не улучшают выживаемости, но снижают потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН и контролируют частоту желудочкового ритма при тахисистолической форме мерцания предсердий.

Другие группы лекарственных препаратов также могут быть полезными в определенных ситуациях, однако применяться они должны лишь в дополнение к "базисным" препаратам или же в тех случаях, когда какой-либо из "базисных" препаратов противопоказан или вызывает серьезные побочные эффекты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. //Москва, 1997.
2. Weber К.Т., Brilla С.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. // Circulation, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber К.Т., Brilla С.G., Camphell S.E. et al. Pathological hypertrophy with fibrosis: the structural basis for myocardial failure. //Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber К.N., Villarreal D. Heart failure: A salt-sensitive disorder. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. // Europ. J. Heart Failure, 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomised trial of low-dose aittiodarone in severe congestive heart failure. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after myocardial infarction and in congestive heart failure: Meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. A clinical trial of dofetilide in patients with Acute Myocardial infarction and left ventricular dysfunction: the DIAMOND MI study. // Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstract No P639).
11. Преображенский Д.B., Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Сололева Ю.В. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. //Кардиология, 1997; 11:91-95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Лозартан - блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов: новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности. //Кардиология, 1997; 11:84-87.
13. Pitt В., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., О"Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107-1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Effect of calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. //New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats и A.J.S. Treating chronic heart failure: time to take stock. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Для цитирования: Подзолков В.И., Осадчий К.К. Блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан // РМЖ. 2009. №8. С. 552

Выбор препарата для лечения артериальной гипертензии (АГ) остается непростой задачей. В настоящее время в распоряжении врачей имеется не менее 7 групп антигипертензивных препаратов, 5 из которых являются, согласно современным международным и отечественным рекомендациям , препаратами первого ряда. С одной стороны, наличие множества препаратов обеспечивает врачу широкие возможности индивидуального подбора необходимого лечения в каждом отдельном случае, а с другой стороны, порождает проблему выбора конкретного лекарства. Этот выбор необходимо осуществлять с учетом множества факторов, среди которых как особенности пациента и течения его болезни, так и свойства лекарственного препарата.
За последние годы требования, предъявляемые к лекарственным препаратам для лечения АГ, существенно изменились. Хотя снижение артериального давления (АД) само по себе остается важнейшей задачей антигипертензивной терапии , наличие у лекарства лишь антигипертензивного эффекта сегодня нельзя считать достаточным. Современный препарат для лечения АГ должен отвечать комплексу требований. Во-первых, это антигипертензивная эффективность. Под ней сегодня понимается не только снижение АД как таковое, но и способность препарата оказывать стойкий антигипертензивный эффект, то есть возможность длительного удержания целевых значений АД на фоне лечения. При этом желательно, чтобы препарат благоприятно влиял на суточный профиль АД и был эффективен в особых группах пациентов: у пожилых, у больных сахарным диабетом (СД), при изолированной систолической АГ (ИСАГ) и др. Во-вторых, это способность препарата ока-зывать положительное влияние на состояние органов-мишеней (сердце, почки, сосуды), то есть органопротективные свойства. Эти свойства оцениваются в основном по способности лекарств влиять на такие мар-керы, как масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), микроальбуминурия (МАУ), толщина комплекса интима/медиа и др. В-третьих, современный антигипертензивный препарат должен продемонстрировать влияние на конечные точки в ходе рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Желательно, чтобы это были «жесткие» конечные точки, такие как сердечно-сосудистая, а в идеале - общая смертность. В-четвертых, современный антигипертензивный препарат должен быть безопасен. Под этим понимается не только благоприятный профиль нежелательных побочных явлений и общая переносимость лечения, но и отсутствие отрицательного влияния на различные органы и системы организма в долгосрочной перспективе. Сегодня особенно важно, чтобы антигипертензивный препарат не способствовал развитию СД de novo, то есть не обладал так называемым «продиабетогенным» действием, был метаболически нейтрален, не способствовал прогрессированию атеросклероза, не ухудшал сексуальную функцию. И, наконец, современный антигипертензивный препарат должен быть удобен в применении, предпочтительно 1 раз в сутки, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению.
Из имеющихся 5 основных классов антигипертензивных препаратов блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА) являются наиболее новыми. Но при этом за свою короткую историю они доказали соответствие всем предъявляемым требованиям в отличие от некоторых классов, по поводу которых продолжаются дебаты.
Фармакодинамические эффекты БРА связаны с их способностью блокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ1). Именно через активацию этих рецепторов по современным представлениям реализуется патологическое влияние высоких концентраций основного эффектора РААС ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях (рис. 1).
Первым классом препаратов, блокирующих РААС, внедренным в клиническую практику, стал класс ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Эти препараты прекрасно зарекомендовали себя в лечении АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронических заболеваний почек. Однако, как известно, помимо классических АПФ-зависимых путей образования ангиотензина II, существуют и альтернативные, связанные с воздействием на ангиотензиноген и ангиотензин I химаз, катепсина G и калликреин-подобных ферментов. По-это-му ингибирование АПФ не может полностью блокировать образование ангиотензина II, особенно в тканях, где альтернативные пути его образования наиболее активны. Это имеет большое значение, т.к. именно ак-тив-ности тканевых РААС отводится ведущая роль в развитии поражения органов-мишеней при АГ. С другой сто-роны, уменьшение образования ангиотензина II под действием иАПФ приводит к снижению стимуляции АТ2-рецепторов, вероятно, оказывающих определенное контррегуляторное влияние в отношении эффектов АТ1-рецепторов (рис. 1). Напротив, прямая блокада АТ1-ре--цепторов с помощью БРА обеспечивает стимуляцию АТ2-рецепторов неизменной концентрацией ангиотензина II и, кроме того, не воздействует на процессы деградации брадикинина. В результате резко снижается частота развития кашля - основного побочного действия иАПФ.
Первым синтетическим БРА, созданным еще в 1971 году (кстати, раньше, чем первый ингибитор АПФ), был пептид саралазин . Однако он обладал свойствами частичного агониста и мог использоваться только для парентерального введения. Впервые непептидные БРА были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80-х годов XX века и явились прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов. Эти субстанции имели преимущества в виде достаточной абсорбции из желудочно-кишечного тракта, биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде ангиотензиновых рецепторов 1 типа . В клиническую практику БРА были внедрены в 1994 г., когда для лечения АГ был зарегистрирован первый препарат этой группы - лозартан. Позднее были созданы валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и эпросартан. Основные фармакокинетические свойства современных БРА представлены в таблице 1.
В современных рекомендациях по лечению АГ БРА рассматриваются как препараты первого ряда, подходящие для стартовой терапии неосложненной АГ . Кроме того, выявленные в ходе клинических испытаний, дополнительные эффекты БРА позволили сформировать ряд дополнительных показаний для использования этих препаратов у больных АГ с поражением органов-мишеней, при различных клинических ситуациях и при наличии сопутствующих состояний (табл. 2), что нашло свое отражение в национальных рекомендациях по лечению АГ.
Важнейшей особенностью БРА является их уникальный профиль переносимости. Результаты множества РКИ неизменно показывают, что частота побочных эффектов при использовании препаратов этой группы даже в высоких дозировках крайне низка и сопоставима с плацебо. Долгое время это служило основанием считать БРА своеобразной заменой иАПФ при непереносимости последних. Однако за последние годы накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о том, что и по основным фармакодинамическим эффектам, и по воздействию на конечные точки БРА не уступают другим классам антигипертензивных препаратов.
В 2008 г. опубликован крупный мета-анализ , в котором сравнивалась эффективность БРА и иАПФ при АГ. Были проанализированы результаты 61 исследования с прямым сравнением БРА и иАПФ, в том числе 47 РКИ. В результате была показана практически одинаковая способность БРА и иАПФ снижать АД у больных АГ. В 37 РКИ различий в антигипертензивной эффективности БРА и иАПФ выявлено не было, в 8 РКИ отмечена более высокая эффективность БРА, а в 2 исследованиях - иАПФ. При этом было отмечено, что частота отмены терапии гораздо выше на фоне использования иАПФ, тогда как БРА лучше переносились пациентами и поэтому обеспечивали большую приверженность к лечению. По частоте таких побочных эффектов, как головная боль и головокружение, БРА и иАПФ существенно не различались, но кашель при применении БРА отмечался в 3 раза реже, причем в когортных исследованиях его суммарная частота не превышала 0,6%. В этом ме-та-ана-лизе не было выявлено существенных различий между иАПФ и БРА по влиянию на основные конечные точки (инфаркт миокарда, инсульт, ХСН), а также на качество жизни, уровни липидов, ГЛЖ и пр.
В другом недавнем мета-анализе 46 РКИ, включавших 13 451 пациента с АГ, была оценена антигипертензивная эффективность 9 различных БРА . Было показано, что все БРА обладают сходной способностью снижать АД, не уступающей таковой иАПФ. При этом от 60 до 70% максимального антигипертензивного эффекта достигалось при использовании 1/8-1/4 от максимально рекомендованной дозы БРА, а применение 1/2 от максимальной дозы обеспечивало 80% эффекта.
Одним из широко применяемых БРА является валсартан. Он быстро всасывается из желудочно-ки-шеч-ного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь; в эти же сроки проявляется антигипертензивный эффект препарата. Длительный период полувыведения (около 9 ч), а также прочная связь с АТ1-рецепторами обеспечивает 24-часовое поддержание эффекта, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. В этом году на Российском фармацевтическом рынке появился препарат Вальсакор (фармацевтическая компания «КРКА»), таблетки 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана.
Антигипер-тен-зив-ная эффективность валсартана подтверждена в ряде РКИ, в том числе в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. В частности, в двух исследованиях валсартан в дозе 80 мг/сут. не уступил по эффективности 20 мг эналаприла При этом частота наступления кашля на фоне валсартана бы-ла ниже, чем на фоне эналаприла практически в 6 раз.
Более масштабные данные получены в ходе открытого многоцентрового рандомизированного испытания Val-MARC по оценке влияния снижения АД на концентрацию С-реактивного белка у 1668 больных АГ 2 ст. . Применение валсартана в дозе 160-320 мг обеспечило снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) на 18 и 9 мм рт.ст. соответственно. Интересно, что антигипертензивный эффект валсартана проявляется, начиная с очень низких дозировок (20-40 мг/сут.), и возрастает по мере наращивания дозы. При этом снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке 80-320 мг происходит с сохранением нормального суточного ритма . Позднее эти данные получили подтверждение при объединенном анализе результатов 9 исследований, включивших 803 пациента с АГ 1 ст., где было показано как нарастание антигипертензивного эффекта, так и частоты достижения целевого АД при повышении дозы валсартана с 80 до 160 мг/сут. . Показанная эффективность в широком диапазоне доз делает валсартан удобным для применения у больных АГ с различной степенью повышения АД и в комбинированной терапии, когда могут быть полезны невысокие дозировки препарата.
Интересные данные получены в небольшом испытании валсартана с использованием амбулаторного су-точного мониторирования АД. У 90 больных АГ 1-2 ст. было отмечено равное снижение среднесуточных значений САД и ДАД как при утреннем, так и при вечернем однократном приеме 160 мг препарата . Таким образом, время приема валсартана не влияет на стабильность его антигипертензивного действия. Эти данные имеют существенное значение, так как позволяют врачу более гибко использовать препарат, учитывать индивидуальные особенности пациента в условиях полиморбидности и неизбежной полипрагмазии. В конечном итоге это может повысить приверженность к терапии, которая является непременным условием эффективного лечения АГ.
При сопоставлении антигипертензивной эффективности валсартана и эналаприла у пациентов пожилого возраста степень снижения АД оказалась одинаковой . Эффективность валсартана при ИСАГ изучалась в исследовании Val-Syst в сравнении с амлодипином . Было показано, что оба препарата эффективно снижали САД, однако на фоне валсартана частота нежелательных явлений была в полтора раза ниже . Таким образом, прием валсартана в ряде случаев может быть альтернативой обычному лечению АГ у пожилых больных.
Важно отметить, что БРА обладают выраженными органопротективными свойствами. Так, мета-анализ , включавший 3767 пациентов из 146 групп лечения и 346 пациентов из 17 групп плацебо, стандартизованных по длительности лечения и величине ДАД, показал, что БРА обеспечивают наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) (-13%), превосходя антагонисты кальция (-11%), иАПФ (-10%), диуретики (-8%) и β -адрено-блокаторы (-6%).
Способность валсартана уменьшать выраженность ГЛЖ у пациентов с АГ продемонстрирована в нескольких исследованиях . В частности, в сравнительном исследовании с амлодипином было отмечено, что при одинаковом снижении АД индекс ММЛЖ в группе валсартана достоверно уменьшился на 16%, а в группе амлодипина - лишь на 1,2%, причем недостоверно .
Важные результаты получены в исследованиях Val-PREST и VALVACE. Показано, что терапия валсартаном уменьшает риск развития рестенозов и повторных вмешательств у пациентов, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику коронарных артерий . О кардиопротективных свойствах свидетельствует также доказанная в исследованиях VALUE и Val-HeFT способность валсартана уменьшать риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и ХСН.
К преимуществам БРА относится и их доказанный нефропротективный эффект, важнейшим компонентом которого является антипротеинурическое действие. В недавно опубликованном мета-анализе оценивали влияние БРА в сравнении с плацебо или другими антигипертензивными препаратами, а также комбинации БРА и иАПФ на протеинурию при хронической болезни почек . Проанализировали данные 49 исследований (всего 6181 пациент), включавших 72 сравнения с длительностью наблюдения от 1 до 4 мес. и 38 сравнений с длительностью наблюдения от 5 до 12 мес. Результаты мета-анализа показали, что БРА эффективнее плацебо и антагонистов кальция уменьшают протеинурию как на протяжении 1-4 мес., так и 5-12 мес. Интересно, что комбинация БРА и иАПФ оказалась более эффективной в уменьшении протеинурии, чем каждая из групп препаратов в отдельности.
Нефропротективные свойства валсартана у больных с АГ на фоне СД 2 типа изучались в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании MARVAL . В результате при одинаковом снижении АД в обеих группах уровень экскреции альбумина (УЭА) в группе валсартана снизился на 44%, а в группе амлодипина - лишь на 8%, разница между группами была достоверной. Доля больных, достигших уровня нормоальбуминурии, на фоне приема валсартана (29,9%) была достоверно выше таковой на фоне приема амлодипина (14,5%). При этом снижение УЭА в группе валсартана начиналось уже с первых недель лечения и на низких дозах (80 мг/сут.). Напротив, в группе амлодипина в первые 8 недель УЭА увеличивался, а снижение его началось лишь после увеличения дозы препарата вдвое (до 10 мг/сут.), то есть на фоне усиления антигипертензивного эффекта. Кроме того, валсартан оказал влияние на УЭА не только у больных АГ, но и у пациентов с исходно нормальным АД. Эти данные позволили предположить, что валсартан способен уменьшать степень альбуминурии независимо от способности снижать АД.
Позднее антипротеинурическая эффективность валсартана при АГ и СД 2 типа получила подтверждение в японском открытом одноцентровом сравнительном исследовании SMART . Было показано, что при одинаковой антигипертензивной эффективности отношение альбумин/креатинин (ОАК) в моче в группе лечения валсартаном достоверно снизилось на 32%, а в группе лечения амлодипином - увеличилось на 18%. Доля пациентов, у которых отмечена ремиссия или регрессия МАУ, была достоверно больше в группе валсартана в сравнении с амлодипином. И в этом исследовании на фоне приема валсартана отмечалось непрерывное прогрессивное уменьшение ОАК. В группе приема амлодипина уменьшение ОАК выявлено лишь у больных, достигших целевых значений АД. При недостижении целевого АД в группе амлодипина ОАК увеличивалось на 40%. Таким образом, вновь подтвердилось предположение о том, что валсартан уменьшает МАУ независимо от снижения АД.
Интересные данные о влиянии различных дозировок валсартана на уровень протеинурии у пациентов с АГ и СД 2 типа получены в исследовании DROP . Пациентов рандомизировали в 3 группы, в которых валсартан назначался в одной из дозировок - 160, 320 или 640 мг в сут. В результате было отмечено достоверное уменьшение УЭА при применении препарата в дозе 160 мг на 36%, а в дозах 320 и 640 мг - на 44 и 48% соответственно. Доля пациентов, достигших нормальных значений УЭА (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Влияние валсартана на конечные точки было убедительно продемонстрировано в исследования Jikei Heart Study, выполненном по инициативе исследователей . В это РКИ включили 3081 больного АГ и/или ИБС, и/или ХСН. Рандомизированные в 2 группы они в дополнение к стандартной терапии получали валсартан (40-160 мг/сут.) или обычное лечение (не включавшее БРА). Исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям, поскольку через 3,1 года наблюдения отмечены достоверные преимущества валсартана. На фоне терапии валсартаном было отмечено достоверное снижение риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости на 39%. Кроме того, наблюдалось снижение риска первичного или повторного инсульта на 40%, снижение риска госпитализации по причине стенокардии на 65%, снижение риска госпитализации по причине сердечной недостаточности на 47% и снижение риска развития расслаивающей аневризмы аорты на 81%.
Важным положительным свойством БРА является их способность уменьшать риск развития новых случаев СД у больных АГ, превосходя в этом отношении другие классы антигипертензивных препаратов. Этот эффект был продемонстрирован в отдельных РКИ, в частности, для валсартана в исследовании VALUE и в рамках клинической практики . Крупный мета-анализ 22 РКИ, включавших 143 153 пациента с АГ, не имевших на момент включения в исследования СД, показал, что БРА снижают риск СД de novo почти в 2 раза, превосходя в этом все другие классы антигипертензивных препаратов, включая иАПФ. Это свойство БРА представляется весьма значимым, поскольку неуклонный рост числа больных СД 2 типа во всем мире представляет собой важнейшую медико-социальную проблему.
БРА отличаются благоприятным метаболическим профилем. Показано, например, что валсартан улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ . Поэтому БРА рекомендованы для использования у пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома .
Среди преимуществ БРА необходимо отметить и позитивное влияние на такой важнейший аспект качества жизни, как сексуальная функция у мужчин и женщин с АГ. Это было убедительно продемонстрировано для валсартана . Возможно, это является одним из наиболее значимых факторов, объясняющих максимально длительное сохранение пациентами приверженности к назначенному лечению БРА .
Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают выраженным антигипертензивным действием, комплексом органопротективных свойств и доказанным влиянием на важнейшие конечные точки. Великолепный профиль переносимости и безопасности у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также высокие показатели приверженности к лечению БРА позволяют рекомендовать более широкое использование препаратов этой группы, в частности, валсартана, в лечении артериальной ги-пер-тензии.

Литература
1. 2003 European Society of Hypertension -European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. 2008 г.
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II receptor antagonists: A new approach to blockade of the renin-angiotensin system. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM.Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD003822.
8. Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9. Mallion et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10. Ridker et al. Hypertension 2006;48(1):73-79.
11. Neutel et al. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12. Weir et al. J Clin Hypertens 2006;8(5;suppl A):A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hypertension 2003;42:283-290.
14. Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004 Feb;59(12):863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hypertens. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE.A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003 Jul;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. The Efficacy of Valsartan in Essential Hypertension and its Effects on Left Ventricular Hypertrophy. Blood Pressure 2002; 11: 53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Influence of the angiotensin II antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Circulation 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan for prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the VAL-PREST trial. J Invasive Cardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valsartan versus ACE inhibition after bare metal stent implantation-results of the VALVACE trial. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Reduced Incidence of New Onset Atrial Fibrillation with Angiotensin II Receptor Blockade: The VALUE-Trial. J Hypertens 2006; 24 (Suppl.): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF.Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):30-48.
26. Viberti G et al. Circulation. 2002;106:672-678.
27. The Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group. Reduction of Microalbuminuria in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care; 2007:30,6:1581-1583.
28. Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (abstract).
29. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Risk of diabetes in a real-world setting among patients initiating antihypertensive therapy with valsartan or amlodipine. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, PM Meyer. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201 -07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension. J Int Med Res 2002; 30: 15-20.
34. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Москва, 2007. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; приложение 2: 3-26.
35. Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Effect of valsartan and atenolol on sexual behavior in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998; 20: 671-81.

Антагонисты рецепторов ATII являются новым классом препаратов, блокирующих активность РААС. Они селективно блокируют АТ^рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда). Фармакодинамика антагонистов рецепторов АТП сводится к нейрогуморальному и гемодинамическому (вазодилатирующему) эффекту, что используется в лечении АГ и сердечной недостаточности. Гипотензивное действие продолжается 24 ч при однократном приеме в сутки индекс Т/р >60%. Антипролиферативное действие обусловливает кардиопро- и ренопротекцию. Антагонисты рецепторов АТП имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол клубочков, по сравнению с ингибиторами АПФ увеличивают эффективный почечный кровоток, не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Антагонисты рецепторов АТП различаются липофильностью и периодом полувыведения; минимально метаболизируются в печени и имеют билиарную экскрецию, что требует коррекции режима дозирования при нарушениях функции печени (циррозе, билиарной обструкции).

Антагонисты рецепторов АТП хорошо переносятся (близким по уровню к плацебо).

Противопоказаны при гипотонии, гиперкалиемии, дегидратации, стенозе почечных артерий, беременности (I триместр - категория С, триместр - категория D), кормлении грудью, в детском

возрасте.

Ключевые слова: РАСС, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина II, антагонисты рецепторов ангиотензина II, фармакодинамика, фармакокинетика.

1990-е ознаменовались созданием нового перспективного класса гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС) - антагонистов рецепторов АТ11. Появлению этого класса способствовало более глубокое изучение механизмов функционирования АТ-зависимых биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного АТ1 в АТ11. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ11 в тканях (тканевых РААС). В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, ТАП и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождается даже активацией альтернативных путей образования АТ11, не связанных с АПФ (рис. 8.1). В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТ11, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты, и созданию новой группы препаратов, блокирующих эти рецепторы, - антагонистов рецепторов АТ11.

Рис. 8.1. Пути образования АТ11

Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТ11, выполняющих разные функции: АТ 1 -тип и АТ 2 -тип. (табл. 8.1).

АТ 1 -рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ 1 -рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТ11: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадренолина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» - образование ренина.

АТ2 -рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка), в тканях плода их содержится больше, чем в организме взрослого. АТ2 -рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ 2 -рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.

твием и блокируют только биологические эффекты АТ11 на уровне АТ 1 -рецепторов, не изменяя активность АПФ и не вмешиваясь в кининовую систему.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ11, снимают эффекты стимуляции как с АТ1, так и АТ2 -рецепторов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТ11, опосредованные через АТ 2 -рецепторы; в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают селективностью действия только по отношению к АТ 1 -типу рецепторов, тем самым блокируют «вредные» эффекты АТ11 и благодаря увеличению уровня АТ11 и других продуктов деградации АТ (ATIII, ATIV, AT 1-7) вследствие блокирования механизма отрицательной «обратной» связи приводят к стимуляции АТ 2 -рецепторов.

Сравнение гуморальных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП представлено в табл. 8.2.

Таблица 8.2

Сравнение влияния антагонистов ATi-рецепторов и ингибиторов АПФ

на РААС

ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первым неселективным антагонистом АТ-рецепторов был препарат пептидной природы - саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения.

В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТП. По химическому строению антагонисты рецепторов АТП относятся к 4 группам:

Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);

Небифениловые производные тетразола (телмисартан);

Небифениловые не тетразолы (эпросартан);

Негетероциклические производные (валсартан).

Некоторые антагонисты рецепторов АТП являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие - представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 8.3).

Антагонисты рецепторов АТП отличаются более высокой степенью селективности к АТ 1 -рецепторам, чем к АТ 2 -рецепторам (показатель АТ 1 -селективности составляет 10000-30000:1).

Таблица 8.3

Классификация антагонистов рецепторов АТП

Фармакология антагонистов АТ 1 -рецепторов различается по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Первый антагонист АТ 1 -рецепторов лозартан характеризуется самой слабой аффинностью к АТ 1 -рецепторам, но его активный метаболит (EXP-3174) в 10 раз сильнее лозартана. В этой связи лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность которого связана с его метаболитом EXP-3174. Новые антагонисты АТ 1 -рецепторов отличаются большей аффинностью (табл. 8.3), что характеризуется и более выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ 1 -рецепторам препараты располагаются следующим образом: кандесартан>ирбесартан>лосарта н=валсартан=телмисартан. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризуется продолжительностью связывания с АТ 1 -рецепторами (T1/2) и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ 1 -рецепторами представлены в табл. 8.4.

Таблица 8.4

Характеристика связывания бифениловых производных с АТррецепторами

Подавляющее большинство антагонистов АТ 1 -рецепторов являются неконкурентными антагонистами АТП, что в совокупности с высокой силой связи с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным антагонистом, но благодаря наличию активного метаболита - неконкурентного антагониста, также относится к группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТП.

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ

АТ 1 -РЕЦЕПТОРОВ

Антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют сложный нейрогуморальный механизм действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма - РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 8.5).

Таблица 8.5

Роль ангиотензина II в регуляции АД

Прямой механизм действия антагонистов АТ 1 -рецепторов связан с блокированием эффектов АТП, опосредуемых через АТ 1 -рецепторы, такие как артериальная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, препараты обладают центральным (активация высвобождения норадренолина в ЦНС) и периферическим (уменьшение высвобождения норадреналина в синаптическую щель) симпатолитическим действием, что предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ 1 -рецепторов приводят к системной вазодилатации и снижению ОПСС без увеличения ЧСС, натрийуретическому эффекту. Кроме того, антагонисты АТ 1 -рецепторов оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе.

Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов АТ 1 -рецепторов обусловливают их применение при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Почти все антагонисты рецепторов АТ11 проявляют гипотензивный эффект при однократном приеме в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч. Сравнительные данные индекса Т/Р (отношение конечного эффекта к пиковому эффекту) как показателя продолжительности и стабильности гипотензивного действия представлены в табл. 8.7.

Антипролиферативное действие антагонистов АТ 1 -рецепторов обусловливает органопротективные эффекты: кардиопротективный за счет регресса гипертрофии и гиперплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки; ренопротективный.

Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов близки к группе ингибиторов АПФ, но имеют некоторые важные отличия (табл. 8.8).

Наиболее важным является отсутствие влияния антагонистов АТ 1 -рецепторов на уровень брадикинина, который представляется мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию.

Таблица 8.7

Индекс Т/Р антагонистов рецепторов ATII

Таблица 8.8

Почечные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП

В исследованиях было показано, что накопление брадикинина в результате действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может быть причиной снижения интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что является нежелательным.

В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяет скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение гломерулярного давления и фильтрационной фракции, тем самым достигается ренопротективный эффект. Низкосолевая диета потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов АТ1 -рецепторов: более значимо снижается уровень альдостерона, увеличивается активность ренина плазмы и стимулируется натрийурез, при этом не изменяется скорость клубочковой филь-

трации. Эти эффекты обусловлены блокадой АТ 1 -рецепторов, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. При солевой нагрузке эти эффекты ослабевают.

У больных с АГ и ХПН антагонисты АТ^рецепторов поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации.

Ренопротективное действие антагонистов АТ^рецепторов проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой ХПН или сердечной недостаточностью, тогда как иигибиторы АПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотонии.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов антагонистов рецепторов АТП от ингибиторов АПФ:

1) устранение биологических эффектов АТП в тканях, опосредуемое через блокирование АТ 1 - рецепторов (более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТП);

2) усиление влияния АТП на АТ2 -рецепторов, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;

3) более мягкое влияние на почечную гемодинамику (благодаря отсутствию изменения активности внутрипочечной кининовой системы);

4) отсутствие антиишемического действия вследствие неимения влияния на активность кининовой системы;

5) отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП определяется липофильностью (табл. 8.9). Липофильность антагонистов АТ1- рецепторов характеризует не только благоприятную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РААС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан - наиболее липофильным.

Таблица 8.9

Сравнение липофильности антагонистов рецепторов АТП

Примечание. Отрицательные значения указывают на гидрофильность.

Сравнительная фармакокинетика антагонистов АТ 1 -рецепторов представлена в табл. 8.12. Антагонисты АТ 1 -рецепторов по фармакокинетическим характеристикам различаются биодоступностью, периодом полувыведения (Т1/2), метаболизмом, однако клиническое значение этих различий до конца не изучено.

Первые антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью; новые препараты отличаются улучшенной стабильной биодоступностью. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация (Т тах) достигается через 1-2 ч; при длительном регулярном применении стационарная концентрация (C steady state ) устанавливается через 5-7 дней.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно с альбуминами, частично с a 1 -кислым гликопротеином, γ-глобулином и липопротеинами. Однако высокая связь с белком не ограничивает плазменный клиренс и объем распределения препаратов, в связи с чем потенциальный риск взаимодействия на уровне связи с белком является низким.

Объем распределения (V d ) антагонистов АТ 1 -рецепторов различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.

Все антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются большим - от 9 до 24 ч. Однако антагонистов АТ 1 -рецепторов лишь

приблизительно отражает продолжительность действия: их фар-

макодинамический превышает фармакокинетический Т1/2; на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям кратность назначения антагонистов АТ 1 -рецепторов составляет 1 раз в сутки.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов отличаются от ингибиторов АПФ путями элиминации, что имеет клиническое значение. Путь элиминации антагонистов АТ 1 -рецепторов преимущественно внепочечный: более 70% элиминирует через печень и менее 30% - почками. Антагонисты АТ 1 -рецепторов подвергаются частичному метаболизму в печени, их элиминация осуществляется преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени - цитохромом Р450. Так, цитохромом Р450 участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственных взаимодействий с другими препаратами.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности C max и AUC лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение клиренса препаратов. Поэтому они противопоказаны у пациентов с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, но могут с осторожностью применяться у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования антагонистов АТ 1 -рецепторов не требуется; однако при тяжелой ХПН может наблюдаться увеличение C max и AUC, что требует осторожности при использовании.

У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания, приводящее к увеличению Т тг1Х и Т1/2. Вместе с тем, учитывая большую широту терапевтического индекса препарата, нет необходимости в снижении доз у пожилых лиц.

Показания: артериальная гипертония; сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия. Пока применение антагонистов рецепторов АТ11 при АГ ограничено случаями непереносимости ингибиторов АПФ.

К настоящему времени антагонисты рецепторов АТ11 активно изучаются в крупных клинических исследованиях для уточнения наличия преимуществ перед другими классами препаратов в лече-

Таблица 8.10

Характеристика клинических исследований антагонистов рецепторов

нии ряда сердечно-сосудистых заболеваний. В таблице 8.11 дана характеристика этих исследований.

Опубликованы результаты первого мета-анализа эффективности антагонистов АТ 1 -рецепторов по основным конечным точкам в клинических исследованиях у пациентов с АГ (табл. 8.11). Эти данные свидетельствуют о наличии определенных преимуществ по всем главным исходам перед другими классами гипотензивных препаратов.

Таблица 8.11

Результаты мета-анализа отдаленной антагонистов рецепторов АТП у

пациентов с АГ

Примечание. ББ - бета-адреноблокаторы, Д - диуретики, ГП - гипотензивные препараты

Таблица 8.12

Сравнительная фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП

Контроль за лечением. При лечении антагонистами рецепторов ATII необходим контроль за уровнем АД особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек); контроль функции почек (уровень калия, креатинина).

Противопоказания: гиперчувствительность к препаратам, гипотония, гиперкалиемия, дегидратация, стеноз почечных артерий, беременность (I триместр - категория С, II-III триместр - категория D), кормление грудью, детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Антагонисты рецепторов ATII обладают благоприятным профилем ПЭ, близким по уровню с плацебо. Наибольшее клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием брадикинина на бронхомоторику. Антагонисты AT 1 -рецепторов в отличие от ингибиторов АПФ не влияют на метаболизм кининов, однако могут вызывать кашель с частотой, не отличающейся от плацебо, - 1,5-4%. Частота других ПЭ, связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%.

Гипотония «первой дозы», возникающая при приеме ингибиторов АПФ и обусловленная резким гемодинамическим эффектом, менее выражена у блокаторов АТ 1 -рецепторов - частота гипотонии менее 1%.

Синдром отмены не отмечен для антагонистов АТ 1 -рецепторов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Антагонисты рецепторов АТП могут иметь фармакодинамические взаимодействия с изменением выраженности гипотензивного эффекта, с усилением гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими диуретиками и К+-содержащими препаратами.

Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с варфрином, дигоксином (табл. 8.13).

Таблица 8.13

Лекарственные взаимодействия антагонистов рецепторов АТП

В последние десятилетия XIX века были получены убедительные доказательства, что повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и особенно в тканях играет важную роль в патогенезе не только реноваскулярной гипертензии и гипертонической болезни (ГБ), но и хронической сердечной недостаточности (ХСН) и диабетической нефропатии. По некоторым наблюдениям, высокая активность ренина и повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови являются показателями неблагоприятного прогноза как у больных ГБ, так и у больных с ХСН. В частности, по расчетам M. Alderman и соавт., у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме крови риск развития инфаркта миокарда почти в 4 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. E. Roig и соавт. показали, что у больных с ХСН, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), повышенные уровни другого маркера активации РАС - ангиотензина II - указывают на неблагоприятный прогноз.
До недавнего времени 3 класса лекарственных препаратов использовались для подавления повышенной активности РАС при ГБ - симпатолитики типа резерпина, агонисты центральных 2адренорецепторов и блокаторы bадренергических рецепторов.
В 1982 г. японские исследователи Y.Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80х - начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывает более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это - блокаторы АТ-ангиотензиновых рецепторов 1-го типа, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ.
Вопервых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ИАПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Ведь в отличие от ИАПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС - ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался.
Вовторых, действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ИАПФ. Ведь в отличие от ИАПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В 90-е годы прошлого века были разработаны другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые отличаются от лозартана химической структурой, особенностями фармакокинетики и главное более длительным действием.

Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов
АТ1-ангиотензиновых рецепторов
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).
Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток.
Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1-7). Эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, и АТХ-рецепторов. При АГ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II и ангиотензина-(1-7), как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2- и АТХ -ангиотензиновыми рецепторами.
В почках благоприятными являются эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов. Так, блокада АТ1-ангиотензиновых рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению в них гидравлического давления, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи.
Эта способность в значительной мере определяется липофильными свойствами АТ1-блокаторов. Так, например, более высоколипофильные АТ1-блокаторы кандеcартан и тельмиcартан легче проникают через гематоэнцефалический барьер, чем менее липофильные препараты типа лозартана и ирбеcартана. Благодаря способности проникать в головной мозг эти АТ1-блокаторы при системном введении могут ослаблять прессорное действие ангиотензина II, вводимого в желудочки головного мозга. Одновременно эти липофильные АТ1-блокаторы косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов ангиотензином II, который в избытке образуется в головном мозге в условиях блокады АТ1-рецепторов. Предполагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебропротективного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которое проявляется в эксперименте в условиях ишемии.
Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказывают разнообразные протективные эффекты - в отношении почек, сердца, головного мозга и сосудов. Эти органопротективные эффекты АТ1-блокаторов связаны как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТХ-рецепторов.

Особенности фармакокинетики кандесартана
По химической структуре кандесартана цилексетил так же, как и первый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан, является бифениловым производным тетразола, однако он обладает более высокой липофильностью. Предполагают, что благодаря высокой липофильности кандесартан может легко проникать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующей, но тканевых (локальных) РАС.
В отличие от лозартана кандесартана цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартана цилексетил (TCV-116) в крови практически не определяется, так как во время всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате деэстерификации он почти полностью превращается в активный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан (CV-11974).
Кандесартан является высокоселективным и сильным блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия. Показатель АТ1-селективности у кандесартана составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1 000:1), тельмисартана (3 000:1) и ирбесартана (>1 000:1).
Сродство кандесартана к АТ1-рецепторам примерно в 80 раз выше, чем у лозартана, в 10 раз выше, чем у активного метаболита ЕХР-3174, и в 250 раз выше, чем у кандесартана цилексетила.
По способности вытеснять ангиотензин II из связи с АТ1-рецепторами человека кандесартан также превосходит другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Сила вытеснения ангиотензина II у различных АТ1-блокаторов убывает в такой последовательности: кандесартан>ЕХР-3174>ирбесартан>лозартан .
Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. Избыток ангиотензина II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепторами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, как и вальсартан и ирбесартан, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами.
Прочностью связывания кандеcартана с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами, его медленной диссоциацией из связи с ними и повторным связыванием объясняют, почему кандесартан оказывает более выраженное и более длительное антигипертензивное действие, чем лозартан, вальсартан и ирбесартан, которое сохраняется в течение 36-48 ч.
При приеме внутрь биодоступность кандесартана колеблется от 34 до 56%, составляя в среднем 42%. Биодоступность кандесартана не изменяется при совместном приеме с пищей и увеличивается (на 20%) в комбинации с гидрохлортиазидом. Плазменные концентрации кандесартана достигают максимума через 3-5 ч. после приема препарата внутрь. Более 99% кандесартана циркулирует в крови в связи с белками.
Период полужизни кандесартана в плазме крови составляет в среднем 9 ч. (от 8 до 13 ч.), что больше, чем у лозартана и его активного метаболита ЕХР-3174, а также чем у кандесартана цилексетила (3,5-4 ч.). У лиц пожилого возраста период полужизни кандесартана примерно в 2-3 раза больше, чем у молодых. Тем не менее кумуляции кандесартана у лиц пожилого возраста не происходит.
Из сосудистой стенки кандесартан элиминирует медленнее, чем из плазмы крови, что связано с его очень высокой липофильностью и прочностью связи с АТ1-рецепторами. Персистированием кандесартана в сосудистой стенке объясняется его более длительное антигипертензивное действие (более 24-36 ч.), чем то, что можно было бы ожидать, учитывая величину периода его полужизни в плазме крови.
Из организма кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде, большая часть (60-70%) через почки, а остальная (20-40%) - с желчью. Небольшая часть кандесартана инактивируется цитохромными ферментами печени цитохрома Р-450 (2С9), в результате чего образуется неактивный метаболит CV-15959, который выводится с мочой и желчью. Поэтому, в отличие от лозартана, фармакокинетика кандесартана при длительном его назначении не изменяется у большинства больных с циррозом печени, а также при совместном применении с индукторами или ингибиторами цитохромных печеночных ферментов. Лишь у больных с тяжелой печеночно-почечной недостаточностью начальную дозу кандесартана рекомендуется уменьшать наполовину (до 4 мг). При почечной недостаточности клиренс кандесартана замедляется, однако уменьшать дозу препарата необходимо лишь у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Побочные эффекты и переносимость кандеcартана
В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях оценивалась переносимость кандесартана в дозе от 4 до 16 мг/сут. у больных ГБ . По сводным данным, касающимся 1724 больных с ГБ , общая частота неблагоприятных событий была одинаковой у больных, леченных кандесартаном (34,9%), и больных, получавших плацебо (33,5%). Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (10% на кандесартане и 10% на плацебо), головокружение и слабость. Кашель, который является характерным побочным эффектом ИАПФ, с одинаковой частотой встречался у больных, леченных кандесартаном (1,6%), и больных, получавших плацебо (1,1%). Прекратить исследование из-за побочных эффектов пришлось у большего числа больных, получавших плацебо (2,6%), по сравнению с больными, леченными кандесартаном (2,4%). Частота отмены кандесартана не зависела от его дозы и составляла 1,6, 2,2 и 1,6% соответственно при назначении препарата в дозе 4, 8 и 16 мг/сут. Это указывает на то, что переносимость кандесартана несколько лучше, чем переносимость плацебо, что объясняется тем, что в отличие от плацебо он оказывает антигипертензивное действие.
В нескольких сравнительных исследованиях показано, что переносимость АТ1-блокаторов гораздо лучше, чем у антигипертензивных препаратов других классов, причем это касается низкой частоты возникновения не только кашля, но и других побочных эффектов. Например, в 12-недельном сравнительном исследовании продемонстрирована более низкая частота побочных эффектов у женщин с ГБ при лечении АТ1-блокатором кандесартаном, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и диуретиком гидрохлортиазидом (табл. 1). В частности, кашель встречался при лечении кандесартаном и гидрохлортиазидом достоверно реже, чем при лечении эналаприлом (2 и 4% соответственно против 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Следовательно, у женщин с ГБ блокатор АТ1-рецепторов кандесартан по переносимости явно превосходит как ИАПФ эналаприл, так и тиазидный диуретик гидрохлортиазид. В частности, кашель при лечении кандесартаном встречается гораздо реже, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и даже чем при лечении гидрохлортиазидом.
Важное клиническое значение имеет тот факт, что кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, при одинаковой антигипертензивной эффективности гораздо лучше переносятся, чем ИАПФ. Так, в плацебо-контролируемом исследовании при сравнении кандесартана и эналаприла не обнаружено существенных различий антигипертензивной эффективности препаратов, однако побочные эффекты при лечении кандесартаном встречались значительно реже, чем при лечении эналаприлом (11,3% против 23,5%), и недостоверно реже, чем при назначении плацебо (11,3% против 15,9%). Эналаприл пришлось отменить из-за кашля у 3,7% больных, но ни у одного из больных, получавших кандесартан.
При сравнении кандесартана и антагониста кальция амлодипина не обнаружено существенных различий ни в антигипертензивной эффективности, ни в частоте побочных эффектов.
Учитывая, что при лечении ИАПФ кашель чаще возникает у женщин, чем у мужчин, полученные данные дают основание предполагать, что у женщин для начальной терапии АГ, по-видимому, лучше использовать блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, а не ИАПФ или тиазидные диуретики.
Применение кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, может оказаться перспективным по тем же показаниям, по каким в настоящее время используют ИАПФ, а именно: ХСН, диабетическая нефропатия и недиабетические заболевания почек.
Опыт применения кандесартана при лечении ГБ
Наряду с превосходной переносимостью кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, обладает высокой антигипертензивной эффективностью. В крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что у больных с мягкой и умеренной формами ГБ кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут. при назначении в качестве монотерапии достоверно снижает систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое АД (ДАД) - в среднем на 6-16,9/4-10,3 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем.
Антигипертензивный эффект кандесартана проявляется после первой недели терапии и нарастает в последующую неделю. Примерно 2/3 полного антигипертензивного действия препарата достигается в течение 1-й недели терапии, 80 и 90% - после 2 и 4 нед. лечения соответственно.
В отличие от лозартана и некоторых других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов выраженность антигипертензивного действия кандесартана отчетливо зависит от дозы препарата. В одном исследовании показано, что с поправкой на эффект плацебо ДАД снижается в среднем на 4 мм рт. ст. через 24 ч. после приема кандесартана в дозе 4 мг/сут, на 6 мм рт. ст. после приема препарата в дозе 8 мг/сут. и на 7,8 мм рт. ст. в дозе 16 мг/сут.
Важным достоинством кандесартана является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении более 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы. При приеме кандесартана внутрь в суточной дозе 16 мг его антигипертензивный эффект сохраняется до 36-48 ч.
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что величина отношения остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P. Meredith, в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
По сводным данным контролируемых исследований, средние значения отношения ОЭ/НЭ для ДАД у кандеcартана приближаются к 100%, что значительно больше, чем у лозартана (60-70%), вальcартана (65-70%), ирбесартана (55-77%) и эпросартана (70-90%).
Это указывает на то, что кандесартан обеспечивает более равномерное снижение АД на протяжении суток, чем лозартан и большинство других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
Кандесартан в одинаковой мере снижает АД у мужчин и женщин, больных среднего и пожилого возраста, а также независимо от наличия или отсутствия у больных сахарного диабета (СД) и ожирения. В суточной дозе 8-16 мг кандесартан обеспечивает хороший антигипертензивный эффект у 55-70% больных. Тиазидные диуретики и антагонисты кальция усиливают антигипертензивное действие кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных с ГБ. Регрессия ГЛЖ сопровождается улучшением его диастолической функции.
В сравнительном рандомизированном исследовании CATCH показано, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан и ИАПФ эналаприл в одинаковой мере вызывают регрессию ГЛЖ у больных ГБ. Это дает основание считать кандесартан препаратом первого ряда для длительного лечения ГБ у больных с ГЛЖ.
В начале нынешнего столетия завершено несколько крупных контролируемых исследований, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов затормозить возникновение СД типа 2. Наиболее убедительные доказательства антидиабетогенного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE (2003 г.), SCOPE (2003 г.), и CHARM (2003 г.), в которых оценивались длительные эффекты кандесартана (табл. 2).

В небольшом 1-годичном рандомизированном исследовании ALPINE 392 больных ГБ (средний возраст 55 лет) получали либо кандесартан (± антагонист кальция фелодипин), либо гидрохлортиазид (± -адреноблокатор атенолол). Не было различий между группами в выраженности антигипертензивной терапии. Тем не менее 8 новых случаев СД развились в группе больных, получавших диуретик, но лишь 1 случай среди больных, получавших кандесартан (p=0,030). Метаболический синдром был диагностирован у 18 больных, получавших диуретик, но лишь у 5 больных, получавших кандесартан (p=0,007) (см. табл. 2).
Обнадеживающие результаты исследовании ALPINE были подтверждены данными, полученными в 2 крупных рандомизированных исследованиях SCOPE и CHARM. Например, в плацебоконтролируемом исследовании SCOPE у пожилых больных ГБ (средний возраст 76 лет) выявлено значительное, но статистически недостоверное снижение риска возникновения СД типа 2 (на 20%) при лечении кандесартаном (в дозе 8 мг/сут.) по сравнению с контрольной группой. Можно предположить, что это связано с тем, что назначалась относительно низкая доза кандесартана или же у пожилых больных антидиабетогенное действие кандесартана менее выражено. Это предположение согласуется с результатами плацебо-контролируемого исследования CHARM.
В крупной научно-исследовательской программе CHARM кандесартан сравнивали с плацебо у 7 599 больных с различными формами ХСН (средний возраст 66 лет). Кандесартан назначали в дозе до 32 мг/сут. Длительность наблюдения составляла более 3 лет. У больных без СД вероятность его возникновения в период наблюдения достоверно (на 22%) снизилась под влиянием лечения кандесартаном. Дальнейший анализ показал, что кандесартан поразному влиял на частоту новых случаев СД у различных категорий больных с ХСН, которые получали разную терапию.
Так, антидиабетогенное действие кандесартана не обнаруживалось в CHARM-Added, в котором кандесартан или плацебо добавляли к терапии ИАПФ. Это дает основание предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ оказывают влияние на одни и те же патогенетические механизмы СД типа 2. А потому добавление кандесартана к ИАПФ не снижает вероятности развития новых случаев СД у больных с ХСН.
Иное дело - случаи, когда блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов назначаются больным, которые не получают ИАПФ. В таких случаях кандесартан проявляет свое антидиабетогенное действие, снижая вероятность развития СД на 21% в исследовании CHARM-Alternative и на 40% в исследовании CHARM-Preserved (см. табл. 2).
Представляют интерес результаты анализа влияния кандесартана на риск развития СД у больных с ХСН в научноисследовательской программе CHARM в зависимости от других факторов. Оказалось, что антидиабетогенное действие кандесартана ослабевает с возрастом и практически не обнаруживается у больных в возрасте 75 лет и старше. Кандесартан снижает вероятность развития СД у больных с ХСН II функционального класса (ФК), но не оказывает на него влияния у больных с ХСН III ФК. Возможно, это связано с тем, что больные с ХСН III ФК чаще получают ИАПФ и диуретики, которые ослабляют антидиабетогенное дйствие кандесартана.
Таким образом, имеются доказательства, что блокатор АТ1ангиотензиновых рецепторов кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его прогрессирование) и потому может считаться препаратом первого ряда для длительного лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД.
Кандесартан оказывает благоприятное влияние на функцию почек, что убедительно продемонстрировано в экспериментальных исследованиях. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации не снижаются или даже увеличиваются при лечении кандесартаном. У человека ренопротективное действие препарата наиболее выражено при диабетической нефропатии.
В рандомизированном исследовании CALM сравнивали почечные эффекты кандесартана и лизиноприла у 197 больных СД типа 2 с микроальбуминурией и АГ. В течение 12 нед. одна половина получала кандесартан (16 мг/сут.), а другая половина - лизиноприл (20 мг/сут). Через 12 нед. после рандомизации 1/3 больных, получавших кандесартан, был добавлен лизиноприл, а 1/3 больных, получавших лизиноприл, был добавлен кандесартан. В результате с 12-й по 24-ю неделю 1/3 больных получала кандесартан (n=66), другая треть - лизиноприл (n=64) и третья треть - комбинацию кандесартана и лизиноприла (n=67).
Не было существенных различий в антигипертензивном и антиальбуминурическом эффектах кандесартана и лизиноприла, назначаемых в качестве монотерапии. В то же время выявлена аддитивность антигипертензивного и антиальбуминурического эффектов кандесартана и лизиноприла у больных с диабетической нефропатией. Например, у больных, получавших комбинацию кандесартана и лизиноприла, ДАД снизилось в среднем на 16,3 мм рт. ст. против 10,4 мм рт. ст. и 10,7 мм рт. ст. в группах больных, получавших кандесартан и лизиноприл в качестве монотерапии. Среднее снижение экскреции альбуминов с мочой составило 50% после комбинированной терапии против 24 и 39% после монотерапии кандесартаном и лизиноприлом соответственно.
Полученные результаты указывают на одинаковую выраженность ренопротективных эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ. Впервые у больных СД была продемонстрирована аддитивность гемодинамических и почечных эффектов блокатора АТ1ангиотензиновых рецепторов кандесартана и ИАПФ лизиноприла.
В крупном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании SCOPE доказана способность кандесартана предотвращать развитие инсульта у пожилых больных ГБ. Как известно, в исследование SCOPE были включены 4 973 мужчины и женщины в возрасте 70 лет и старше, половине из которых был назначен кандесартан. Другие антигипертензивные препараты использовались для контроля за уровнем АД у всех больных, в частности, по этическим соображениям 85% больных из группы плацебо пришлось добавить антигипертензивные препараты (наиболее часто диуретики, -адреноблокаторы или антагонисты кальция). В результате оказалось, что в исследовании SCOPE сравнивалась эффективность терапии между больными, получавшими кандесартан, и контрольной группой больных, получавших другие антигипертензивные препараты. После 3,7 года наблюдения в группе больных, получавших кандесартан, частота основных сердечно-сосудистых событий была недостоверно (на 11%) меньше, чем в группе получавших плацебо, причем частота нефатального инсульта была достоверно (на 28%) ниже (p=0,04). Кроме того, было отмечено значительное, но статистически недостоверное снижение (на 20%) новых случаев СД среди больных, получавших кандесартан (p=0,09).
В нескольких контролируемых исследованиях сравнивали антигипертензивную эффективность кандесартана и других антигипертензивных препаратов. В этих исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут. сравним с гидрохлортиазидом (12,5-25 мг/сут.), эналаприлом (10-20 мг/сут.) и амлодипином (5 мг/сут.).
В плацебо-контролируемом сравнительном исследовании CANDLE показано, что кандесартан в дозе 8 и 16 мг/сут. вызывает достоверное снижение АД по сравнению с плацебо. Степень снижения ДАД и САД в положении больного сидя через 24 ч. после приема 16 мг кандесартана статистически больше, чем после приема 50 мг и 100 мг лозартана.
Высокая антигипертензивная эффективность кандесартана у женщин с ГБ недавно была продемонстрирована в крупном сравнительном исследовании. K. Malmquist и соавт. оценивали антигипертензивную эффективность и переносимость кандесартана в сравнении с эналаприлом и гидрохлортиазидом у 429 женщин. После рандомизации больные в течение 6 нед. получали кандесартан 8 мг/сут., эналаприл 10 мг/сут. или гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. В конце 6-й недели дозы препараты разрешалось увеличить вдвое. Терапия продолжалась в общей сложности 12 нед. Антигипертензивный эффект кандесартана был более выраженным, чем эффекты эналаприла и гидрохлортиазида как в начальных, так и в удвоенных дозах (табл. 3).

Таким образом, у женщин с ГБ кандесартан не только лучше переносился, чем ИАПФ эналаприл и тиазидный диуретик гидрохлортиазид, но и превосходил их антигипертензивную эффективность. Эти данные указывают, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть более перспективными для длительного лечения АГ у женщин, чем тиазидные диуретики или ИАПФ.
R. Fogari и соавт. сравнивали антигипертензивную эффективность четырех АТ1-блокаторов - лозартана, вальсартана, ирбесартана и кандесартана у 40 больных с мягкой и умеренной формами ГБ. В рекомендуемой начальной дозе вальсартан (80 мг/сут.) и ирбесартан (150 мг/сут.) превосходили по эффективности лозартан (50 мг/сут): снижение АД в среднем на 13,8/9,8 и 14,1/9,9 мм рт. ст. против 9,9/6,9 мм рт. ст. Снижение АД на фоне лечения кандесартаном (8 мг/сут.) составило в среднем 10,8/7,9 мм рт. ст. и достоверно не отличалось от других изучавшихся блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
После удвоения начальной дозы не было существенных различий в антигипертензивной эффективности 4 сравниваемых АТ1-блокаторов. Как показывают расчеты, эквипотентные суточные дозы блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов составляют: 80,2 мг для лозартана, 115,5 мг для вальсартана, 216,6 мг для ирбесартана и 13,7 мг для кандесартана. По сравнению с периодом приема плацебо плазменная активность ренина достоверно повысилась у больных, получающих АТ1-блокаторы, причем уровни ренина были наибольшими в период приема кандесартана и наименьшими в период приема лозартана (248±85 и 152 ± 53 пг/мл соответственно против 41±16 пг/мл при приеме плацебо).
Принимая во внимание тот факт, что выраженность реактивной гиперренинемии при лечении АТ1-блокаторами отражает степень торможения активности РАС, полученные данные косвенным образом подтверждают результаты.экспериментальных исследований, в которых показано, что кандесартан связывается с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами прочнее и длительнее, чем лозартан, вальсартан или ирбесартан.
Таким образом, новый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч. и которое не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которые служат основанием для его широкого применения при лечении артериальной гипертонии (АГ). Результаты исследования CALM дают основание надеятся, что кандесартан окажется полезным при лечении диабетической нефропатии.

Опыт применения кандесартана при лечении ХСН
Лечение ХСН - другая перспективная область клинического применения кандесартана и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Место кандесартана в современной терапии ХСН было определено в ходе 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненных в рамках крупной научно-исследовательской программы CHARM, результаты которой были недавно опубликованы.
Как известно, в рамках научно-исследовательской программы CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) проведено 3 независимых плацебо-контролируемых исследования: 1) исследование CHARMAdded - 2548 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ 40%), получающих ИАПФ в адекватной дозе; 2) исследование CHARM-Alternative - 2048 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ 40%), не переносящих ИАПФ; 3) исследование CHARM-Preserved - 3023 больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%).
Под влиянием кандесартана (32 мг/сут.) смертность больных с ХСН достоверно снизилась - в среднем на 10% (p=0,032). При этом смертность от сердечно-сосудистых причин снизилась на 13% (p=0,006). Особенно значительным было снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин среди больных с систолической дисфункцией ЛЖ (снижение на 12 и 16% соответственно).
Частота первичной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин или госпитализация в связи с ХСН) уменьшилась у больных с ХСН при лечении кандесартаном в среднем на 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Практическое значение имеет анализ результатов отдельных исследований, выполненных в рамках научно-исследовательской программы CHARM. Так, данные исследования CHARM-Alternative подтвердили, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут рассматриваться в качестве альтернативы ИАПФ у больных с ХСН и с успехом использоваться при непереносимости ИАПФ. В исследовании CHARM-Preserved было показано, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть полезными при лечении ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%).
При анализе результатов исследования CHARMAdded высказывалось мнение, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, существенной пользы от добавления кандесартана к ИАПФ не было бы, если бы в качестве базисной терапии использовались максимальные дозы ИАПФ. Иными словами, предполагалось, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вызывают дальнейшее подавление активности РАС в тех случаях, когда она не может адекватно подавляться из-за сравнительно небольших доз ИАПФ.
Специальный анализ результатов исследования CHARM-Added показал, что это не так. Оказалось, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, добавление кандесартана приводит к снижению общего числа случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализации в связи с ХСН (первичная конечная точка) не только в целом (на 15%), но и у больных, получающих максимальные рекомендуемые дозы ИАПФ (в среднем на 25%). Благоприятный эффект добавления кандесартана к ИАПФ на течение ХСН сохранялся даже у больных, которые дополнительно получали b-адреноблокаторы.
Следовательно, у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, получающих ИАПФ и b-адреноблокаторы, добавление кандесартана (и, по-видимому, других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов) не только безопасно, но и оказывает благоприятное влияние на течение и исходы заболевания.
Таким образом, в рамках научно-исследовательского проекта CHARM получены бесспорные доказательства того, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия кандесартан улучшает отдаленный прогноз жизни при ХСН у больных как с нарушенной, так и с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Улучшение прогноза, по-видимому, не зависит ни от пола и возраста больных, ни от этиологии ХСН, ни от сопутствующей терапии.
Итак, блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч. и не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает антидиабетогенное и ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которая служит основанием для его широкого применения при лечении АГ. Опыт клинического применения кандесартана указывает на перспективность его использования не только при различных формах АГ, но и при ХСН, диабетической нефропатии и недиабетических заболеваниях почек.