Принципы лекарственной терапии. ІII

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Понятие и принципы лекарственной терапии

Фармакотерапия - (от др.-греч. цЬсмбкпн --лекарство и терапия), лечение лекарственными средствами, или иначе, фармакологическими агентами. Фармакотерапию относят к консервативным (неинвазивным) методам лечения. Лекарственную терапию часто сочетают с другими методами лечения: физиотерапией, лечебным питанием и другими. Для фармакотерапии используется большое количество лекарств, веществ, нередко назначаемых в различных сочетаниях. Выбор лекарственного средства определятся характером заболевания, особенностями его течения, переносимостью лекарства и другими условиями и должен обеспечить наибольшую эффективность лечения и наименьшие побочные явления.

Лечение животных при внутренних незаразных болезнях, как и при других болезнях, только тогда будет результативным, когда оно целенаправленно и научно обоснованно.

Основная цель лечения - добиться полного выздоровления животного, восстановления его продуктивности и получения полноценной продукции.

Основные принципы современной терапии:

Профилактический

Физиологический

Комплексный

Активный

Экономической целесообразности

Профилактический принцип терапии - главный в условиях промышленной технологии, концентрации и специализации животноводства. В отличие от лечебной работы на мелких фермах и в индивидуальном секторе здесь наряду с индивидуальным лечением все большее значение приобретает групповая терапия.

Групповая терапия - проводят ее чаще применительно к определенной технологической группе животных, в конкретном цехе, при выявлении скрытых форм болезни, например, терапия крупного рогатого скота при кетозах, остеодистрофии, белковой и углеводной недостаточности, при желудочно-кишечных острых расстройствах у телят, массовых респираторных заболеваниях (например, аэрозольтерапия); терапия свиней - при гиповитаминозах, язвенной болезни желудка; терапия овец при кетозах, безоарной болезни. Для групповой профилактической терапии используют, как правило, средства и препараты, выпускаемые промышленностью или на местах: диетические корма, премиксы, добавки из витаминов и микроэлементов, мел, костную муку, витаминные препараты и др.

С этой целью применяют и физиотерапевтические методы:

Ультрафиолетовое облучение,

Обогрев животных,

Купание,

Дозированные движения.

Групповая терапия, помимо нормализации функций и восстановления здоровья, преследует также цель предупреждать возникновение сопутствующих или новых болезней. Например, у коров при кетозах - патологию печени, у свиней в период доращивания - гиповитаминозы, язвенную болезнь желудка.

Физиологический принцип терапии - предусматривает разработку плана и проведение лечения на основе глубокого знания физиологических процессов в организме. В отличие от нетрадиционных видов терапии (гомеопатия, народная медицина), при которых выбор лекарственных средств основан только на поверхностных данных (главным образом, накопленных фактах, эмпиризме), современная терапия базируется на использовании знаний физиологичеких механизмов. Лечение в каждой конкретном случае проводят с учетом физиологии каждой системы или органа: при лечении больных с воспалением желудка или кишечника назначают диету и лекарства, исходя из функций слизистых оболочек (выделение желудочного, панкреатического, кишечного сока), отделения желчи, перистальтики, переваримости, всасывательной способности. Лечение больных с воспалением в органах системы дыхания проводит целенаправленно, добиваясь восстановления проходимости бронхов, освобождения альвеол легких от экссудата, нормализация газообмена. Принцип заключается в том, чтобы все назначаемые средства и проводимые методы стимулировали защитные механизмы организма, способствовали нейтрализации ядовитых веществ, повышали резистентность к инфекции (фагоцитоз, клеточный и гуморальный иммунитет, усиление и нормализация секреторных, ферментативных, дыхательных, гормональных функций.

Комплексный принцип терапии основан на признании материалистического учения о неразрывной связи организма с внешней средой и единстве всех систем и органов. Под внешней средой понимают кормление, использование, особенности технологии содержания животных.

Установлено, что возникновение незаразных болезней в 70% случаев вызывается указанными факторами внешней среды, на генетические факторы приходится около 10% причин и примерно столько же на неквалифицированную ветеринарную помощь. Кроме того, в связи с функциональной зависимостью всех систем, как правило, при поражении одной системы нарушаются функций и других органов. Например, при поражении сердца всегда нарушается функция легких и часто почек, при патологии желудочно-кишечного тракта - функция печени и кроветворной системы. Комплексный принцип терапии предусматривает не использование какого-либо одного средства, а применение их в комплексе с целью устранения внешних и внутренних причин болезни, создания животным оптимальных условий содержания и кормления и применения специальных лечебных и профилактических препаратов.

Наукой и практикой доказано, что в подавляющем большинстве случаев при массовых и распространенных болезнях (желудочно-кишечные, респираторные, патологии обмена и др.) высокая экономическая эффективность достигается только одновременно с нормализацией зоогигиенических параметров микроклимата, введением диетических средств и премиксов, применением комплекса лекарственных препаратов этиотропного, патогенетического, нейротрофического, заместительного и симптоматического действия.

При комплексной терапии учитывают современное учение о нейроэндокринной регуляции в организме в норме и при патологии.

Активная терапия - важнейший принцип современной ветеринарии. В отличие от пассивной, выжидательной, активная терапия предусматривает возможно раннее оказание лечебной помощи, когда клинические симптомы болезни еще не проявились или только начали проявляться.

Активная терапия сочетается с профилактической, особенно при групповом лечении. В патогенезе незаразных болезней в разной степени и продолжительности установлен период функциональных отклонений от нормального состояния, хотя клинические признаки в это время обнаружить еще не удается. Этот период условно называют предклиническим или преморбидным состоянием (в инфекционной патологии сходное состояние называется инкубационным периодом). Активную терапию осуществляют при многих болезнях обмена веществ. При этом до наступления клинических признаков определяют уровень в крови витаминов, минеральных веществ или их соотношение, ферментов, гормонов, резервную щелочность, содержание кетоновых тел, мочевины, холестерина.

Например, предклиническую стадию рахита молодняка можно обнаружить путем рентгенофотометрии костей или на основании повышения в крови активности щелочной фосфатазы. При резком повышении в крови количества глюкозы можно установить у плотоядных начальные формы диабета. Предклинические стадии поражений миокарда диагностируют путем электрокардиографии.

Принцип экономической целесообразности исходит из того, что в конечном счете лечение больных сельскохозяйственных животных должно быть экономически оправдано. В отличие от медицинской терапии и в отдельных случаях при лечении собак, кошек и декоративных птиц, когда основополагающим является гуманный принцип, при лечении сельскохозяйственных животных всегда преобладает экономический расчет.

Определить в каждом конкретном случае целесообразность терапии, то есть лечить животное или сразу после установления диагноза выбраковать, решает ветеринарный специалист на основе экономического расчета в соответствии с разработанными и утвержденными наставлениями и рекомендациями. Практика показывает, что лечение больных внутренними незаразными болезнями в начальной стадии, при остром течении почти всегда экономически оправдано. В ряде случаев, например при прогрессирующей гнойно-некротической пневмонии, травматическом перикардите, циррозе печени, эмфиземе легких и других болезнях с явно выраженными необратимыми изменениями в органах, комиссионное решается вопрос о выбраковке: на убой направляют после установления диагноза или после курса лечения.

лекарственный фармакотерапия лечение

2. Виды лекарственной терапии

1) Симптоматическая терапия направлена на устранение определенного симптома заболевания, например, назначение противокашлевых средств при бронхите. Симптоматическая терапия - лечение проявлений болезни (симптомов) без целенаправленного воздействия на основную причину и механизмы её развития (в последних случаях говорят соответственно об этиотропном или патогенетическом лечении). Цель симптоматической терапии -- облегчение страданий больного, например устранение боли при невралгиях, травмах, изнуряющего кашля при поражении плевры, рвоты при инфаркте миокарда и т. п. Нередко симптоматическую терапию применяют в случаях неотложного лечения -- до установления точного диагноза

Как самостоятельный метод не применяется, так как устранение какого-либо симптома еще не является показателем выздоровления или благоприятного течения болезни, наоборот, может вызвать нежелательные последствия после прекращения лечения.

Примерами симптоматической терапии могут быть: использование жаропонижающих препаратов при очень высоком повышении температуры тела, когда лихорадка может угрожать жизни; применение средств, ослабляющих кашель, когда он беспрерывный и может вызвать кисло-родное голодание; использование вяжущих препаратов при профузном поносе, когда развивается угрожающее жизни обезвоживание организма; дача раздражающих дыхательный центр и сердечных средств при резком урежении дыхательных движений и сердечных сокращений.

Симптоматическую терапию многие исследователи рассматривают как разновидность патогенетической, в отдельных случаях она может стать одним из решающих факторов выздоровления животных на фоне комплексного лечения.

Несмотря на то, что использование терапевтических средств и фармакологических препаратов с учетом их превалирующего действия по направлениям условно, оно оправдывает себя в клинической ветеринарной практике при выработке плана обоснованного лечения.

2) Этиотропная терапия -- устранение причины заболевания, когда лекарственные вещества уничтожают возбудителя болезни. Например, лечение инфекционных болезней химиотерапевтическими средствами.

Многочисленную группу лекарственных препаратов этиотропного действия применяют для лечения больных с воспалительными процессами в организме:

Респираторные болезни (риниты, бронхиты, пневмонии, плевриты и др.),

Желудочно-кишечные (стоматиты, фарингиты, гастроэнтериты и др.),

Сердечно-сосудистые (миокардиты, перикардиты),

Болезни мочевой системы (циститы, нефриты и др.),

Нервной системы (менингиты, энцефалиты, миелиты и др.).

Как и при других болезнях (гинекологических, хирургических, инфек-ционных), широко применяют антимикробные средства:

Антибиотики,

Сульфаниламиды,

Нитрофураны и др.

Этиотропные средства используют исключительно для подавления первичной или условно-патогенной микрофлоры, благодаря чему ускоряется выздоровление.

К этиотропным условно относят:

Специфические иммунные сыворотки,

Анатоксины,

Бактериофаги,

Антигельминтики,

Средства против пухопероедов,

Методы удаления хирургическим путем инородных тел из сетки или глотки.

3) Патогенетическая терапия направлена на устранение механизма развития заболевания. Например, применение болеутоляющих средств при травме, когда болевой синдром влечет развитие опасного для жизни шока. Патогенетическая терапия направлена на мобилизацию и стимуляцию защитных сил организма для ликвидации патологического процесса, то есть на механизм развития болезни.

Устраняя или ослабляя патогенетические механизмы, патогенетическая терапия тем самым способствует нормализации противоположного патогенезу процесса - саногенеза (восстановление нарушенной саморегуляции организма), что способствует выздоровлению.

Целенаправленное действие на патогенез сопровождается ослаблением или устранением воздействия этиологического фактора. Следовательно, патогенетическая терапия тесно связана с этиотропной, и практически ее применяют при патологии во всех системах организма.

К патогенетической терапии относятся:

Естественная и искусственная радиация (солнечное или ультрафиолетовое облучение),

Водные процедуры,

Согревающие компрессы,

Раздражающие средства (растирание кожных покровов скипидаром, горчичники, банки, массаж, электропунктура, электротерапия),

Лекарственные препараты, стимулирующие функцию органов и тканей (отхаркивающие, слабительные, усиливающие перистальтику, мочегонные, повышающие секрецию желез желудка и кишечника, сер-дечные, желчегонные).

К патогенетической терапии относят и некоторые лечебные приемы комплексного действия (промывание преджелудков и желудка, клизмы, прокол рубца и книжки, катетеризацию мочевого пузыря, кровопускание).

Перечисленные средства ветеринарный врач использует, опираясь на собственный клинический опыт, а также руководствуясь учебниками и справочниками по фармакологии, рецептуре, наставлениями и рекомендациями.

4) Заместительная терапия -- восстановление в организме дефицита естественных веществ, образующихся в нем (гормоны, ферменты, витамины) и принимающих участие в регуляции физиологических функций. Например, введение гормонального препарата при выпадении функции соответствующей железы. Заместительная терапия, не устраняя причины заболевания, может обеспечить жизнедеятельность в течение многих лет. Так, препараты инсулина не влияют на выработку этого гормона в поджелудочной железе, но при постоянном введении его больному сахарным диабетом обеспечивают нормальный обмен углеводов в его организме.

В качестве заместительной терапии широко применяют витаминные и минеральные средства и препараты, особенно для групповой профилактики и терапии в специализированных и промышленных комплексах.

Лечение витаминами (витаминотерапия) проводится при недостаточности их в организме для чего используют диетические корма, содержащие в большом количестве витамины в естественном виде, а при недостатке витаминов в кормах применяют витаминные препараты. Наиболее целесообразно с экономической точки зрения использовать витамины в виде премиксов или добавок к комбикормам; при этом необходимы средства, стабилизирующие витамины (например, дилудин - стабилизатор витамина А). Витаминные препараты - как моновитамины, так и поливитамины - используют с учетом состояния животных, в том числе и для индивидуального лечения. Наиболее широко с профилактической целью витамины применяют в птицеводстве и при выращивании молодняка сельскохозяйственных животных.

Минеральные компоненты в качестве групповой профилактической терапии используют с учетом обеспеченности животных макро- и микроэлементами. Особое значение в этом отношении имеют биогеохимические провинции с недостаточностью макро- и микроэлементов в почве, кормах, питьевой воде. В качестве средств заместительной терапии при минеральной недостаточности наиболее часто применяют премиксы или кормовые добавки в виде солей минеральных веществ: мел, хлорид натрия, фосфоридо-кальциевые соединения, железо, йод, кобальт, медь, цинк, марганец и др.

Для индивидуального лечения из средств заместительной терапии рекомендуются переливание гомогенной крови, парентеральное введение изотонических жидкостей (физиологический раствор, раствор Рингера и др.), дача внутрь соляной кислоты или натурального желудочного сока при гипоацидном гастрите, гормональная терапия (например, инсулин при сахарном диабете, гормоны щитовидной железы при зобной болезни, преднизолон или кортизон при недостаточности коры надпочечников, гормоны гипофиза при кетозах).

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Цели и виды рациональной фармакотерапии. Основные принципы назначения лекарственных средств. Обоснованность и эффективность медицинской лекарственной терапии. Характеристика побочного действия терапевтических препаратов в комплексе мероприятий лечения.

презентация , добавлен 15.11.2015


Ступени терапии бронхиальной астмы. Интермиттирующее, легкое персистирующее течение заболевания, его тяжелая и средней тяжести форма. Клиническая картина заболевания до лечения. Назначение ежедневной лекарственной терапии для контроля над симптомами.

презентация , добавлен 28.11.2013


Варианты течения и типы синдрома раздраженной кишки, причины его вызывающие. Анализ сложностей диагностики данного заболевания у пациентов. Применяемые при этом медицинские методы исследования. Описание способов лечения болезни и лекарственная терапия.

презентация , добавлен 12.05.2015


Организационные принципы и условия проведения экстракорпоральной детоксикации при хирургическом эндотоксикозе, ее основные этапы. Основные принципы антибактериальной терапии, оценка клинического эффекта. Средства и способы иммуноориентированной терапии.

реферат , добавлен 05.10.2009


Общие принципы химиотерапии. Факторы определения показаний для ее применения. Оценка характера опухолевого процесса. Стандарты определения эффекта лечения (ВОЗ). Ожидаемая эффективность терапии. Описание некоторых методик. Основы химиоэмболизации.

презентация , добавлен 19.11.2014


презентация , добавлен 12.12.2011


История и причины лепры, ее клинические формы, классификация, диагностика и стратегия ликвидации. Высокая эффективность комбинированной лекарственной терапии. Особенности полярного лепроматозного и туберкулоидного типов лепры, обнаружение микобактерий.

практическая работа , добавлен 12.12.2011


Симптомы, признаки и проявления лекарственной зависимости, её диагностика и профилактика. Методы лечения лекарственной зависимости: снижение дозировки препарата, курс психотерапии. Виды зависимости: наркомания, токсикомания, алкоголизм, толерантность.

презентация , добавлен 24.12.2013


Суть радиотерапии или лучевого лечения. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Обеспечение максимального радиационного воздействия на опухолевые клетки при минимальном повреждении здоровых тканей. Методы лечения. Аппараты для дистанционной терапии.

презентация , добавлен 20.03.2019


Лекарственная аллергия - вторичная повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты. Факторы риска лекарственной аллергии. Классификация аллергических реакций, вызываемых различными лекарствами, характеристика клинических проявлений.

I. Основные клинические симптомы и синдромы в гематологии.

1. Повышение температуры.

2. Зуд кожи.

3. Потеря аппетита, исхудание.

4. Повышенная кровоточивость.

5. Боли в костях.

6. Боли в левом подреберье.

7. Сидеропенический синдром.

8. Синдром анемической гипоксии.

9. Синдром метаболической интоксикации.

10. Гематологический синдром.

11. Неврологический синдром.

12. Гастроентерологический синдром.

13. Иммунодефицитный синдром.

14. Геморрагический синдром.

15. Гиперпластический синдром.

16. Миелопролиферативный синдром.

17. Лимфопролиферативный синдром.

18. Аутоиммунный синдром.

19. Плеторический синдром.

II. Основные заболевания системы крови (этиология, патогенез, диагностические критерии, направления лекарственной терапии).

1. Железодефицитная анемия.

2. Витамин-В12- и фолиеводефицитная анемии.

3. Гемолитическая анемия.

4. Апластическая анемии.

5. Гемобластозы:

– острый лейкоз;

– хронический миелолейкоз;

– хронический лимфолейкоз;

– эритремия.

6. Геморрагические диатезы*.

ІII. Основные принципы лекарственной терапии.

Введение

Кровь – жизненно важная среда организма. Она выполняет многочисленные и разнообразные функции: дыхания, питания, экскреции, терморегуляции, поддержания водно-электролитного баланса. Общеизвестны защитная и регуляторная функции крови в связи с наличием в ней фагоцитов, антител, биологически активных веществ, гормонов.

По картине периферической крови можно судить о функциях многих органов и систем. Изменения в составе крови могут дать чрезвычайно ценную информацию об эффективности проводимой терапии, в первую очередь лекарственной. В то же время, многие лекарственные препараты способны оказывать токсическое действие на процессы кроветворения, изменять состав крови, влиять на ее функции.

Самыми распространенными заболеваниями крови являются анемии. По данным ВОЗ за 1996 г. более половины населения различных стран страдают железодефицитной анемией. Она охватывает все возрастные группы населения, но чаще всего встречается у детей, подростков и беременных женщин. Во многих странах вопрос о предупреждении и лечении анемии становится медико-социальной проблемой.

Данные Национального центра медицинской статистики (одна из организаций США, деятельность которой направлена на профилактику и терапию заболеваний) и научных публикаций последнего времени показали, что анемия является состоянием, требующим повышенного внимания. Информация о частоте встречаемости анемии по всему миру не полна, но даже она указывает на значительную сложность данной проблемы. По данным ВОЗ, анемия имеется почти у 2 млрд. жителей планеты, т.е. это одна из частых, если не самая частая, группа заболеваний (табл. 5.1).

Таблица 5.1

Распространенность анемии

В целом железодефицитная анемия (ЖДА) составляет 90% всех анемий; витамин-В 12 -дефицитная анемия практически не встречается в детском возрасте, крайне редко – у молодых женщин. Частота последней значительно нарастает в пожилом возрасте, особенно после 65-70 лет. Редкие формы анемий – гемолитические и ее разновидности – относительно мало знакомы жителям Украины, но достаточно часто встречаются в странах Средиземноморья и в Африке.

Существует почти 100 разновидностей анемии, разнообразны причины и механизмы ее возникновения (табл. 5.2). Часто анемия сопутствует тяжелым заболеваниям, таким как хроническая почечная недостаточность, рак, хронические воспалительные процессы и инфекции.

Таблица 5.2

Распространенность анемии различных типов среди пожилых людей

Тип анемии	%	% от всех случаев анемии
Дефицитные
Только железодефицитные	48,3	16,6
Только фолиеводефицитные	18,8	6,4
С дефицитом только по B 12	17,2	5,9
С дефицитом по фолату и B 12	5,8	2,0
С дефицитом по железу и фолату, железу и B 12 или железу, фолату и B 12	9,9	3,4
Общее количество	100,0	34,3
Не связанные с недостатком питательных веществ
Связанные только с почечной недостаточностью	12,4	8,2
Связанные с хроническими инфекциями, почечная недостаточность отсутствует	30,0	19,7
Связанные с почечной недостаточностью и хроническими инфекциями	6,5	4,3
Анемия с невыясненными причинами	51,1	33,6
Общее количество	100,0	65,7

В последнее время стали выделять анемии хронических заболеваний, которые нередко являются клиническим проявлением тяжелой патологии – опухолей, заболеваний почек, хронических инфекций и в значительной мере определяют объем и стоимость медицинской помощи, а также качество жизни пациента.

Пропедевтика в гематологии

Общие проявления заболеваний крови

Жалобы (molestia) . Для заболеваний крови характерен ряд общих неспецифических жалоб, таких как: слабость, недомогание, легкая утомляемость, головокружение, сонливость, одышка при физической нагрузке, сердцебиение, снижение трудоспособности. При тяжелом течении заболевания возможны обмороки. Все эти жалобы, как правило, являются проявлением анемии. Однако эти же симптомы могут встречаться и при лейкозах.

Специфическими для анемических состояний жалобы включают: извращение вкуса, сухость и пощипывание языка, нарушение глотания с ощущением инородного тела в горле.

Повышение температуры (hyperpyrexia ). Многие заболевание системы крови сопровождаются лихорадкой. Cубфебрильная температура может наблюдаться также при гемолитической и витамин-В 12 -дефицитной анемии (обусловлена пирогенным действием продуктов распада эритроцитов), при других анемиях (вследствие компенсаторного повышения основного об­мена), при остром и хроническом лейкозах (высвобождение большого количества пуриновых оснований при массовом распаде лейкоцитов, что оказывает пирогенное действие), а также из-за некротических процессов и присоединения вторичной инфекции при лейкозах.

Зуд кожи встречается при лимфогрануломатозе, эритремии, хроническом лейкозе; ощущение жжения и зуд вульвы характерен для железодефицитных состояний.

Потеря аппетита и исхудание наблюдаются при многих заболеваниях крови. Особенно выражены при хронических лейкозах, лимфогрануломатозе. При витамин-В 12 -дефицитной анемии характерно ощущение жжения кончика и краев языка. При железодефицитной анемии наблюдается извращение вкуса (больные едят мел, глину и т.п.) и обоняния (с удовольствием нюхают бензин и керосин и т.п.).

Повышенная кровоточивость в виде геморрагических высыпаний на коже, кровотечений из носа, ЖКТ, легких, матки наблюдается при геморрагических диатезах и лейкозах.

Боли в костях наблюдаются при заболеваниях, сопровождающихся усиленной пролиферацией клеток костного мозга (острый лейкоз, хронический миелолейкоз, эритремия).

Боли в левом подреберье возникают при вовлечении в патологический процесс селезенки.

История жизни (anamnesis vitae ). Причиной развития заболеваний крови может быть неполноценное питание, острые и хронические интоксикации (солями ртути, соединениями свинца, фосфора и т.п.), лучевые поражения, длительный прием гематотоксичных лекарственных препаратов. Причиной развития анемий могут быть многие перенесенные ранее заболевания (пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, туберкулез и т.д.). В связи с этим при сборе анамнеза у гематологического больного подробно выясняют, чем он болел ранее, какие лекарственные препараты получал, где он работает.

Физикальные методы исследования

Осмотр . В гематологии чрезвычайно важен ос­мотр кожных покровов. Для анемий характерна бледность кожи и видимых слизистых, при хронических лейкозах кожа приобретает землистый оттенок, а при эритремии – полнокровный вишнево-красный цвет. При геморрагических диатезах на коже появляются мелкие точечные кровоизлияния (петехии) и более крупные (кровоподтеки). Для железодефицитных анемий характерна повышенная сухость кожи, ее шелушение, ломкость ногтей и волос.

Ряд характерных изменений можно выявить при осмотре полости рта. Так, для витамин-В 12 -дефицитной анемии характерна резкая атрофия сосочков языка – его поверхность делается гладкой, «лаковой»; для железодефицитной анемии характерен хейлит – заеды в уголках рта. При острых лейкозах очень часто отмечаются язвенно-не­кро­ти­че­с­кая ангина и стоматит.

При многих лейкозах при осмотре могут обнаруживаться увеличенные регионарные лимфатические узлы.

Пальпация – при лейкозах и некоторых видах анемий, сопровождающихся гиперплазией костного мозга надавливание на плоские кости и постукивание по ним очень болезненно. При лейкозах, помимо этого, пальпируются увеличенные периферические лимфоузлы. Они как правило, безболезненны, никогда не спаиваются с кожей и не нагнаиваются.

Поскольку в норме селезенка не прощупывается она становится доступной пальпации лишь при значительном увеличении – спленомегалии. При заболеваниях крови она, как правило, безболезненная, ее поверхность ровная.

Перкуссия и аускультация – при исследовании органов кроветворения имеют ограниченное значение и используются лишь для ориентировочного определения размеров селезенки, а также исключения сопутствующей патологии.

Лабораторные и инструментальные методы исследования

Морфологическое исследование крови широко применяется в клинике и носит название общий клинический анализ крови . Он включает изучение количественного и качественного состава форменных элементов крови: числа эритроцитов, лейкоцитов и соотношения отдельных форм среди них; определение СОЭ, количества Нb и расчет цветного показателя.

У некоторых больных в зависимости от характера заболевания производят дополнительные исследования: подсчет ретикулоцитов, тромбоцитов, определение времени свертывания.

Клеточный состав крови здорового человека довольно постоянен, поэтому различные его изменения имеют важное диагностическое значение. Ниже приводятся значения показателей нормы общего анализа крови.

Пункция кроветворных органов . Морфологический состав крови не всегда в полной мере отражает состояние кроветворных органов. Для более глубокого изучения проводится исследование клеточного состава костного мозга (с помощью пункции грудины или крыла подвздошной кости) и лимфатических узлов (пункция лимфоузлов).

Еще одним лабораторным методом исследования крови является оценка гемолиза . Необходимость такой оценки возникает, в основном, при выявлении гемолитического характера анемии. При патологическом гемолизе происходит повышенный распад Нb, что ведет к увеличению образования свободного билирубина и повышенному выделению стеркобилина с мочой и калом.

Другим показателем, используемым при предположении о гемолизе является степень осмотической устойчивости (резистентности) эритроцитов. Так при врожденной микросфероцитарной гемолитической анемии характерно понижение осмотической устойчивости эритроцитов. В норме гемолиз начинается в растворе NaCl 0,42-0,46%, заканчивается при 0,30-0,36%. При гемолитической анемии – начало гемолиза – 0,54-0,70% NaCl, заканчивается при 0,40-0,44% NaCl.

Исследование геморрагического синдрома . Включает определение факторов, определяющих динамическое равновесие свертывающей и противосвертывающей системы крови. К ним относятся время свертывания крови, продолжительности кровотечения, ретракции кровяного сгустка, количества тромбоцитов, проницаемость (устойчивость) капилляров, количественное определение факторов свертывания крови. Суммированные результаты определения перечисленных показателей составляют коагулограмму, характеризующую состояние свертывающей системы крови.

Рентгенологические методы исследования . С их помощью можно определить увеличение лимфатических узлов средостения а также изменения костной ткани, характерные для некоторых видов лейкоза.

Радиоизотопные методы исследования . С помощью введения в кровоток плазмы или эритроцитов, меченых радиоактивным Fe 59 можно установить возникновение в селезенке очагов кроветворения при эритремии и т.п. заболеваниях.

Установить размеры селезенки и выявить в ней очаги поражения позволяет сканирование селезенки с помощью собственных эритроцитов, меченых 51 Cr или 198 Au.

Основные клинические синдромы в гематологии

I. Сидеропенический синдром:

· эпителиальный синдром

o сухость кожи

o изменение волос: тусклость, ломкость, иссечение, выпадение

o изменение ногтей: истончение, ломкость, койлонихии

o хейлоз (ангулярный стоматит, «заеды»)

o сидеропенический глоссит

o сидеропеническая дисфагия

· гипо- или анацидный гастрит

· склонность к кариесу

· повышенная утомляемость

· мышечная слабость (Eisenmangeladynamia, «бледная немощь»)

· задержка физического и нервно-психического развития

· головная боль

· гепатоспленомегалия

· извращение вкуса (pica chlorotica) и обоняния

· голубые склеры

· ночной энурез, недержание мочи

Начинать лечение рекомендуется с низкой дозы препарата, для того чтобы избежать развития неблагоприятных побочных эффектов и резкого снижения АД. Если при приеме низкой дозы данного препарата АД снизилось, но еще недостаточно, то при условии хорошей переносимости целесообразно увеличить дозировку этого препарата. Обычно для проявления максимальной эффективности лекарства требуется около 3–4 недель. Таким образом, прежде чем увеличивать дозу препарата, следует некоторое время подождать. Перед увеличением дозы необходимо проконсультироваться с врачом.

Если вы плохо переносите лекарство или не отмечаете от него особого эффекта, то необходимо обратиться к врачу. В таких ситуациях препарат либо отменяют и заменяют на другой, либо к первому препарату добавляют второй.

Очень важно понимать, что подбор гипотензивной терапии – процесс постепенный, длительный и непростой. Необходимо настроиться на него и тесно сотрудничать со своим лечащим врачом. В данном случае лучше не торопиться, чтобы обеспечить плавное снижение АД, избегая резких перепадов. Не всегда сразу удается подобрать нужный вам препарат в нужной дозе. Для этого требуется время и наблюдение за вами. Индивидуальные реакции у разных гипертоников на один и тот же препарат весьма разнообразны и порой непредсказуемы. Прежде чем вы добьетесь успеха в снижении АД, врач может менять дозы, препараты и их количество. Наберитесь терпения, соблюдайте все рекомендации, этим вы поможете врачу и себе эффективнее справиться с АГ.

На сегодняшний день для снижения АД существуют такие лекарства, которые содержат в своем составе сразу два препарата. Поэтому, если врач вам назначил два препарата, то их можно принимать как по отдельности, так и некоторые из них в виде фиксированной комбинации в одной таблетке. Если вам удобнее принимать одну таблетку вместо двух, то посоветуйтесь с врачом, можно ли перейти на такую форму лекарства.

Желательно применять препараты длительного действия, обеспечивающие эффективное снижение АД в течение 24 часов при однократном ежедневном приеме. Это снижает вариабельность АД в течение суток за счет более мягкого и продолжительного эффекта. Кроме того, однократный режим приема лекарств гораздо легче соблюдать, чем двух- или трехкратный.

Медикаментозное лечение улучшает прогноз больного гипертонической болезнью лишь в тех случаях, когда лекарствен­ный препарат, принимающийся регулярно, обеспечивает равномерное снижение АД на протяже­нии суток. Наибольшая частота острых сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта ми­окарда) наблюдается в утренние часы – «утренний подъем АД». В эти часы про­исходит резкий подъем АД, который рассматривается как пусковой механизм развития этих ос­ложнений. В эти часы повышаются свертываемость крови и тонус артерий, в том числе мозговых и сердечных. В свете этого одним из принципов проведения антигипертензивной терапии должно быть воздействие на утренний подъем АД с целью профилактики осложнений в ранние утренние часы. Успешным предупреждением утреннего подъема АД является хорошо подобранная антигипертензивная терапия, снижающая среднесуточное АД, но если сохраняется утреннее повышение АД, необходимо подбирать препараты та­ким образом, чтобы уменьшить выраженность утренних подъемов АД, опасных развитием ослож­нений, и в первую очередь инсультов.

После достижения целевого уровня АД желательно продолжать регулярное наблюдение у врача и проходить ежегодное обследование.

Лечение АГ проводится постоянно или по сути дела у большинства пожизненно, так как его отмена сопровождается повышением АД. Однако при стойкой нормализации АД в течение 1 года и соблюдении мер по изменению образа жизни у некоторых пациентов возможно постепенное уменьшение количества и/или снижение доз принимаемых антигипертензивных препаратов. Такое решение должно исходить только от врача. Снижение дозы и/или уменьшение числа используемых медикаментов требует увеличения частоты визитов к врачу и проведения самоконтроля АД дома, для того, чтобы убедиться в отсутствии повторных повышений АД.

Часто высокое АД недооценивается в силу отсутствия болезненных ощущений. Пациенты переста­ют приходить к врачу и принимать выписанное лекарство. Быстро забывают полезные советы врача. Следует помнить, что артериальная гипертония, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений, чревата грозными осложнениями. Поэтому важно поддерживать постоянный прием лекарств и регулярный контроль АД. Необходимо следить за тем, какое количество препарата у вас осталось, чтобы вовремя покупать лекарство и избежать пропусков в его приеме.

Активная часть

Ответы на вопросы.

Перерыв

Информационная часть

Основные группы современных лекарств, снижающих артериальное давление, механизмы их действия и побочные эффекты. Выяснить заранее у слушателей, какие они принимают препараты, и акцентировать внимание именно на их описании.

В настоящее время для терапии АГ рекомендовано пять классов антигипертензивных препаратов: мочегонные (диуретики), бета–адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина. Современные лекарственные препараты эффективно снижают АД в течение суток при однократном приеме и защищают органы-мишени (почки, сердце, мозг, сосуды) у больных артериальной гипертензией, ни один из них не имеет значимого преимущества в плане снижения АД и предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений. Каждый из антигипертензивных препаратов может обладать побочным эффектом, что принимается во внимание врачом при выборе препарата.

Вероятность появления и выраженность побочного эффекта зависит от дозы: чем выше доза, тем вероятнее риск развития побочных эффектов. Частота развития побочного эффекта и его выраженность могут различаться у препаратов, от­носящихся к одной группе.

При появлении на фоне приема лекарств каких-либо новых симптомов или неприятных ощуще­ний необходима консультация лечащего врача, который определит, является ли данный симптом побочным эффектом этого препарата.

Диуретики

Диуретики выводят ионы натрия из стенки мелких сосудов – артериол, уменьшают ее отечность, оказывают сосудорасширяющее действие и снижают нагрузку на сердце.

Для лечения ГБ наиболее широко используются тиазидные диуретики (гидрохлортиазид). Некоторые соединения имеют такое же место приложения действия на уровне почечных канальцев, как и тиазидные диуретики, хотя отличаются от них по химической структуре. Поэтому их обычно называют тиазидоподобными диуретиками (индапамид).

Тиазидные диуретики могут снижать уровень калия в крови, оказывать некоторое отрицательное влияние на углеводный и жировой обмен (повышение уровня глюкозы и холестерина). Однако использование малых доз практически лишено этих побочных эффектов. Тиазидные диуретики могут повышать уровень мочевой кислоты, поэтому они противопоказаны при подагре.

Оптимальная доза наиболее изученного тиазидного диуретика гидрохлортиазида составляет 12,5 мг. При недостаточной антигипертензивной эффективности дозу препарата повышают до 25 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется, поскольку оно не приводит к существенному приросту антигипертензивного эффекта, но сопровождается значительным увеличением частоты побочных эффектов. Индапамид SR (таблетка ретард 1,5 мг) равноэффективен по антигипертензивному действию с гидрохлортиазидом (25 мг/сут). Диуретики следует принимать однократно утром до еды.

В низких дозах диуретики повышают эффект других препаратов и не дают нежелательных эффектов. При назначении диуретиков рекомендуется ежегодный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Бета-адреноблокаторы

Представителями этой группы являются такие препараты, как метопролол, бисопролол, бетаксолол, карведилол, небиволол.

Основным механизмом антигипертензивного действия бета–адреноблокаторов является снижение выработки в организме норадреналина – гормона стресса, что приводит к уменьшению сердечной нагрузки, урежению частоты сердечных сокращений, при их использовании сердце лучше расслабляется и с меньшей силой выталкивает кровь в аорту.

Бета–адреноблокаторы могут у предрасположенных лиц вызывать спазм мелких бронхов и сосудов и приводить к обострению хронического бронхита и перемежающей хромоты (боли в икроножных мышцах при ходьбе). Их нельзя резко отменять, так как это может быть чревато резким повышением АД. У мужчин высокие дозы бета–адреноблокаторов могут вызвать снижение потенции. Бета–адреноблокаторы противопоказаны при редком пульсе (менее 50–55 ударов в минуту), бронхиальной астме.

При лечении бета–адреноблокаторами необходимо контролировать АД и частоту сердечных сокращений, которая через 2 часа после приема очередной дозы не должна быть меньше 50–55 ударов в минуту.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция разделяют на две большие подгруппы.

Первая подгруппа – пульс-урежающие антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), действуют преимущественно в сердце. Эти препараты уменьшают частоту сердечных сокращений и нагрузку на сердце, снижают уровень гормонов стресса (адреналина и норадреналина) в крови, а также обладают антиаритмическим действием. Антагонисты кальция группы верапамила противопоказаны при редком пульсе (менее 50–55 ударов в минуту).

Вторая подгруппа – увеличивающие частоту пульса антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин), действуют преимущественно в сосудах. У этих препаратов преобладает способность вызывать расширение периферических артерий.

Основными общими побочными эффектами антагонистов кальция являются отеки на ногах, головокружение, прилив крови к лицу и ощущение жара, головная боль, тошнота, запоры.

Контроль за лечением.О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС (возможно урежение). При лечении препаратами из группы нифедипина следят за возможным учащением ЧСС и появлением отеков на ногах.

Джон Л. О у те. Грант Р. Вилкинсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)

Количественные факторы, определяющие действие лекарственных средств

Безопасное и эффективное применение лекарственных средств предусматривает доставку их к тканям-мишеням в таких находящихся в достаточно узком диапазоне концентрациях, которые обеспечивали бы эффективность действия без проявлений токсичности. Это обеспечивается соблюдением режимов его введения, основанных на кинетических свойствах данного лекарственного средства и механизмах его доставки к мишеням. В этой главе изложены принципы выведения из организма и распределения лекарственного средства в органах и тканях, лежащие в основе оптимальных режимов введения больному нагрузочных и поддерживающих доз данного препарата, и рассмотрены случаи нарушения выведения лекарственного средства из организма (например, при почечной недостаточности). Уделено внимание также кинетическим основам оптимального использования данных об уровне содержания лекарственных средств в плазме крови.

Содержание лекарственного препарата в плазме крови после введения единичной дозы. Уменьшение уровня содержания лидокаина в плазме крови после его внутривенного введения, как показано на рис. 64-1, имеет двухфазный характер; такое снижение концентрации типично для многих лекарственных средств. Сразу после быстрого введения в организм по существу весь лекарственный препарат находится в плазме крови, а затем переносится в ткани, и отрезок времени, в течение которого происходит этот перенос, называется фазой распределения. Для лидокаина она составляет 30 мин, после чего происходит медленное снижение уровня содержания препарата, называемое фазой уравновешивания, или выведения, в течение которой уровни содержания лекарственного препарата в плазме крови и тканях находятся в псевдоравновесии.

Фаза распределения. Процессы, происходящие во время фазы распределения, зависят от того, будет ли уровень содержания лекарственного средства в месте локализации его рецептора близок к уровню его содержания в плазме крови. Если это условие будет соблюдено, то фармакологическое действие препарата в этот период (благоприятное либо неблагоприятное) может оказаться чрезмерным. Например, после введения небольшой дозы (50 мг) лидокаина его противоаритмическое действие проявится в раннем периоде фазы распределения, но прекратится, как только уровень содержания лидокаина упадет ниже минимально эффективного, даже в том случае, если равновесие между уровнями его содержания в плазме крови и в тканях достигнуто не будет. Таким образом, для достижения такого эффекта, который бы поддерживался и во время фазы уравновешивания, следует вводить большую единичную дозу или несколько маленьких доз. Однако токсичность высоких концентраций некоторых лекарственных средств, проявляющаяся во время фазы распределения, препятствует внутривенному введению такой единичной нагрузочной дозы, которая обеспечивала бы терапевтический уровень содержания препарата в течение фазы уравновешивания. Например, введение нагрузочной дозы фенитоина в виде однократной внутривенной инъекции может вызвать сердечно-сосудистый коллапс, обусловленный высокими уровнями содержания фенитоина во время фазы распределения. Если нагрузочная доза фенитоина вводится внутривенно, это следует делать дробно, с интервалами, достаточными для распределения предыдущей дозы препарата, прежде чем будет введена последующая (например, по 100 мг через каждые 3-5 мин). По этим же причинам нагрузочную дозу при внутривенном введении многих сильнодействующих лекарственных средств, быстро достигающих равновесных концентраций в местах локализации их рецепторов, вводят по частям.

Рис. 64-1. Концентрации лидокаина в плазме крови после внутривенного введения 50 мг препарата.

Время полувыведения (108 мин) - это время, необходимое для уменьшения любого заданного уровня содержания лидокаина во время фазы уравновешивания (Срначальное) до,половины первоначального значения. Ср0 представляет собой гипотетическое значение концентрации лидокаина в плазме крови в точке времени 0 в том случае, если бы равновесное состояние было достигнуто мгновенно.

При пероральном введении единичной дозы препарата, обеспечивающей попадание в систему кровообращени

я эквивалентного количества лекарственного средства, уровни его содержания в плазме крови во время фазы распределения возрастают не так резко, как после внутривенного введения. Поскольку абсорбция лекарственного препарата после перорального введения происходит постепенно и он попадает в систему кровообращения достаточно медленно, распределение большей части препарата будет окончено к тому времени, когда завершится его абсорбция. Так, новокаинамид, который почти полностью абсорбируется после перорального введения, можно вводить перорально в виде единичной нагрузочной дозы, равной 750 мг, почти не рискуя вызвать развитие гипотонии; тогда как внутривенно эту дозу препарата безопаснее вводить частями, примерно по 100 мг каждая, с интервалом в 5 мин, чтобы предотвратить развитие гипотонии во время фазы распределения в случае единовременного введения всей нагрузочной дозы.

Другие лекарственные средства поступают к местам их фармакологического действия во время фазы распределения медленно. Например, уровень содержания дигоксина в месте локализации его рецепторов (и его фармакологического действия) не соответствует уровню его содержания в плазме крови во время фазы распределения. Дигоксин транспортируется к своим сердечным рецепторам (или связывается с ними) на протяжении всей фазы распределения. Таким образом, уровень его содержания в плазме крови снижается в течение фазы распределения, длящейся несколько часов, в то время как уровень содержания в месте его действия и фармакологического эффекта возрастает. Только к концу фазы распределения, когда будет достигнуто равновесие уровней содержания дигоксина в плазме крови и на месте локализации рецепторов, концентрация препарата в плазме крови будет действительно отражать его фармакологический эффект. Должно пройти яе менее 6-8 ч, пока не закончится фаза распределения и можно будет ориентироваться на концентрацию дигоксина в плазме крови в качестве реального показателя для оценки лечебного эффекта.

Фаза уравновешивания. После того как распределение завершается достижением равновесия концентраций лекарственного препарата в плазме крови и в тканях, уровни содержания его начинают снижаться с одинаковой скоростью по мере того, как препарат выводится из организма. Поэтому фазу уравновешивания иногда называют также фазой выведения.

Выведение большинства лекарственных средств происходит как процесс первого порядка. Для процесса первого порядка во время фазы уравновешивания характерно то, что время, необходимое для уменьшения уровня содержания лекарственного препарата в плазме крови до половины его начального значения (период полувыведения, ti/,), одинаково независимо от того, какая именно точка на кривой изменения концентрации препарата в плазме крови будет выбрана в качестве начальной точки для выполнения измерения. Другой характерной чертой процесса первого порядка во время фазы уравновешивания является линейная зависимость величины концентрации препарата в плазме крови от времени на полулогарифмическом графике. Из графика, отражающего снижение концентрации лидокаина (см. рис. 64-1), видно, что время его полувыведения составляет 108 мин.

Теоретически процесс выведения никогда не завершается полностью. Однако с клинической точки зрения выведение можно считать завершенным после того, как будет выведено 90% введенной дозы. Поэтому в практике процесс выведения первого порядка считают завершенным по истечении 3- 4 периодов полувыведения.

Накопление лекарственного средства - нагрузочная и поддерживающая дозы. При повторном введении лекарственного средства количество его в организме будет накапливаться, если выведение первой дозы не завершено до введения второй, и как количество препарата в организме, так и его фармакологическое действие будут возрастать в случае продолжающегося введения до тех пор, пока их значения не достигнут плато. Накопление в организме дигоксина, вводимого в повторных поддерживающих дозах (без нагрузочной дозы), проиллюстрировано на рис. 64-2. Так как период полувыведения дигоксина составляет приблизительно 1,6 сут у больного с нормальной функцией почек, то к концу первых суток в организме останется 65% введенной дозы препарата. Таким образом, вторая доза увеличит количество дигоксина в организме (и средний уровень его содержания в плазме крови) до 165% того количества, которое осталось в организме после введения первой дозы. Каждая последующая доза будет приводить к накоплению все большего количества препарата в организме до тех пор, пока не будет достигнуто плато. При достижении плато, устойчивого состояния, в единицу времени в организм

Рис. 64-2. Накопление дигоксина во времени при введении единичной ежедневной поддерживающей дозы в отсутствие нагрузочной дозы.

Независимо от величины нагрузочной дозы после проведения поддерживающей терапии в течение времени, соответствующего 3-4 периодам полувыведения, количество лекарственного средства в организме определяется величиной поддерживающей дозы. Независимость уровней содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии от его нагрузочной дозы проиллюстрировано на рис. 64-3, из которого видно, что выведение любого лекарственного средства практически завершается через 3-4 периода его полувыведения.

Факторы, определяющие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания. Важным фактором, определяющим уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания после введения единичной дозы, является степень распределения его в организме. Например, если распределение дозы в 3 мг крупномолекулярного лекарственного средства ограничивается объемом плазмы крови, равным 3 л, то его концентрация в плазме будет составлять 1 мг/л. Однако если лекарственное средство распределяется таким образом, что 90% его количества покидает плазму, то в 3 литрах ее объема останется только 0,3 мг, и концентрация этого лекарственного средства в плазме крови будет составлять 0,1 мг/л. Степень внесосудистого распределения в фазе уравновешивания может быть выражена кажущимся объемом распределения, или Vd, выражающим зависимость между количеством лекарственного средства в организме и его концентрацией в плазме крови в фазе уравновешивания:

Количество лекарственного средства в организме выражается в единицах массы (например, в миллиграммах), а его концентрация в плазме крови-в единицах массы, приходящейся на единицу объема (например, в миллиграммах на литр). Таким образом, Vd-это гипотетический объем, в котором было бы распределено некоторое количество лекарственного средства, если бы его концентрация во всем этом объеме была равна его концентрации в плазме крови. Хотя эта величина не отражает реальный объем, она представляется важной, поскольку определяет долю общего количества лекарственного средства, содержащегося в плазме крови, а следовательно, и ту его долю, которая будет выведена из организма. Приближенное значение Vd в фазе уравновешивания можно получить путем определения концентрации лекарственного средства в плазме крови во временной точке 0 (Ср0) при помощи обратной экстраполяции кривой фазы уравновешивания к временной точке 0 (см. рис. 64-1). Сразу после внутривенного введения лекарственного средства, когда его количество в организме во временной точке будет равно введенной дозе:

При введении крупномолекулярного лекарственного средства, упомянутого выше, величина Ср0 в 1 мг/л после введения дозы 3 мг, согласно формуле, указывает на то, что Vd - это реальный объем, равный объему плазмы крови. Однако этот случай является исключением, так как для большинства лекарственных средств величина Vd будет больше, чем объем плазмы крови; поглощение многих лекарственных средств клетками настолько значительно, что уровни их содержания в тканях превышают соответствующие значения в плазме крови. Для таких лекарственных средств гипотетическая величина Vd велика и превышает объем всей жидкости в организме. Например, величина Ср0, полученная путем экстраполяции после введения 50 мг лидоксина, составляет 0,42 мг/л, откуда следует, что величина Vd равна 119 л (см. рис. 64-1).

Поскольку выведение лекарственных средств из организма осуществляется главным образом почками и печенью, целесообразно рассматривать этот вопрос в соответствии с понятием клиренса. Например, в почках независимо от того, в какой степени выведение лекарственного препарата обусловливается фильтрацией, секрецией или реабсорбцией, конечным результатом является уменьшение концентрации лекарственного средства в плазме крови по мере его прохождения через этот орган. Степень уменьшения концентрации лекарственного средства выражается в виде коэффициента экстракции, или Е, который является постоянной величиной в течение всего времени, пока происходит выведение как процесс первого порядка:

Где Са - концентрация в плазме артериальной крови; Св - концентрация в плазме венозной крови.

Если экстракция завершена, то Е= 1. Если суммарный протекающий через почки в единицу времени поток равен Q (мл/мин), то общий объем плазмы, из которого полностью удаляется лекарственное средство в единицу времени (клиренс из организма, С1), определяется как Спочек = QE.

Если коэффициент почечной экстракции пенициллина равен 0,5, а поток плазмы через почки составляет 680 мл/мин, то почечный клиренс пенициллина будет равен 340 мл/мин. Если коэффициент экстракции высок, как в случае почечной экстракции аминогиппурата или печеночной экстракции пропранолола, то клиренс будет являться функцией кровотока в данном органе.

Клиренс лекарственного средства из организма - сумма клиренсов из всех органов выведения - служит самой лучшей мерой эффективности процессов выведения. Если лекарственное средство выводится и почками, и печенью, то:

Cl=Clпочек + Сlпечени

Таким образом, если у здорового человека пенициллин выводится посредством почечного клиренса, равного 340 мл/мин, и печеночного, равного 36 мл/мин, то общий клиренс составит 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится наполовину, то величина общего клиренса составит 170-1-36, или-206 мл/мин. При анурии общий клиренс будет равен печеночному клиренсу.

Во время каждого прохождения крови через орган выведения из организма может быть удалена только та доля лекарственного средства, которая находится в плазме крови. Чтобы установить влияние клиренса плазмы одним или несколькими органами на скорость выведения лекарственного препарата из организма, необходимо связать клиренс с объемом «плазменных эквивалентов», подлежащих очищению, т. е. с объемом распределения. Если объем распределения составляет 10000 мл, а клиренс равен 1000 мл/мин, то за 1 мин будет выводиться 1/10 доля всего количества лекарственного средства, находящегося в организме. Эту величину, Cl/Vd, называют константой долевой скорости выведения и обозначают символом k:

Умножив величину k на общее количество лекарственного средства, находящегося в организме, можно определить фактическую скорость выведения в любой данный момент времени:

Это общее для всех процессов первого порядка уравнение гласит, что скорость выведения вещества пропорциональна уменьшению его количества.

Поскольку период полувыведения t1/2 является временным выражением экспоненциального процесса первого порядка, он связан с константой долевой скорости выведения k следующим образом:

Если лекарственное средство присутствует в форменных элементах крови, расчет его экстракции и клиренса из крови более физиологичен, чем из плазмы; поскольку

Линейная зависимость между k и клиренсом креатинина дает возможность использовать k для расчета изменений в выведении лекарственного средства при уменьшении клиренса креатинина в случае почечной недостаточности. Период полувыведения связан с величиной клиренса нелинейной зависимостью. Зависимость

Отражает влияние клиренса и объема распределения на период полувыведения. Так, период полувыведения укорачивается при стимулировании фенобарбиталом активности ферментов, ответственных за печеночный клиренс лекарственного средства, и удлиняется, если почечный клиренс лекарственного средства снижается вследствие почечной недостаточности. Кроме того, укорочению периода полувыведения некоторых лекарственных средств способствует уменьшение объема их распределения. Так, например, если при сердечной недостаточности объем распределения уменьшается параллельно с уменьшением клиренса, снижение клиренса вызовет лишь очень небольшие изменения в продолжительности периода полувыведения лекарственного препарата, но уровень его содержания в плазме крови возрастет, как это происходит в случае с лидокаином. При лечении больных после передозировки лекарственных средств влияние гемодиализа на их выведение будет зависеть от объема распространения. Если объем распространения велик, как в случае трициклических антидепрессантов , выведение такого препарата, даже с помощью диализатора с высоким клиренсом, будет происходить медленно.

Величина доли лекарственного вещества, экстракция которой обеспечивается органами выведения, также определяется степенью связывания лекарственного средства с белками плазмы крови. Однако изменение степени связывания с белками будет значительно влиять на коэффициент экстракции только в тех случаях, когда выведение ограничивается не связанной с белками (свободной) фракцией лекарственного вещества в плазме. Степень влияния связывания лекарственного средства с белком на выведение зависит от его относительного сродства к процессу связывания с белками плазмы и к процессу выведения. Так, высокая степень сродства транспортной анионной системы почечных канальцев со многими лекарственными средствами обусловливает выведение как связанной, так и несвязанной их фракции из плазмы крови, а эффективность процесса удаления из крови большей части пропранолола печенью обеспечивается высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.

Устойчивое состояние. При непрерывном введении лекарственного средства в условиях устойчивого состояния скорость введения будет равна скорости его выведения. Следовательно,

При соответствующих размерностях единиц количества, объема и времени.

Таким образом, если известен клиренс (С1), можно вычислить скорость введения, необходимую для достижения данного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови. Определение клиренса лекарственного средства обсуждается в разделе, посвященном заболеваниям почек.

В том случае, если лекарственное средство вводят дробно, приведенную выше зависимость между его концентрацией в плазме крови и количеством, вводимым за один междозовый интервал, можно выразить следующим образом:

Средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови (Срсредняя) отражает возможные колебания уровня содержания лекарственного средства в плазме крови (выше или ниже его среднего значения) во время междолевого интервала (см. рис. 64-2).

При пероральном введении лекарственного средства только некоторая доля (F) введенной дозы может попасть в систему кровообращения. Низкая биодоступность его может быть обусловлена неудачным изготовлением лекарственной формы, которая не распадается или не растворяется в жидкостях пищеварительного тракта. Существующие стандарты контроля за изготовлением лекарственных форм снизили остроту этой проблемы. Абсорбция лекарственных средств после перорального введения может подавляться взаимодействием различных препаратов. Биодоступность снижается также в результате метаболизма лекарственного средства в пищеварительном тракте и/или в печени во время процесса абсорбции, что носит название эффекта первичного происхождения и представляет особенно важную проблему для тех лекарственных веществ, которые обильно экстрагируются этими органами. Часто это приводит к значительной разнице в степени биодоступности таких лекарственных средств у разных больных. Лидокаин, применяемый для купирования аритмий, не назначают перорально именно вследствие наличия у него высокого эффекта первичного прохождения. Лекарственные средства, вводимые внутримышечно, также могут иметь низкую биодоступность (например, фенитоин). При возникновении-какой-либо неожиданной реакции на введение лекарственного средства следует рассмотреть в качестве возможной причины этого вопрос о его биодоступности. Это также следует учитывать при расчете дозового режима:

Выведение лекарственных средств, не следующих кинетике процессов первого порядка. Выведение некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин, салицилаты и теофиллин, не следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка в тех случаях, когда их количества в организме находятся в терапевтическом диапазоне. Клиренс подобных лекарственных препаратов изменяется по мере снижения уровней их содержания в организме во время процесса выведения или после изменений вводимой дозы. Такой процесс выведения называют дозозависимым. В соответствии с этим продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного средства снижается наполовину, уменьшается по мере снижения уровня его содержания в плазме крови; это половинное время не является истинным периодом полувыведения, поскольку термин «период полувыведения» относится к кинетическим закономерностям процессов первого порядка и является величиной постоянной. Выведение фенитоина-дозозависимый процесс, и при очень высоких уровнях его содержания (в токсическом диапазоне) половинное время выведения может превышать 72 ч. По мере снижения концентрации препарата в плазме крови клиренс увеличивается и двукратное снижение концентрации его в плазме будет достигнуто через 20-30 ч. Если выведение лекарственного средства следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка, между уровнем его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии и величиной поддерживающей дозы существует прямая зависимость и удвоение дозы препарата должно привести к удвоению уровня его содержания в плазме крови. Однако если выведение лекарственных средств происходит в соответствии с кинетическими закономерностями дозозависимых процессов, увеличение вводимой дозы может сопровождаться непропорционально высоким возрастанием уровня содержания его в плазме крови. Так, при увеличении суточной дозы фенитоина с 300 до 400 мг уровень его содержания в плазме возрастает более чем на 33%. Степень этого увеличения непредсказуема, так как степень отклонения клиренса от закономерностей процесса первого порядка различна у разных больных. Выведение салицилатов при высоких уровнях их содержания в плазме крови также следует кинетическим закономерностям дозозависимого процесса, поэтому следует соблюдать осторожность при введении их в больших дозах, особенно детям. Метаболизм этанола также является дозозависимым процессом, что влечет за собой очевидные последствия. Механизмы, обусловлю вающие кинетические закономерности дозозависимых процессов, могут включать в себя насыщение, лимитирующее скорость метаболизма, или обратное угнетение продуктом реакции фермента, лимитирующего скорость метаболизма.

Индивидуализация лекарственной терапии

Для успешного проведения лечения очень важно знать факторы, модифицирующие действие того или иного лекарственного средства, поскольку это в значительной степени может обеспечить максимальную пользу и минимальный риск для каждого больного.

Изменение дозы лекарственного средства при заболеваниях почек. Если основным путем выведения лекарственного средства из организма является экскреция с мочой, то почечная недостаточность может приводить к уменьшению его клиренса и, следовательно, к замедлению выведения из организма. В таких случаях введение обычной дозы препарата приведет к большему накоплению его и повышенной вероятности токсических реакций. Для предотвращения этого следует так изменить дозировку, чтобы средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови больного, страдающего почечной недостаточностью, была такой же, как у больного с нормальной функцией почек, а устойчивое состояние наступало примерно через такой же промежуток времени. Это особенно важно в случае применения лекарственных средств, обладающих большим периодом полувыведения и узким диапазоном терапевтических доз (например, дигоксина).

Один из подходов состоит в том, чтобы вычислить долю нормальной дозы, которую следует вводить с обычным междозовым интервалом. Величину этой доли можно определить исходя или из клиренса данного лекарственного средства (Сl), или из константы (k) скорости выведения доли его дозы, основываясь на том, что и почечный клиренс, и величина k пропорциональны клиренсу креатинина (Сlкр). Клиренс креатинина лучше всего определять непосредственно, однако можно использовать и показатель содержания креатинина в сыворотке крови (Скр). Определяют величину клиренса с помощью следующего уравнения (для мужчин):

При расчете величины клиренса для женщин, полученную с помощью этого уравнения, величину следует умножить на 0,85. Такой способ расчета величины С1кр не пригоден для больных, страдающих тяжелой почечной недостаточностью (Скр> 5 мг/дл), или в случае быстро изменяющейся функции почек.

Расчет дозы исходя из величины клиренса. Расчет дозы лекарственного средства точнее всего производится на основе известного клиренса этого вещества. По имеющимся данным о клиренсе какого-либо лекарственного средства его дозу при почечной недостаточности (Дозапн) можно вычислить из следующего соотношения:

С1 = С1почечный + С1непочечный; где пн - почечная недостаточность,

Доза - поддерживающая доза при нормальной функции почек

(Clкp прибл. равно 100 мл/мин),

Сl - клиренс из всего организма при нормальной функции почек, Сlпн - клиренс из всего организма при почечной недостаточности. Величины клиренса в норме и клиренса при почечной недостаточности можно определить, используя приведенные в табл. 64-1 данные, из следующих соотношений:

Таблица 64-1. Клиренс лекарственных средств

Нормальные значения почечного клиренса - это не значения, которые соответствуют клиревсу креатинина, равному 100 мл/мин.

Доля дигоксина, абсорбируемая после его перорального введения, (F) равна приблизительно 0,75, а F ампициллина - 0,5. Один микрограмм пенициллина G=1,6ЕД.

Значения Сlпочечный, приведенные в табл. 64-1, определены при Сlкр=100 мл/мин, а значения почечного клиренса лекарственного средства при почечной недостаточности получены путем умножения Сlпочечный на частное от деления измеренного Сlкр (в мл/мин) на 100 мл/мин.

Для гентамицина в норме при значениях Сlпочечный 78 мл/мин и Сlнепочечный 3 мл/мин общий клиренс (Сl) равен 81 мл/мин. Следовательно, при Сlкр 12 мл/мин, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 мл/мин. Если доза гентамицина сульфата в случае какого-либо заболевания при сохранной нормальной функции почек равна 1,5 мг/кг за 8 ч, то

Для больного с почечной недостаточностью эта расчетная доза будет обеспечивать такой же средний уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение междозового интервала, как и при нормальной функции почек; однако разница в величинах концентраций между их пиковыми и нижними значениями будет менее выраженной.

В некоторых случаях желательно вычислить такую величину дозы, которая обеспечивала бы определенный уровень содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии. Такой подход наиболее целесообразен в случае непрерывного внутривенного вливания лекарственного средства, при котором 100% вводимой дозы попадают в систему кровообращения. После того как клиренс данного лекарственного средства у больного с почечной недостаточностью будет рассчитан приведенным выше способом, необходимая доза определится из соотношения:

Где время, количество лекарственного средства и объем представлены в однородных единицах измерения:

Если поставленной при лечении задачей является поддержание у больного, обладающего клиренсом креатинина, равным 25 мл/мин, концентрации карбенициллина динатриевой соли в плазме крови на уровне 100 мкг/мл, то скорость введения (на основе данных табл. 64-1) рассчитывается следующим образом:

Таблица 64-2. Вычисленные значения доли обычной дозы лекарственного средства, необходимой для больного с клиренсом креатинина, равным 0 (долевая доза0), и средние значения константы суммарной долевой скорости выведения для больного с нормальной функцией почек (k)

Рис. 64-4. Номограмма для определения величины долевой дозы у страдающих почечной недостаточностью больных (способ пользования номограммой описан в тексте).

Следовательно, карбенициллина динатриевую соль следует вводить со скоростью 2700 мкг/мин.

Если метод расчета дозы, основанный на достижении желательного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови, будет применен при интермиттирующем его введении, то особое внимание следует уделить тому, что этот расчет базируется на среднем уровне содержания лекарственного средства в плазме и пиковые уровни его содержания будут выше. Кроме того, если вводимое перорально лекарственное средство не полностью абсорбируется, то полученную расчетом дозу следует разделить на значение доли (F), попадающей в систему кровообращения (см. выше).

Расчет дозы исходя из величины константы долевой скорости выведения (k). Для многих лекарственных средств отсутствуют данные об их клиренсе при почечной недостаточности. В этих случаях долю нормальной дозы, необходимую для такого больного, можно приблизительно рассчитать, основываясь на величине отношения константы долевой скорости выведения из организма при почечной недостаточности (kпн) к аналогичной константе при нормальной функции почек (k). Такой подход предполагает, что заболевание почек не влияет на распределение лекарственного средства (Vd), и его доза может быть рассчитана исходя из величины клиренса:

Поскольку отношение kпн/k представляет собой долю обычной дозы, применяемой при данной степени тяжести почечной недостаточности, его называют долевой дозой; определяется оно на основе данных, приведенных в табл. 64-2, и на соответствующей номограмме (рис. 64-4). В табл. 64-2 приведены значения доли обычной дозы лекарственного средства, требуемой при клиренсе креатинина, равном 0 (долевая дозао). На номограмме долевая доза представлена в виде функции клиренса креатинина.

Для расчета долевой дозыпн в табл. 64-2 находят соответствующую величину долевой дозы0, наносят ее значение на левую ось ординат номограммы, приведенной на рис. 64-4, и соединяют эту точку прямой линией с правым верхним углом номограммы. Полученная линия показывает величину долевой дозы в диапазоне значений клиренса креатинина от 0 до 100 мл/мин. Точка пересечения перпендикуляра, восстановленного из точки измененного клиренса креатинина (на оси абсцисс), и линии долевой дозы представляет собой координату величины долевой дозы (на оси ординат), соответствующей этому конкретному значению клиренса креатинина. Например, если больному, обладающему клиренсом креатинина, равным 20 мл/мин, требуется введение пенициллина G для лечения инфекции, которая у больного с нормальной функцией почек лечится введением 10000000 ЕД в сутки, то соответствующая доза будет равна 2800000 ЕД в сутки. Эта доза получается путем нанесения на ось ординат величины долевой дозы0 пенициллина G (0,1) и соединения ее прямой линией с верхним правым углом номограммы (см. рис. 64-4). На этой линии долевой дозы для пенициллина G координата для величины клиренса креатинина, равной 20 мл/мин, соответствует величине долевой дозы, равной 0,28 на оси ординат. Следовательно, требуемая доза будет равна 0,28 10000000 ЕД в сутки.

Нагрузочная доза. В дополнение к корректировке поддерживающей дозы при почечной недостаточности необходимо уделить внимание также нагрузочной дозе. Поскольку эта доза предназначена для быстрого доведения концентрации лекарственного средства в плазме крови или, в особенности, уровня его содержания в организме до уровней, соответствующих устойчивому состоянию, нет необходимости изменять обычную нагрузочную дозу, если ее применяют в норме. Выведение многих лекарственных средств происходит достаточно быстро, так что время, необходимое для достижения устойчивого состояния, невелико, и не возникает необходимости применять нагрузочную дозу. С другой стороны, при почечной недостаточности, когда период полувыведения может значительно увеличиться, период накопления может стать недопустимо длительным. В таком случае нагрузочную дозу можно вычислить приведенным выше способом (см. подраздел «Накопление лекарственного средства») применительно к дробному введению лекарственного средства. Примерную величину нагрузочной дозы для непрерывного введения можно определить (когда все единицы согласуются между собой) следующим образом:

Общие соображения относительно определения величины дозы при почечной недостаточности. Вследствие различий в объемах распределения и скорости метаболизма вычисленные значения доз лекарственных средств при почечной недостаточности представляют определенную ценность как позволяющие предотвратить использование завышенных или заниженных доз лекарственных препаратов для большинства больных. Однако наиболее адекватными величины поддерживающих доз будут в том случае, если при необходимости корректировки дозы учитываются действительные уровни содержания лекарственного средства в плазме крови.

При выполнении всех приведенных выше расчетов предполагается, что непочечный клиренс и непочечное значение k при почечной недостаточности - величины постоянные. Фактически же в случае, если почечной недостаточности сопутствует сердечная недостаточность, метаболический клиренс многих лекарственных средств будет сниженным. Соответственно, если при сердечной недостаточности используют лекарственный препарат с узким терапевтическим индексом, такой как дигоксин, было бы разумной предосторожностью при расчете дозы приблизительно наполовину снизить величину непочечного клиренса (или k).

При почечной недостаточности также может происходить накопление активных или токсичных метаболитов лекарственных средств. Например, меперидин (лидол) выводится из организма главным образом посредством метаболизма, и его концентрации в плазме крови при почечной недостаточности меняются мало. Однако концентрация одного из его метаболитов (нормеперидина) в плазме крови заметно возрастает при нарушении его почечного выведения. Так как нормеперидин обладает большей судорожной активностью, чем меперидин, его накопление в организме больных с почечной недостаточностью, возможно, является причиной появления таких признаков возбуждения центральной нервной системы, как раздражительность, подергивание и судорожные припадки, развивающиеся в результате введения больших доз меперидина.

Метаболит новокаинамида М-ацетилновокаинамид действует на сердце аналогично действию его родительского препарата. Поскольку М-ацетилпрокаинамид выводится почти полностью почками, его концентрация в плазме крови возрастает при почечной недостаточности. Таким образом, нельзя оценить токсический эффект прокаинамида при почечной недостаточности, не учитывая действия его метаболитов.

Болезни печени. В отличие от предсказуемого уменьшения почечного клиренса лекарственных средств в случае снижения клубочковой фильтрации невозможно сделать общий прогноз влияния поражений печени на биотрансформацию лекарственных средств (гл. 243). Например, при гепатите и циррозе диапазон изменений клиренса лекарственного средства может уменьшаться или увеличиваться. Даже при запущенной гепатоцеллюлярной недостаточности величина клиренса лекарственного средства обычно уменьшается в 2-5 раз по сравнению с нормой. Однако степень таких изменений невозможно предсказать по результатам обычных исследований функции печени. Следовательно, даже в тех случаях, когда есть подозрение на нарушение печеночного клиренса лекарственного средства, нет оснований для корректировки дозового режима его введения, кроме оценки клинической реакции и определения его концентрации в плазме крови.

Особая ситуация возникает при портокавальном шунтировании, поскольку в этом случае уменьшается эффективный печеночный кровоток. В большей степени это оказывает влияние на те лекарственные средства, которые в норме имеют высокий индекс печеночной экстракции, поскольку их клиренс является главным образом функцией кровотока и уменьшение его приводит к снижению клиренса таких лекарственных средств (например, пропранолола и лидокаина). Кроме того, доля введенной перорально дозы лекарственного препарата, достигающая системы кровообращения, увеличивается, поскольку лекарственное средство минует печень во время процесса абсорбции, избегая тем самым метаболизма первичного прохождения в этом органе (например, меперидин, пентазоцин).

Нарушения кровообращения - сердечная недостаточность и шок. В условиях сниженной перфузии тканей происходит перераспределение минутного объема сердца таким образом, чтобы сохранить приток крови к сердцу и головному мозгу за счет других тканей (гл. 29). Вследствие этого лекарственное средство локализуется в меньшем объеме распределения, повышается концентрация его в плазме крови и в результате ткани подвергаются воздействию этой более высокой концентрации. Если головной мозг или сердце чувствительны к этому лекарственному препарату, их реакция на введение его меняется.

Кроме того, снижение перфузии почек и печени прямо или опосредованно нарушает выведение лекарственного средства этими органами. Таким образом, при тяжелой застойной сердечной недостаточности, геморрагическом или кардио-генном шоке реакция на обычную дозу лекарственного средства может быть чрезмерной, что потребует изменения величины дозы. Например, при сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается приблизительно на 50% и терапевтические уровни содержания его в плазме крови достигаются при скорости введения, равной примерно половине от необходимой в обычных условиях. Наблюдается также значительное уменьшение объема распределения лидокаина, что приводит к необходимости снижения нагрузочной дозы. Считают, что подобные ситуации характерны для прокаинамида, теофиллина и, возможно, хинидина. К сожалению, не существует прогностических признаков изменений фармакокинетики такого типа. Поэтому нагрузочные дозы должны быть заниженными и длительное лечение следует осуществлять при тщательном контроле клинических признаков токсичности и уровней содержания лекарственного средства в плазме крови.

Нарушение процессов связывания лекарственного средства с белками плазмы. Многие лекарственные средства циркулируют в плазме крови, будучи частично связанными с белками плазмы. Поскольку лишь несвязанное, или свободное, лекарственное средство может быть доставлено в фазе распределения к месту его фармакологического действия, лечебный эффект будет определяться не общей концентрацией циркулирующего в крови лекарственного средства, а концентрацией его свободной фракции. В большинстве случаев степень связывания лекарственного средства с белками постоянна во всем диапазоне терапевтических концентраций, так что индивидуализация терапии на основе общих уровней содержания лекарственного средства в плазме крови не вызовет значительной ошибки. Однако в случае таких состояний, как гипоальбуминемия, заболевания печени и почек, степень связывания, в особенности кислых или нейтральных лекарственных средств, снижается, и поэтому при любом значении уровня содержания препарата в плазме крови концентрация его свободной фракции повышается и возрастает риск токсического действия. При других состояниях, например инфаркте миокарда, хирургических операциях, злокачественных заболеваниях, ревматоидном артрите и ожогах, приводящих к повышению в плазме крови концентрации реактанта острой фазы - ?1-кислого гликопротеина, возникнет противоположный эффект от основных лекарственных средств, связанных с этой макромолекулой. К числу лекарственных средств, для которых подобные изменения играют важную роль, относятся те, у которых в норме с белками плазмы связана большая их часть (>90%), поскольку небольшие колебания в степени связывания вызывают значительное изменение в количестве лекарственного средства, находящегося в свободном состоянии.

Последствия этих изменений в степени связывания с белками, особенно в отношении общего уровня содержания в плазме, определяются тем, зависят ли клиренс и распределение лекарственного средства от концентрации несвязанной фракции или же от общей концентрации в плазме крови. Для многих лекарственных средств выведение и распределение ограничиваются в основном их несвязанной фракцией, и поэтому снижение степени связывания ведет к увеличению клиренса и распределения. В результате этих изменений уменьшается период полувыведения. Изменение дозового режима в условиях пониженной степени связывания лекарственного средства с белками плазмы сводится к тому, что суточную дозу следует вводить не однократно, а разделив ее на части, с интервалами. Индивидуализация терапии в подобных случаях должна основываться на клинических, реакциях больного или на концентрации несвязанной фракции лекарственного средства в плазме крови. При этом важно, чтобы больному не вводилось лекарственное средство в количествах, рассчитанных на основе обычного терапевтического диапазона доз, определяемых по общей концентрации лекарственного средства в плазме крови, поскольку это приведет к чрезмерным реакциям организма на препарат и к возможным токсическим эффектам.

В том случае, если лекарственные средства связываются с ai-кислым гликопротеином, вызванное заболеванием увеличение степени связывания вызовет противоположный эффект-снижение клиренса лекарственного средства и его распределения. В соответствии с этим введение лидокаина с постоянной скоростью для купирования аритмии после инфаркта миокарда приводит к его накоплению в организме. Однако клиренс свободной и фармакологически активной фракции лекарственного средства остается по существу неизмененным. Крайне важно, чтобы необходимая для больного доза не определялась на основе общей концентрации препарата в плазме крови, поскольку это было бы связано с субтерапевтическими уровнями содержания его несвязанной фракции.

Взаимодействие между различными лекарственными средствами

Действие некоторых лекарственных средств может быть существенно изменено введением других веществ. Такое взаимодействие может воспрепятствовать достижению поставленных перед лечением целей, вызвав усиление действия лекарственного препарата (с неблагоприятными последствиями) или же, напротив, снизив его эффективность. Взаимодействие лекарственных средств следует учитывать при дифференциальной диагностике непредвиденных реакций больного на их введение, имея в виду, что больной часто приходит к врачу, уже имея достаточный опыт приема разных лекарственных средств по поводу предшествующих заболеваний. Детальное ознакомление с историей употребления больным различных лекарств сведет к минимуму элементы непредсказуемости при проведении лечения; следует проверить применявшиеся больным лекарственные средства, а в случае необходимости обратиться к фармакологу для уточнения медикаментозного анамнеза.

Существует два основных типа взаимодействия между лекарственными средствами. фармакокинетические взаимодействия - возникающие в результате изменения доставки лекарственных средств к местам их действия и фармакодинамические - при которых способность органов или систем-мишеней реагировать на данное лекарственное средство оказывается измененной воздействием других веществ.

Индекс взаимодействия лекарственных средств, обсуждаемых в этой главе, приведен в табл. 64-3. В нее включены те типы взаимодействий, влияние которых на больных подтверждено и проверено, а также несколько потенциально опасных типов, сведения о которых взяты из экспериментальных данных или сообщений об отдельных случаях, позволяющих предположить вероятность их существования.

I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступление лекарственного средства к месту его действия. А. Нарушение всасывания в пищеварительном тракте. Холестирамин (ионообменная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с достаточно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина распространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомендуется. Ионы алюминия, присутствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их всасывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа. Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти препараты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Однако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.

Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают процесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.

Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсорбируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также уменьшает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.

Б. Индуцирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В тех случаях, когда выведение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмом, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекарственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных средств благодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных средств происходит в эндоплазматической сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цитохром Р450, посредством различных реакций, включающих ароматическое гидроксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как правило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.

Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами. Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, применяемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изоферментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом происходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон.

Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни содержания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значение. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно рискованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противосвертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумаринового препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего ферменты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрезмерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявляться, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.

Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного средства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других - весьма незначительное.

Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, активизирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и билирубина.

В. Угнетение целлюлярного поглощения лекарственного средства или его связывания. Антигипертензивные лекарственные средства гуанидинового ряда - октадин и??нидин - транспортируются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора. Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осуществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуанидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фармакологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов, включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина и??нидина. Хотя доксепин и аминазин - не столь сильнодействующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические антидепрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У больных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериального давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.

Фенамин также противодействует антигипертензивному эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196). Эфедрин - компонент многих лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы,-также противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.

Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давление посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирующих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.

II. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие повышенное поступление лекарственных средств. А. Угнетение метаболизма лекарственного средства. Если активная форма лекарственного препарата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувыведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.

Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного метаболизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циметидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин - более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешанного действия, чем ранитидин - антагонист - 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки" не вызывает угнетения окислительного метаболизма большинства лекарственных средств; в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.

Метаболизм фенитоица нарушается под влиянием целого ряда лекарственных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии. Расстройство метаболизма бутамида с развитием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тетурамом, метронидазолом или бутадионом или вследствие употребления алкоголя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S (-) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (+). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S(-), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.

Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит - 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стандартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению костного мозга).

Б. Угнетение выведения лекарственного средства почками. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органических анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может привести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бутадион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспортную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев; пробенецид может угнетать эти процессы.

Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита М-ацетилновокаинамида.

В. Снижение клиренса вследствие одновременного действия нескольких механизмов. Концентрации дигоксина и дигитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угнетения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.

III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами. В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекарственных средств превышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о положительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания лекарственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежеланные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает риск развития у них кровотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, получающих лечение варфарином.

Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспалительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фермента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение артериального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипертензивные препараты больных.

Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведение калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.

Вариабельность действия лекарственных средств в зависимости от генетических различий в их метаболизме

Ацетилирование. Изониазид, апрессин, новокаинамид и ряд других лекарственных средств метаболизируются путем ацетилирования гидразино- или аминогруппы. Эта реакция катализируется N-ацетилтрансферазой-ферментом, содержащимся в цитозоле печени и переносящим ацетильную группу из ацетилкофермента А к лекарственному средству. Скорость ацетилирования лекарственных средств у разных людей различна (существует бимодальное распределение популяции людей на «быстро ацетилирующих» и «медленно ацетилирующих») и находится под генетическим контролем; быстрое ацетилирование - это аутосомно-доминантный признак.

Фенотипом ацетилирования определяется реакция на лечение апрессином. Гипотензивное действие апрессина сильнее проявляется у больных, медленно ацетилирующих это лекарственное средство, и у подобных больных развивается также вызванный апрессином синдром, сходный с красной волчанкой. Таким образом, знание фенотипа ацетилирования служит ценным прогностическим признаком, с помощью которого можно прогнозировать последствия лечения больных гипертонией повышенными дозами апрессина (дозой, которую можно безопасно использовать для большей части населения, считается 200 мг в сутки).

Фенотип ацетилирования можно определить с помощью проверочной дозы диафенилсульфона (дапсона) и сульфадимезина путем измерения соотношения в плазме крови и в моче ацетилированного и неацетилированного количества этих препаратов. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 0,35-для «быстро ацетилирующих». Наличие менее 25% сульфадимезина в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5-6 ч после введения препарата, в ацетилированном виде характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 25% и 70% соответственно-для «быстро ацетилирующих».

Метаболизм с помощью оксидаз смешанного действия. У практически здоровых людей основным фактором, определяющим скорость метаболизма лекарственных средств содержащимися в печени оксидазами смешанного действия, является генетический фактор. Печеночная эндоплазматическая сеть содержит семейство изоферментов цитохрома Р45о, специфичных для различных субстратов. Многие лекарственные средства подвергаются метаболизму посредством окисления более чем одним изоферментом, и концентрации таких лекарственных средств в плазме крови в устойчивом состоянии являются функцией суммы каталитических активностей этих и других метаболизирующих ферментов. Когда лекарственное средство метаболизируется несколькими путями, каталитическая активность участвующих в этом процессе ферментов регулируется рядом генов таким образом, что распространенность определенных значений скорости клиренса и концентрации этого лекарственного средства в устойчивом состоянии имеет тенденцию к унимодальному распределению внутри популяции. Уровень каталитической активности у разных индивидуумов может различаться в десять и более раз, как это происходит в случае аминазина. Способа сделать предварительное прогнозирование скорости метаболизма не существует.

Для определенных путей метаболизма характерно бимодальное распределение каталитической активности, что позволяет предположить наличие контроля, осуществляемого одиночным геном; выявлено несколько видов полиморфизма. Аналогично ситуации с N-ацетилированием (см. выше) существуют две фенотипические субпопуляции. Большинство членов популяции относятся к типу с активным уровнем метаболизма (AM), а меньшая-к фенотипу с низким уровнем метаболизма (НМ) и имеют нарушения (если не полное отсутствие) способности к биотрансформации лекарственных средств.

Например, около 8-10% представителей белой расы не способны образовывать 4-гидроксиметаболит в тесте с дебрисоквином (Debrisoquin), и эта особенность наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Важно отметить, что предположительно участвующий в этом изофермент цитохрома Р45о также участвует в биотрансформацин других лекарственных средств, продукт метаболизма которых, следовательно, будет характеризоваться той же особенностью, что и продукт метаболизма дебрисоквина. Это справедливо по отношению и к другим видам окислительного полиморфизма, характеризующим метаболизм бутамида, мефенитоина (Mephenytoin) и нифедипина. Ситуация в значительной степени осложняется межэтническими различиями в распространенности полиморфизма разных видов. Например, нарушение гидроксилирования мефенитоина отмечают только у 3-5% представителей белой расы, а у людей, имеющих среди предков лиц японской национальности, частота этого нарушения составляет около 20%; таким же образом частота распространения в популяционных группах фенотипа НМ в отношении гидроксилирования дебрисоквина, по-видимому, уменьшается по мере продвижения с запада (8-10%) на восток (0-1%).

Полиморфизм в способности метаболизировать лекарственные средства обусловлен различиями в предрасположенности отдельных лиц к тому или иному препарату; в большей степени это проявляется в том случае, если данный путь метаболизма вносит свой вклад в общий процесс выведения этого лекарственного вещества. Например, клиренс употребляемого перорально мефенитоина различается в 100-200 раз у лиц с фенотипами AM и НМ. В результате этого пиковые концентрации мефенитоина в плазме крови и его биодоступность после перорального употребления могут быть значительно повышенными, а скорость выведения-сниженной у лиц с фенотипом ПМ. Это в свою очередь приводит к накоплению лекарственного средства в организме и к преувеличенным фармакологическим реакциям, включая токсические, в случае применения обычных доз этого лекарственного препарата больным с фенотипом ПМ. Эффективная индивидуализация лекарственной терапии еще более важна, если используются такие лекарственные средства, для которых присущ метаболический полиморфизм.

Концентрация лекарственного средства в плазме крови - ориентир для проведения терапии

Оптимальной индивидуализации лечения помогает измерение концентраций определенных лекарственных средств в плазме крови. Совместное действие генетически детерминированных особенностей выведения, взаимодействия лекарственных препаратов друг с другом, нарушения процессов выведения и распределения, а также других факторов обусловливает наличие широкого диапазона уровней содержания лекарственного средства в плазме крови у разных больных при введении им одной и той же его дозы. Несоблюдение предписанных дозовых режимов во время длительного лечения является эндемической и трудноуловимой причиной неэффективного лечения (см. ниже). Дозу некоторых лекарственных средств в желательных пределах помогают определить клинические признаки, и никакое химическое исследование не может заменить тщательное наблюдение за реакцией больного на лечение. Однако лечебные и сопутствующие нежелательные эффекты невозможно точно определить в количественном отношении для всех лекарственных средств, и в сложных клинических ситуациях можно дать неверную оценку действию лекарственного препарата. Например, существовавшее ранее неврологическое заболевание может замаскировать неврологические последствия интоксикации фенитоином. Поскольку клиренс, период полувыведения, накопление и уровни содержания лекарственного вещества в организме трудно прогнозировать, то измерение концентрации его в плазме крови часто оказывается полезным ориентиром для определения оптимальной дозы препарата. Это особенно справедливо в тех случаях, когда диапазон значений уровней содержания лекарственного средства, обеспечивающих лечебное действие, и уровней, вызывающих неблагоприятные эффекты, достаточно узок. Для лекарственных средств, имеющих именно такие характеристики, как, например, дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды и противосудорожные средства, разработаны многочисленные методы их дозировки с целью улучшения соотношения между дозой препарата, концентрацией его в плазме крови и реакцией. Некоторые из этих методов точны и полезны, как, например, метод обратной связи Bayesian, тогда как другие недостаточно точны или обоснованы. Необходимы дальнейшие исследования эффективности этих методов, чтобы установить их место в повседневной практике ухода за больным.

Необходимо определить вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей. Это проиллюстрировано кривой доза - эффект для гипотетической популяции (рис. 64-5) и ее взаимосвязью с лечебным диапазоном доз, или терапевтическим окном желательных концентраций лекарственного средства. Определенное терапевтическое «окно» должно включать в себя такие уровни содержания препарата в плазме крови, которые обеспечивали бы желаемый фармакологический эффект у большинства больных. Сложность заключается в том, что одни люди настолько чувствительны к лечебному действию большинства лекарственных средств, что реагируют на низкие уровни их содержания в организме, тогда как другие до такой степени невосприимчивы, что желаемый лечебный эффект обеспечивается чрезмерно высокими дозами лекарственного препарата, что создает вероятность неблагоприятных воздействий. Например, некоторым больным с обширным судорожным очагом для контролирования судорожных припадков необходимы концентрации фенитоина в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, что достигается применением соответствующих, достаточно больших, доз препарата.

Рис. 64-5. Вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей.

Представлена совокупная процентная доля больных, у которых возрастающие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови оказывают как лечебное действие, так и вызывают неблагоприятные эффекты. Терапевтическое окно определяет диапазон таких концентраций лекарственного средства, которые будут обеспечивать достижение лечебного эффекта у большинства больных и вызывать неблагоприятные эффекты у меньшинства.

В табл. 64-4 приведены концентрации некоторых лекарственных средств в плазме крови, обеспечивающие лечебное воздействие и приводящие к возможному развитию неблагоприятных эффектов у большинства больных. Использование этой таблицы в свете рассмотренных выше ориентиров должно способствовать более результативному и безопасному лечению тех больных, которые выпадают из разряда «усредненных».

Участие больного в программах лечения. Измерение концентрации лекарственного средства в плазме крови является наиболее эффективным способом контроля за соблюдением больным медикаментозного режима. Подобная проблема чаще всего возникает в случае долгосрочного лечения таких заболеваний, как гипертония и эпилепсия, и отмечается более чем у 25% больных в случае отсутствия целенаправленных усилий на развитие у человека чувства собственной ответственности за состояние своего здоровья. Иногда подобное несоблюдение режима лекарственной терапии может быть обнаружено путем сочувственного, не носящего обвинительного характера опроса больного, но чаще оно выявляется только после установления того, что концентрация лекарственного средства в плазме крови недопустимо низка или равна нулю. В таких случаях целесообразно сравнить, уровень содержания лекарственного вещества на момент исследования с полученными у этого больного во время нахождения его на лечении в стационаре, чтобы убедиться в том, что несоблюдение режима лекарственной терапии действительно имеет место. После того как врач убедится в нарушении больным предписанного режима лечения, проведение доброжелательного и спокойного обсуждения этой проблемы с больным поможет прояснить причину такого поведения и послужит основой для более деятельного участия больного в дальнейшем лечении. Было опробовано много различных подходов с целью повысить у больного чувство ответственности за состояние своего здоровья; большинство из них основано на сообщении больному более детальной информации относительно характера его заболевания и ожидаемых результатов как в случае успешного лечения, так и в случае неудачи, связанной с его прекращением. Больному следует разъяснить различные проблемы, связанные с лечением и его результатами. Целесообразно максимально упростить режим лекарственной, терапии как в отношении количества назначаемых лекарственных препаратов, так и частоты их введения. Обучение больных тому, чтобы они приняли как должное важность их собственной роли в заботе о своем здоровье, требует сочетания медицинского искусства с медицинской наукой.

Таблица 64-4. Концентрации лекарственных средств в плазме крови: взаимосвязь с лечебным воздействием и неблагоприятными эффектами

" Лечебное воздействие при уровнях содержания ниже приведенных регистрируется редко или является очень слабым.

Частота развития неблагоприятных эффектов резко возрастает при превышении этих концентраций.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa. МПК для других, более чувствительных микроорганизмов будут меньше приведенной.

Зависит от МПК. Более высокие концентрации (до 8 мкг/мл) могут быть желательны в случае нарушенных защитных механизмов организма хозяина. Существует широкий диапазон МПК пенициллина для различных микроорганизмов, а МПК для всех тех микроорганизмов, против которых применяется пенициллин, составляет