Клетки лангерганса происхождение. Устройство кожи

Клетки Лангерганса являются разновидностью макрофагов. Кроме эпидермиса они наблюдаются также в составе слизистых оболочек рта, ануса, влагалища, мочевых путей, бронхов и роговицы глаза. В кожу мигрируют из костного мозга. Эти клетки образуют разветвленные цитоплазматические отростки - так называемые дендриты, в цитоплазме содержат значительное количество лизосом, а также фагоцитированные гранулы меланина. Они могут захватывать антигены и передавать T-гелперам, а также способны индуцировать пролиферацию Т-лимфоцитов; первыми из иммунокомпетентных клеток контактируют с антигенами внешней среды, а также участвуют в противоопухолевых реакциях организма, обеспечивая местные защитные реакции эпидермиса. Клетки Меркеля вместе с прилегающими к ним видоизмененными дендритами чувствительных нейронов (дисками Меркеля) обеспечивают тактильную чувствительность.

Клетки Лангерганса являются антигенными клетками, которые составляют менее 5 % всех эпидермальных клеток. Они улавливают кожные антигены, усваивают, перерабатывают их и в дальнейшем образуют комплекс гистосовместимости. В течение нескольких часов контакта клетки Лангерганса покидают эпидермис и мигрируют по лимфатической системе по направлению к лимфатическим дренирующим узлам.

За последние 10 лет наши представления о дендритных клетках, их происхождении и функциях значительно уточнились. Доказано костно-мозговое происхождение дендритных клеток. Однако конкретный этап начала дифференцировки дендритных клеток еще нуждается в уточнении. Возможны два пути дифференцировки: из отдельной клетки-предшественника дендритной клетки или из общего предшественника миело-моноцитарной серии, который дифференцируется до стадии моноцита, а моноцит может дифференцироваться либо в тканевой макрофаг, либо в дендритную клетку. Возможно, что предшественники дендритных клеток из костного мозга через кровяное русло заселяют различные нелимфоидные ткани: эпидермис кожи, слизистые оболочки воздухоносных путей, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, интерстициальные ткани сердца, почек и других органов. В эпидермисе кожи и слизистых воздухоносных путей эти клетки носят название «клетки Лангерганса». Иммиграция дендритных клеток-предшественников из периферической крови в кожу может быть связана с тем, что на них усиливается экспрессия лиганд для селектинов эндотелия. Одновременно на эндотелиальных клетках дермальных капилляров усиливается экспрессия Е-селектинов. Заселение нелимфоидных тканей дендритными клетками стимулирует ростовой фактор.

Усиленная продукция клеток ростового фактора в легочной ткани при воспалении ведет к рекрутированию в легочную ткань клеток типа Лангерганса. Самые ранние иммигранты в очаг бактериального воспаления в легких - это дендритные клетки - предшественники, экспрессирующие антигены MHC 2 класса. Прибывшие клетки остаются в связи с эпителиальными и дифференцируются в типичные дендритные клетки. Дендритные клетки рекрутируются в эпителий дыхательных путей в ответ на аэрозольное введение бактериального липополисахарида (ЛПС). Тот же ЛПС, очевидно, через индукцию синтеза TNFα может послужить сигналом ухода дендритных клеток из периферической ткани в дренирующий лимфоузел. В нелимфоидных тканях происходит начальная дифференцировка дендритных клеток с приобретением ими максимальной активности.

Провоспалительные цитокины (IL-1, TNFα) вызывают ускоренное созревание дендритных клеток и их миграцию из нелимфоидных органов в кровь или в афферентную лимфу. Таким образом дендритные клетки мигрируют в лимфоузлы, где их фенотип резко меняется они превращаются в зрелые «презентирующие» клетки, экспрессирующие на мембранах костимулирующие молекулы и способные инициировать специфический ответ Т-лимфоцитов. К числу цитокинов, усиливающих дифференцировку дендритных клеток, относятся: TNFα, GM-CSF, IL-4, IFNγ. В отличие от этого продуцируемый кератиноцитами IL-10 угнетает антигенпрезентирующие функции дендритных клеток. Дендритные клетки наряду с макрофагами и В-лимфоцитами являются профессиональными антиген-презентирующими клетками. Дендритные клетки наиболее активны в инициации первичного иммунного ответа.

Дендритные клетки имеют многие черты сходства с макрофагами, но имеют и существенные отличия. Фагоцитарной активностью обладают лишь незрелые дендритные клетки на ранних стадиях дифференцировки в нелимфоидных тканях, например клетки Лангерганса. Основной путь захвата антигена, свойственный дендритным клеткам, - это макропиноцитоз, в результате которого антиген поступает в вакуоль, где перерабатывается и образовавшиеся пептиды соединяются с молекулами МНС. Как правило, дендритные клетки захватывают антиген на периферии (в нелимфоидных тканях), после чего они мигрируют в лимфоузлы, где презентируют этот антиген для распознавания ТКР и активации Т-клеток.

При этом происходит переключение функций дендритных клеток с захвата антигена на стимуляцию Т-лимфоцитов, для чего на мембране дендритных клеток начинают экспрессироваться соответствующие адгезионные (ICAM-1, LFA-3) и костимулирующие (B7-1, B7-2, CD40) молекулы, а также молекулы CD44, контролирующие миграцию дендритных клеток в лимфоидные органы. Дендритные клетки могут презентировать переработанный в фаголизосомах антиген в комплексе с молекулами МНС 2 класса, а растворимые экзогенные антигены - в комплексе с молекулами МНС 1 класса. При этом захват антигена и его презентация разобщены во времени и пространстве. В отличие от макрофагов дендритные клетки не способны выполнять функции «мусорщика» с перевариванием захваченных белков до отдельных аминокислот. У дендритных клеток эндоцитоз служит лишь первым этапом презентации антигена. Они считаются наиболее активными из профессиональных антиген-презентирующих клеток, способных презентировать и собственные аутоантигенные эпитопы, и тумор-ассоциированные антигенные эпитопы. Кроме того, дендритные клетки способны к конститутивному синтезу физиологически значимых количеств биологически активного MIP-1γ, который опосредует хемотаксис и миграцию Т-лимфоцитов, т.е. дендритные клетки могут участвовать в рекрути-ровании Т-лимфоцитов (как CD4 + , так и CD8 +) перед их активацией.

Меланоциты . В отличие от кератиноцитов, которые составляют приблизительно 90% клеточной популяции эпидермиса, на долю меланоцитов приходится приблизительно 5%. Меланоциты имеют большое количество отростков и располагаются, перемежаясь, среди клеток базального слоя, разветвленные отростки их распространяются до поверхности эпидермиса. Меланиновый пигмент транспортируется в кератиноциты, что происходит, прежде всего, через эти дендритические отростки. Эти данные объясняют происхождение нормальных ме-ланоцитарных отростков. Большинство же меланоцитарных невусов и меланом не обладает этими структурам, поэтому меланоциты в них выявляются как безотростчатые округлые клетки, которые не напоминают нормальные структуры.

При обычной световой микроскопии меланоциты определяются как отдельные клетки среди клеток базального слоя (приблизительно 1 меланоцит на 10 базальных кератиноцитов) с круглыми или овальными темными ядрами и слабо различимой цитоплазмой.

Ультраструктурно меланоциты характеризуются относительно светлой цитоплазмой, отсутствием межклеточных контактов, или десмосом, но содержат различное количество меланосом в разных стадиях меланиза-ции. Ранние премеланосомы (не мела-низированные) представляют собой мелкие мембранозные, элипсоидные цитоплазматичес-кие вакуоли, часто с внутренними пластинками, которые выглядят как тонкие периодичности. После меланизации эти структуры становятся плотными непрозрачными тельцами Это - последний тип зрелых меланосом. которые обычно переходят в кератинопиты.

Различные опухолевые клетки также могут фагоцитировать зрелые меланизированные меланосомы из лежащих выше или смежных кератиноцитов, и, таким образом, выявление ранних меланосом (премеланосом) необходимо для ультраструктурного подтверждения меланоцитарного или близкого к нему происхождения. Активные меланоциты можно отличить от клеток эпидермиса с помощью гистохимической ДОФА-реакции, которая основана на способности меланоцитов синтезировать меланин, что, в свою очередь, зависит от синтеза фермента тирозиназы.

Меланоциты содержат протеин S-100 в цитоплазме, определение которого является чувствительной реакцией, хотя не строго специфичной, так как нервные клетки и клетки Лангерганса также имеют положительную реакцию к S-100 протеину.

Клетки Лангерганса

Подобно меланоцитам, клетки Лангерганса обладают большим количеством отростков и относительно светлой цитоплазмой. Они обычно располагаются в пределах шиповатого слоя средней части эпидермиса, хотя случайные клетки также могут встречаться и в самых нижних слоях эпидермиса. Клетки Лангерганса имеют костномозговое происхождение, это, так называемые, мо-нонуклеарные клетки которые находятся в эпидермисе. Они предназначены для приема, обработки и представления информации об антигенах окружающей среды (и, возможно, также об эндогенных антигенах) Т-лимфоци-там в коже и в лимфатических узлах, дренирующих кожу. Соответственно, они являются важными медиаторами таких столь разнообразных состояний, как контактные дерматиты и, потенциально, опухолевая регрессия. Резидентная популяция клеток Лангерганса и ассоциированные с ними иммунологически активные лимфоциты и мононуклеары были названы ассоциированной с кожей лимфоидной тканью - SALT (skin-associated lymphoid tissue).

При обычной световой микроскопии клетки Лангерганса трудно различимы. Электронно-микроскопически в них выявляются характерные цитоплазматические структуры, которые формируют перепончатые диски, часто с внутренней периодичностью и маленькой перепончатой везикулой на поверхности (гранулы Birbeck). Эти гранулы клеток Лангерганса напоминают теннисные ракетки, когда срез исследуется в двумерном плане. Подобно меланоцитам, клетки Лангерганса обладают положительной иммуногистохимической реакцией на наличие протеина S-100. В замороженных срезах или в ткани, сохраненной в растворе Митчела, на их поверхности при иммуногистохимической реакции экспрессируется GDI-антиген. Было показано, что этот гликопротеин является высокоспецифичным маркером для клеток Лангерганса и их пролиферирующих форм, клеток гистиоцитоза X.

Островки в поджелудочной железе были обнаружены в 1860 г. Лангергансом, однако он даже не представлял себе, какова их функция…

Когда Орци и др. обнаружили в клетках панкреатических островков соматостатин , это привело к переоценке всей микроанатомии островков. Было установлено, что альфа-, бета- и дельта-клетки в клетках Лангерганса человека и крысы расположены определенным образом. В поверхностном корковом слое альфа- и дельта-клетки лежат вперемешку и прилегают к наружному слою бета-клеток. «Мозговой слой», или сердцевина островка, полностью состоят из бета-клеток. В нормальных панкреатических островках бета-клетки составляют большую часть – 60%, альфа-клетки – 25%, а дельта-клетки – 10% всей клеточной популяции.

В некоторых условиях обычное соотношение типов клеток меняется. При гипертрофии клеток Лангерганса, вызванной ожирением или постоянным введением глюкокортикоидов, доля бета-клеток возрастает, а других – наоборот, снижается. В то же время при ювенильном диабете число бета-клеток снижено, тогда как количество глюкагон- и соматостатин-секретирующих клеток увеличено. С другой стороны, при диабете взрослых уменьшается число соматостатин-секретирующих клеток. Показано, что в корковом слое клеток Лангерганса вблизи двенадцатиперстной кишки синтезируется и четвертый пептид. Это вещество получило название «панкреатический полипептид»; его мол. масса – примерно 4200. Функция панкреатического полипептида неизвестна, но при диабете отмечена гиперплазия синтезирующих его клеток.

Взаимодействия между клетками Лангерганса

Взаимодействия между клетками Лангерганса чрезвычайно разнообразны: одни клетки образуют с соседними плотные контакты, тогда как другие соединяются щелевыми контактами. Щелевые контакты обладают низким сопротивлением и обеспечивают непрерывность цитоплазмы соседних клеток; через них вещества с мол. массой до 800 могут свободно перемещаться из клетки в клетку. Такие щели существуют не только между клетками одного типа (бета-бета), но и между клетками разных типов (альфа-дельта; aльфа-бета), и поэтому многие клетки могут одновременно получать общую информацию и реагировать на нее совместно (как клеточная колония).

Исследования клеток Лангерганса показывают, что волны деполяризации легко распространяются от одной клетки к другой. При высокой концентрации глюкозы в среде краситель распространялся в большем числе соседних клеток, чем при низкой концентрации. Это указывает на усиление межклеточной коммуникации в присутствии секреторного стимула. В панкреатических островках гормоны клеток одного типа влияют на секреторную активность клеток другого типа. К известным потенциально паракринным эффектам гормонов поджелудочной железы относятся следующие: ингибирует секреторную активность альфа-клеток; глюкагон стимулирует секреторную активность бета- и дельта-клеток; соматостатин ингибирует секреторную активность альфа- и бета-клеток.

На основании морфологических и функциональных взаимоотношений островковых клеток Орци, Унгер и их сотр. предположили, что островок Лангерганса представляет собой маленький орган, все клетки которого координированно отвечают на многие секреторные и ингибиторные стимулы. Согласно этой точке зрения, гормональная реакция панкреатического островка – это комплекс ответных реакций всех клеток Лангерганса не только на поступающие к ним гуморальные и нервные сигналы, но и а паракринные влияния, которые они оказывают друг на друга. Островок Лангерганса не только работает лучше искусственной железы, ну и служит микроминиатюрным средством, обеспечивающим большинству людей независимое существование в течение всей жизни.

Кожа является крупнейшим специализированным органом человека, площадь которого составляет 2 м 2 , а масса - почти 3 кг. Она выполняет ряд важнейших функций. В частности, кожа - это барьерный орган и, что особенно важно отметить, подобно тимусу, она является местом, где созревают некоторые типы иммунных клеток и протекают иммунологические реакции. В принципе, в кожном барьере представлены все типы клеток, способные осуществлять широкий спектриммунных реакций. Это дает основание считать кожу органом иммунной системы.

В начале 80х гг. XX века была сформулирована концепция лимфоидной ткани кожи - skin-associated lymphoid tissue (SALT), которая продолжает развиваться и в наши дни. В соответствии с современными взглядами наряду с лимфоцитами к иммунной системе кожи следует отнести нейтрофилы, тучные клетки и эозинофилы, клетки Лангерганса и кератиноциты .

Лимфоциты

Для лимфоидных клеток характерна рециркуляция - постоянный обмен между кровью, лимфой и органами, содержащими лимфоидную ткань. Другой особенностью данной клеточной популяции является хоминг - заселение определенных участков лимфоидных органов и тканей. Поэтому внутридермальные лимфоциты отличаются от циркулирующих в периферической крови. Для изучения популяционного состава лимфоцитов кожи были использованы методы иммуногистохимии и «кожного окна» (определение процентного содержания клеток на отпечатке с небольшого участка кожи после удаления поверхностного слоя эпидермиса). Это позволило установить, что в норме лимфоидные клетки кожи являются преимущественно Т-лимфоцитами: CD5+ - 19%, CD3+ - 48%, CD25+ - 26%, CD4+ - 33%, CD22+ - 18% . Все они имеют достаточно специфичный общий маркер - кожный лимфоцитарный антиген (CLA), который считается рецептором, контролирующим сродство Т-клеток к коже. CLA - это адгезивная молекула на мембране, которая обеспечивает связывание Т-лимфоцита с эндотелием посткапиллярных венул кожи и переход его в дерму. CLA-позитивные T-клетки составляют 10-15% циркулирующих клеток крови. Популяция CLA-позитивных Т-клеток представлена несколькими субпопуляциями, различающимися по рецепторному статусу и функциональной активности . Для всех CLA-позитивных Т-клеток характерна экспрессия кожного Т-клеточного хемоаттрактанта (CTACK), который «привлекает» в кожу Т-лимфоциты из циркуляции, прежде всего при различных воспалительных процессах. Совокупность накопленных сегодня клинико-экспериментальных данных показывает, что CTACK играет важную роль в иммунном ответе кожи. Наиболее значима его патогенетическая роль как провоспалительного фактора при таких заболеваниях, как атопический и контактный дерматиты .

Кроме того, большинство Т-лимфоцитов нормальной кожи здорового человека имеют рецепторы к другим хемокинам - биологически активным веществам, контролирующим миграцию клеток, в частности лимфоцитов. Это способствует их активному участию в различных иммунологических реакциях, как физиологических, так и патологических .

Т-клетки кожи способны дифференцироваться в цитотоксические клетки или клетки памяти (CD45RO). Клетки памяти экспрессируют также кожный лимфоцитарный антиген (CLA), образуются в лимфатических узлах, дренирующих кожу, и возвращаются в кожу при воспалении. В норме они участвуют в формировании иммунитета в коже, а при патологии принимают участие в патогенезе кожной Т-клеточной лимфомы, отторжения трансплантата, атопического дерматита и т. д. . Около трети лимфоцитов кожи являются Т-хелперами (СD4+). В последние годы показано, что данная субпопуляция клеток представлена двумя разновидностями -Th1 и Th2, которые различаются прежде всего по спектру продуцируемых цитокинов. В норме между этими клетками существует определенный баланс; при заболеваниях кожи соотношение Th1/Th2 меняется. Например,при воспалительных процессах повышается активность Th1-лимфоцитов . Таким образом, лимфоциты кожи представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, в которой присутствуют клетки рециркулирующего пула и специфические кожные лимфоциты. Для последних характерен своеобразный набор клеточных рецепторов, обусловливающих их тропность к коже, а также определенный набор продуцируемых цитокинов, позволяющий им участвовать в различных клеточных реакциях, которые обеспечивают репарацию кожи.

Нейтрофилы

Нейтрофилы содержатся в нормальной коже в незначительном количестве, а при острых воспалительных процессах их число существенно возрастает. Кроме того, нейтрофильные гранулоциты участвуют в регуляции репаративных процессов путем взаимодействия с другими клетками (макрофагами, кератиноцитами). Одним из механизмов этого взаимодействия является продукция нейтрофилокинов, стимулирующих секрецию фибробластами и лимфоцитами факторов роста, которые в свою очередь индуцируют пролиферативную активность клеток регенерирующей ткани .

Тучные клетки и эозинофилы

Тучные клетки (ТК) и эозинофилы кожи участвуют в различных патологических процессах, прежде всего - в аллергических. При внедрении аллергена в кожу он взаимодействует с эозинофилами и ТК, несущими на своей поверхности IgE-антитела. В результате этого взаимодействия происходит активация и дегрануляция клеток с последующим высвобождением различных медиаторов (субстанции Р, интерлейкинов 1 и 6, хемокинов). Они способствуют миграции в очаг патологического процесса других иммунокомпетентных клеток и поддерживают активность воспалительной реакции. Количество и функциональная активность этих клеток по-разному меняются при различных кожных заболеваниях. Кроме того, ТК и эозинофилы играют определенную роль в реализации патогенных эффектов стресса на кожу .

Клетки Лангерганса

Клетки Лангерганса (КЛ) относятся к специализированным клеткам эпидермиса и составляют 2-3% от общего числа его клеток. Они представляют собой одну из форм дендритных клеток, имеющих моноцитарно-макрофагальное происхождение и выполняющих в организме важнейшие иммунные функции, прежде всего - как антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки являются ключевым звеном, связывающим приобретенный и врожденный иммунитет .

При воспалении и других процессах, связанных с антигенной стимуляцией, КЛ приобретают двигательную активность, покидают эпидермис с током тканевой жидкости и, перемещаясь по лимфе, претерпевают определенные морфологические трансформации, в результате чего становятся так называемыми «вуалевыми» клетками. Достигая лимфатических узлов, они активно взаимо действуют с другими иммунокомпетентными клетками и осуществляют презентацию им антигенов. КЛ способны взаимодейство вать с различными типами Т-клеток, модулируя таким образом различные типы иммунных реакций (воспаление, аутоиммунитет). Кроме того, КЛ непосредственно участвуют в уничтожении бактерий в коже.

Кератиноциты

Кератиноциты также следует отнести к иммунной системе кожи. Они продуцируют широкий спектр регуляторных молекул (ростовых факторов, цитокинов), чем обусловлено их участие в иммунной защите кожи . Нарушение взаимодействия молекул адгезии на поверхности кератиноцитов с рецепторами лимфоцитов является важным механизмом патогенеза ряда заболеваний, например псориаза .

Меланоциты

В последние годы эти пигмент-продуцирующие клетки кожи стали относить и к иммунокомпетентным, поскольку они, как и кератиноциты, способны продуцировать ряд цитокинов (интерлейкины 1, 3 и 6, фактор некроза опухолей, трансформирующий фактор роста и другие), которые выступают в роли медиаторов иммунного ответа в дерме .

Цитокины - биорегуляторы иммунных реакций

Последние десятилетия характеризовались бурным накоплением данных о новом классе иммунорегуляторных молекул - цитокинов. Они включают в себя огромное количество различных веществ, в том числе интерлейкинов, которые выполняют коммуникативную функцию между иммуноцитами и оказывают различные регуляторные влияния как в рамках иммунной системы, так и в других органах и тканях. В настоящее время в коже обнаружено большинство известных интерлейкинов: их функции связаны с кожей, а нарушение продукции лежит в основе патогенеза ряда кожных заболеваний, в частности псориаза и атопического дерматита .

Иммунная система кожи при инфекционном и неинфекционном поражении

Иммунная система кожи участвует в реализации и врожденного, и приобретенного иммунитета. Наиболее значимо ее роль проявляется при нарушении целостности барьера и проникновении в дерму микро организмов. При этом SALT реагирует как единая функциональная система. В анти-генпрезентирующих клетках происходят процессинг и презентация антигена, в ходе которых КЛ превращаются в дендритные клетки и перемещаются по дерме в лимфатические узлы. В результате они приобретают способность взаимодействовать с Т-хелперами, которые затем активируют В-клетки и частично дифференцируются в эффекторные лимфоциты и клетки памяти. Т-клетки памяти, несущие CLA, способны из кровотока мигрировать в эпидермис; именно они и преобладают в коже. В результате увеличения числа Т-клеток, контактирующих с наиболее «актуальными» антигенами, вносится поправка в антигенраспознающий репертуар Т- лимфоцитов. Этим определяется активность иммунного ответа.

При неинфекционном поражении кожи, например при травме, иммунная система активно участвует в заживлении кожной раны. Заживление кожной раны - это динамичный интерактивный процесс с участием медиаторов, клеток крови, межклеточного матрикса и мезенхимальных клеток, который состоит из трех фаз: воспаление, образование грануляционной ткани и тканевое ремоделирование. Воспаление является реакцией организма в целом и кожи в частности на травму. Ведущая роль в его развитии принадлежит клеткам крови - нейтрофилам. Они не только участвуют в гемостазе, но и выделяют биологически активные вещества.

В результате происходит активация моноцитов-макрофагов, которые служат связующим звеном между воспалением и регенерацией. Активация этих клеток приводит к индукции пролиферации эпидермиса. Необходимо отметить, что реэпителизация начинается уже через несколько часов поле нанесения травмы. Первоначально она идет за счет сокращения внутриклеточных тонофиламентов, что повышает миграционную способность эпидермальных клеток. Примерно через четверо суток в ране определяется новообразованная строма (грануляционная ткань). Под влиянием различных цитокинов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками, в ней происходят дифференцировка фибробластов, синтез коллагена, новообразование сосудов. Активное участие в этих процессах принимают цитокины, и в том числе - ростовые факторы (эпидермальный, трансформирующий, тромбоцитарный, эндотелиальный и другие). Метаболизм коллагена, появление в грануляционной ткани миофибробластов, пролиферация кератиноцитов и целый ряд других клеточных событий, завершающих «созревание» грануляционной ткани, приводят к формированию кожного рубца, что свидетельствует о восстановлении целостности ткани и завершении репаративного процесса .

Таким образом, в коже представлены все типы иммунного ответа - врожденный и приобретенный (адоптивный), клеточный и гуморальный. Благодаря этому возможны и неспецифическая защитная функция (иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, дефенсины, фагоцитоз), и первичное распознавание антигена с последующей его презентацией и пролиферацией антиген-специфических Т-клеток. В результате в дерме осуществляются как цитотоксические реакции, так и антителообразование. Необходимо подчеркнуть, что особенностью кожи как иммунного органа является относительное преобладание врожденного иммунитета над приобретенным, а в системе врожденного иммунитета кожи в свою очередь превалируют клеточные факторы. Анализ многочисленных научных данных позволяет полагать, что иммунные реакции имеют отношение к большинству физиологических и патологических процессов, происходящих в коже.

Нарушения функции SALT

На обширном экспериментальном и клиническом материале показано, что нарушения функций SALT - реактивности Т-клеток, продукции цитокинов, экспрессии хемокинов на клетках, межклеточных взаимодействий и других иммунологических реакций - приводят к развитию ряда заболеваний, любое из которых сопровождается изменением внешнего вида кожи. Это могут быть воспалительные заболевания кожи (фурункулы, акне), атопический дерматит, псориаз, Т-клеточная кожная лимфома . Известно, что возрастные изменения кожи также связаны с изменением ее иммунологических функций. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса и изменение продукции иммунокомпетентными клетками цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи.

Разнообразие клеток, входящих в иммунную систему кожи, а также многообразие их функций объясняют тот факт, что на уровне кожи возможно проявление всех типов иммунопатологических синдромов (иммунодефицитный, аутоиммунный, аллергический, лимфопролиферативный). Иммунодефицитный синдром проявляется, например, фурункулезом и другими гнойно-воспалительными процессами. При дефектах фагоцитоза кожа становится чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, но иммунный ответ нарушается на любой антиген, поскольку страдает антигенная презентация.

Аллергический (гиперергический) синдром встречается достаточно часто и имеет место при контактном и атопическом дерматитах. Явления гиперергии характерны и для псориаза. Аутоиммунный синдром также имеет кожные проявления (склеродермия, системная красная волчанка). Примером лимфопролиферативного синдрома служит Т-клеточная лимфома кожи (грибовидный микоз).

Диагностика всех этих состояний основана на клинических признаках. Например, для иммунодефицитного заболевания это будут такие критерии, как рецидивирующее течение инфекционного поражения кожи, его затяжное течение несмотря на проведение адекватной фармакотерапии, тенденция к генерализации инфекционно-воспалительного процесса в коже, резистентность к антимикробной терапии, преобладание в очаге поражения некротических изменений над воспалительными, несоответствие локальных и системных проявлений кожной инфекции. Специфических тестов, характеризующих состояние иммунитета кожи, в практической медицине не существует. Дерматолог может ориентироваться на стандартные иммунологические показатели крови. В научных же исследованиях используют морфологическую (гистологическую) оценку иммунокомпетентных структур кожи, метод «кожного окна» и некоторые другие.

Как улучшить иммунитет кожи?

Патология иммунной системы приводит к развитию иммунозависимой патологии. Поэтому потребность в стимуляции иммунитета кожи при его угнетении патогенетически обоснована. Для этих целей могут быть рекомендованы такие препараты, как Полиоксидоний и Ликопид. Некоторые иммуномодуляторы (например, Рибоксин) могут использоваться как для системного, так и для местного применения, в том числе в мезотерапевтических методиках. При этом интрадермальные иньекции оказывают влияние преимущественно на иммунную систему кожи, а системное применение приводит к активации лимфопоэза в тимусе и лимфатических узлах. Другими словами, выбор способа введения препарата (местное или системное) должен базироваться на характере иммунных нарушений - как в коже, так и в организме в целом.

Умеренным иммунотропным действием обладают и неспецифические адаптогены (витаминно-микроэлементные комплексы, настойка аралии и т. п.). Мы обнаружили иммуноактивные свойства у органического кремния, который широко используется в мезотерапевтической практике. В лечении заболеваний, вызванных повышенной реактивностью иммунной системы (псориаз, лимфомы), используют иммунодепрессанты (циклоспорин). Последним достижением иммунофармакологии является использование в качестве ингибиторов иммунной системы моноклональных (высокоспецифичных) антител.

Улучшая иммунный статус кожи, следует помнить о том, что иммунная система кожи, морфологически представленная SALT, с одной стороны, является достаточно автономным отделом иммунной системы организма, с другой - имеет с ней тесные морфофункциональные и регуляторные взаимоотношения. Нарушения нормальных иммунных реакций в коже приводят к развитию многих дерматологических заболеваний и подавляющего большинства эстетических проблем, в том числе к преждевременному старению кожи. Неудивительно, что кожа является мишенью для иммунотерапевтических вмешательств, в частности иммуномезотерапии. Более подробно этот вопрос мы планируем рассмотреть в следующих публикациях.

Литература

Белова О. В., Арион В. Я., Сергиенко В. И.Роль цитокинов в иммунологической функции кожи. Иммунопатология, аллергология,инфектология 2008; № 1:41-55.
Боровик Т. Э., Макарова С. Г., Дарчия С. Н., Гамалеева А. В., Грибакин С. Г.Кожакак органиммуннойсистемы. Педиатрия 2010;№2:10-18.
Долгушин И. И., Бухарин О. В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: УрО РАН, 2001.
Кашутин С. Л., Добродеева Л. К. Содержание иммунокомпетентных клеток в коже у практически здоровых людей. Мед. иммунология 2000; 2(№ 2):128-129.
Кохан М. М., Куклин И. А., Базарный В. В. Атопический дерматит и злокачественные лимфомы кожи. Аллергология и иммунология 2000; 1(№ 2):72.
Ярилин А. А. Кожа и иммунная система. Косметика и медицина 2001; № 2:5-13.
Aguilar A. Skin associated lympphoid tisues (SALT). Its normal and pathological function. An R Acad Nac Med 2006; 123:367-377.
Albanesi C., Scarponi C., Sebastiani S., Cavani A. A cytokine-to-chemokine axis between T-lymphocytes and keratinocytes can favor Th1 cell accumulation in chronic inflammatory skin diseases. J Leukocyte Biol 2001; 70:617-623.
Babina M., Guhl S., St д rke A., Kirchhof L.Comparative cytokine profile of human skin mast cells from two compartments-strong resemblance with monocytes at baseline but induction of IL-5 by IL-4 priming. J Leukocyte Biol 2004; 75:244-252.
Clark R. A., Chong B., Mirchandani N. The vast majority of CLA+ T cells are resident in normal skin. J Immunology 2006; 176:4431-4439.
Fuhlbrigge R. C., Kieffer J. D., Armerding D., Kupper T. S. Cutaneous lymphocyte antigen is a specialized form of PSGL_1 expressed on skin-homing T cells. Nature 1997; 389: 978-981.
Hudak S., Hagen M., Ying L., Daniel C.,Oldham E., McEvoy L. M., Bowman E. P. Immune surveillance and effector functions of CCR10 + skin homing T cells. J Immunol 2002; 169:1189-1196.
Kagami S., Sugaya M., Minatani Y., Ohmatsu H.Elevated serum CTACK/CCL27 levels in CTCL. J Invest Dermatol 2006; 126:1189-1191.
Kanitakis J. Immunohistochemistry of normal human skin. Eur J Dermatol 1998; 8:539-547.
Lewis J. M., Girardi M., Roberts S. J., Barbee S. D., Hayday A. C. Selection of the cutaneous intraepithelial gammadelta+ T cell repertoire by a thymic stromal determinant. Nat Immunol 2006;8:843-850.
Lipscomb M. F., Masten B. J. Dendritic cells: immune regulators in health and disease. Physiol Rev 2002; 82:97-130.
Robert C., Kupper T. S. Inflammatory skin diseases, T cells, and immune surveillance. N Engl J Med 1999; 341:1817-1828.
Schaerli P., Britschgi M., Keller M. Сharacterization of human T cells that regulate neutrophilic skin inflammation. J Immunol 2004; 173:2151-2158.
Singer A. J., Clark R. Cutaneous wound healing. N Engl J Med 1999; 341:738-746.
Streilein J. W. Skin_associated lymphoid tissue. Immunol Ser 1989; 46:73-96.
Werner S., Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev 2003; 83:835-870.

Кератиноциты (keratinocytes)

Кератиноциты – первый класс клеток кожи. На электронной микроскопии кератиноциты представлены в виде пушистых шариков-клубочков. На данном рисунке изображён кератиноцит кожи лица в тот момент, когда он находится на базальной мембране и . Эти “шарики” и образуют барьер по отношению к внешней среде.

Функции кератиноцитов как клеток кожи нам хорошо известны, поэтому рассмотрим .

Кератиноциты обеспечивают чувствительность кожи и передают чувствительный стимул.
Синтезируют сенсорные пептиды, точно так же как клетки нервной системы – нейроны.
Передают сенсорные температурные ощущения, без участия специального температурного рецептора. Кератиноцит способен реагировать на изменения температуры, ощущая разницу меньше, чем одну десятую градуса. Это значит, что при известной развитой чувствительности и при тренировке, вы можете ощутить разницу температур, как опытная мать, прикладывая руку ко лбу ребёнку, говорит: “38,2” – и градусник не нужен. Кератиноцит способен измерить температуру, и когда вы несколько раз сравнили результат измерения рукой с результатом измерения градусником, то у вас возникает эта связь, и вот вы уже “человек-градусник”, он же “человек-кулинар”, он же “человек-няня” и т. д.
Кератиноциты передают ощущение боли.
Передают осмотические стимулы в нервную систему, реагируя на количество солей. Всем известно, что при погружении в солёную воду кожа становится немного рыхлой и мацерируется. Это такой приспособительный механизм. Бороздки на пальцах в воде появляются для того, чтобы было менее скользко ими хватать рыбу. И когда пальцы становятся как у Голлума из “Властелина колец”, то голой рукой можно легко хватать в воде: рыбу, камни, водоросли. Такой в некотором роде атавизм и сохранившееся у человека охотничье приспособление. Когда меняется соотношение солей, кератиноциты способны это проанализировать, и, при определённом градиенте, передать стимул в нервную систему. Нервная система быстро отдаёт стимул обратно, организовывая набухание всего эпидермиса и немного верхнего слоя дермы, за счёт выброса специальных медиаторов. При этом увеличивается объём кожи, формируются борозды и, пожалуйста, – ловите рыбу голыми руками.
Осмотическую реактивность в косметологии используют довольно давно. Если градиент воды в эпидермисе до 90 г/см², то водорастворимые ингредиенты в кожу не проникают. Когда градиент воды поднимается выше 91 г/см², то появляются осмотические ощущения. Поэтому благодаря работе кератиноцитов можно добиться проникновения водорастворимых ингредиентов за счёт изменения осмотического градиента. Чтобы поднять градиент воды в эпидермисе, необходимо создать контакт с чем-то постоянно увлажнённым, например, с тканевой увлажняющей маской. Через 3,5-4 минуты градиент воды поднимется и водорастворимые ингредиенты (например, экстракт зелёного чая, который находится в маске) пойдут вовнутрь. Это происходит благодаря тому, что кератиноциты откроют каналы и водорастворимые ингредиенты проникнут глубоко в эпидермальный слой. Можно с уверенностью сказать, что влажные невысыхающие маски помогают проводить водорастворимые ингредиенты как минимум во всю толщу эпидермиса.
Стимуляция любого вида кератиноцитовых рецепторов приводит к высвобождению нейропептидов, в частности, субстанции Р, которая играет роль нейротрансмиттера, передающего сигналы клеткам-мишеням, которые модулируют эпидермальные функции. Субстанция Р отвечает за повышенную (краснота, ощущение зуда, шелушение).
Взаимодействуют с нейронами разными методами: аденозинтрифосфатная активация клеток, активация и деактивация кальциевых каналов. И если кератиноцит считает необходимым и запустить какой-то стимул взаимодействия, то он это сделает, самостоятельно открывая кальциевый канал или закрывая его. Пептиды, которые обладают выраженным успокаивающим эффектом и используются для создания эффекта “безмятежной кожи”, способны менять поляризацию мембраны, за счёт чего затрудняется активация-деактивация кальциевого канала, и в результате нервный стимул не передаётся. На этом фоне кожа успокаивается. Так действует экстракт гибискуса и некоторые пептиды, например, Skinasensyl.
Высвобождают нейропептиды (субстанция Р, галанин, CGRP, VIP).

Кератиноциты – это клетки совершенно самостоятельные. Они синтезируют ключевые компоненты для передачи информации сами и активно транслируют сообщения нервной системе. В принципе, они во многом командуют нервной системой и задают ей что делать. Раньше считалось, что вот случилось что-то на коже, стимул побежал, и уже нервная система принимает решение. А выясняется – нет, это кожа приняла решение и через нервную систему его сама реализовала.

Такие же ионные каналы и нейропептиды, что используют кератиноциты, изначально были обнаружены в головном мозге, то есть кератиноциты нейрохимические партнёры мозга в прямом смысле. Кератиноциты – это практически клетки головного мозга, но вынесенные на поверхность. И кожа в определённом смысле способна думать и принимать какие-то жизненные решения непосредственно нервными клетками на поверхности кожи.

Поэтому косметолог, каждый раз нанося что-либо кожу или используя мезороллер, должен понимать что воздействует непосредственно на нервную систему.

Меланоциты (melanocytes)

На данном рисунке изображён меланоцит нехарактерного для себя голубого цвета, чтобы его было лучше видно. И представлен он в виде паучка с ножками, которые способен отращивать. Меланоцит – это подвижная клетка, находящаяся на базальной мембране, которая может не торопясь ползти и мигрировать. При необходимости меланоциты при помощи своих ножек отползают в те зоны, в которых они нужны.

В норме меланоциты распределены равномерно по всей поверхности кожи. Но жизнь любого человека устроена таким образом, что одни части тела подвергаются гораздо больше, чем другие части, а третья часть не видела солнца никогда. Поэтому меланоциты с той части, которая с солнцем не встречалась, медленно мигрируют туда, где нужна дополнительная защита. Это имеет практическое и эстетическое значение. И если до шестидесяти лет вы не загорали в стрингах, то и не пробуйте. Потому что к этому возрасту меланоциты с ягодиц уже ушли в путешествие, и в этой зоне кожа станет красной, а не золотисто-коричневой.

Основная функция меланоцитов – это синтез защитного пигмента меланина в ответ на облучение ультрафиолетом. Ультрафиолетовый луч попадает на кожу, и меланоцит создаёт из тирозина (аминокислоты) чёрную горошину меланина, которую перемещает в свою ножку. Этой ножкой он впивается в кератиноцит, куда перегоняются гранулы меланина. Далее этот кератиноцит двигается вверх и выдавливает из себя липиды и гранулы меланина, которые распространяются по роговому слою и формируют зонт. Фактически создаётся зонт из гранул наверху, и зонт из самих набитых гранулами меланоцитов – внизу. За счёт такой двойной защиты ультрафиолетовые лучи проникают в глубокие слои кожи (в дерму) значительно меньше или не проникают вовсе (если облучения не было). При этом ультрафиолет не повреждает ДНК–аппарат и клетки, не вызывая их злокачественного перерождения.
Ультрафиолетовое излучение стимулирует меланоциты синтезировать гормон проопиомеланокортин (РОМС), который является прекурсором сразу нескольких биоактивных пептидов. То есть из него появляются дополнительные пептиды, которые будут действовать как нейропептиды – передавать стимулы в нервную систему. Проопиомеланокортин обладает обезболивающим действием.
Гормон адренокортикотропин, который вырабатывается в период стресса, тоже синтезирует меланин. Если есть (например, регулярное недосыпание), то это поддерживает нарушение пигментации. Любой стимул, который повышает количество адренокортикотропина, затруднит , и будет приводить к рецидивам.
Различные виды меланотропина, β-эндорфин, липотропин также активируют меланогенез, стимулируя пролиферацию клеток эпидермиса и способствуя перемещению в более высокие слои кожи клеток Меркеля и меланоцитов, то есть способствуют ускорению обновления эпидермиса. Ультрафиолетовое излучение оказывает на кожу как повреждающее действие, так и некоторое оздоравливающее действие в виде стимуляции синтеза витамина D, который необходим человеку для жизни.
Меланоциты находятся в постоянном плотном контакте с чувствительными нервными волокнами, так называемыми C-волокнами. Э лектронная микроскопия выявила, что у волокна утолщается клеточная мембрана и при контакте с меланоцитом формируется синапс. Для кого характерен синапс? Для нейронов. Нейрону свойственна синаптическая коммуникация. И как выяснилось, меланоциту она свойственна тоже. Пигментные нейроны – это точно такие же нейроны как в периферических нервах, как в спинном и головном мозге, но у них другая функция. К роме того, что они сами по себе клетки нервной системы, они могут синтезировать пигмент.
Меланоциты принадлежат к нейроиммунной системе и являются в прямом понимании чувствительными клетками, обеспечивающими регуляторную функцию в эпидермисе. Их способ взаимодействия с нервными волокнами идентичен взаимодействию нейронов. Это была одна из причин запрета для широкого применения гидрохинона (вещества, которое входит в состав многих отбеливающих средств). Гидрохинон вызывает апоптоз меланоцитов , то есть их окончательную гибель. И если это хорошо относительно гиперпигментных клеток, то гибель клеток нервной системы – плохо.

Сейчас ведутся исследования касательно вредного воздействия гидрохинина на нервную систему. Именно поэтому гидрохинон в Европе запрещён полностью. В Америке он разрешён только для врачебного назначения, и ограничен концентрацией до 4 % в назначении гидрохиноновой рецептуры. Врачи обычно назначают 2-4 % на короткий период времени, так как от длительности применения гидрохинона зависит не только его эффективность, но и возможное развитие побочных эффектов. Применение гидрохинона для кожи небезопасно, и для людей с чёрной кожей недопустимо. В результате апоптоза у темнокожих формируются характерные синие пятна, которые, к сожалению, окончательны. Людям со светлой кожей можно применять гидрохиноновые средства только короткими курсами на подготовленную кожу. До трёх месяцев – это предел безопасности. Американские дерматологи назначают средства с гидрохиноном – от двух до шести недель.

Арбутин – безопасная альтернатива гидрохинону, поскольку он трансформируется в коже сам и превращается в гидрохинон уже непосредственно внутри кожи, не вызывая апоптоза. Арбутин действует медленнее и не так интенсивно.

Меланоциты – это “пигментные нейроны”, активность которых напрямую зависит от состояния нервной системы.

Клетки Лангерганса (Langerhans cells)

Самые красивые клетки. На электронной микроскопии клетки Лангерганса представлены в виде цветочков, внутри которых россыпь красивого ядра. Они не только замечательной красоты, но и удивительных свойств, потому что принадлежат одновременно к нервной, иммунной и эндокринной системам. Такой слуга трёх господ, который всем трём служит одинаково успешно.

Обладают базовой антигенной активностью. То есть они способны экспрессировать антигены и рецепторы.
При связывании антигена, клетка Лангерганса проявляет свою иммунную активность. Она мигрирует из эпидермиса в ближайший лимфатический узел (это такая быстрая энергичная клетка, которая способна перемещаться с большой скоростью), там передаёт информацию, обеспечивая защитный иммунитет к конкретному агенту. Допустим, сел на неё золотистый стафилококк, она его распознала, рванула в ближайший лимфатический узел, а там колокол – Т-лимфоциты собрались и немедленно организовали защиту против золотистого стафилококка, побежали обратно за ней, и в эпидермисе максимально локализовали инфекцию, если удалось её немедленно уничтожить. Именно поэтому после мезотерапии и после неодноразовых мезороллеров, к счастью, редкие клиенты получают инфекционное .
Клетки Лангерганса чувствительны к изменениям температуры, возникающим в результате лихорадки или воспаления, в том числе при изменении температуры кожи во время использования некоторых косметических ингредиентов. Небольшое повышение температуры активирует иммунный потенциал клеток Лангерганса и усиливает их способность к передвижению. Если кожа склонна к воспалительным реакциям, то хороший эффект даёт регулярное применение и мягкое тепло, которое используется в процедуре. При применении пребиотик-терапии маску необходимо использовать подогретую, это даст дополнительную активизацию клеток Лангерганса – клеток иммунитета. Естественно, во время развёрнутого воспалительного процесса тепловые процедуры не нужны.
Клетки Лангерганса вовлечены при возникновении ощущения зуда, и именно они основные авторы феномена .
Для них характерна экспрессия большого количества нейропептидов и различных рецепторов, что позволяет им контактировать со всеми клетками нервной, иммунной и эндокринной систем, а также с пассивными клетками кожи.
В волосяных фолликулах и сальных железах кожи наблюдается ассоциация клеток Меркеля и клеток Лангерганса. При этом ассоциированные клетки плотно связаны и с сенсорными нейронами. В норме клетки Лангерганса сидят себе на страже в верхних слоях эпидермиса, где-то между . Но в волосяных фолликулах и сальных железах клетки Лангерганса связываются с клетками Меркеля, формируют двухклеточный комплекс и привязываются к сенсорным волокнам – С-волокнам. И вот этим нейроимунным комплексом они управляют: растят волосы, руководят синтезом, себумом и т. д. То есть эти комплексы тесно связаны с нервной системой и обеспечивают понимание эндокринных стимулов.

Почему продукция кожного сала и рост волос зависит и от гормонального фона, и одновременно от состояния нервной системы? Многие сталкивались с ситуацией, когда в результате стресса и дефицита сна выпадают волосы. Но после отдыха прекращается. А на фоне стресса различные процедуры и ампулы каких-то дорогостоящих препаратов оказывают довольно условный эффект. Потому что клетку Лангерганса с клеткой Меркеля не так легко задобрить, ведь они сами себе хозяйки и сами многое решают. То есть это такие клеточки, которые работают сразу на три системы.

Клетки Лангерганса – принадлежат к нервной, иммунной и эндокринной системам одновременно.

Клетки Меркеля (Merkel cells )

Клетки Меркеля на электронной микроскопии выглядят как красные мелкие зёрнышки с длинными хвостами другой интенсивности окрашивания. Хвосты – это сенсорные волокна, которые находятся с ними в постоянном контакте. Одно время считалось, что клетка Меркеля – это такая структура с хвостом, но потом оказалось, что волокно самостоятельное. То есть это структура кожи, и клетка Меркеля ею только пользуется.

Расположены клетки Меркеля низко, в отличие от всех остальных клеток. Они находятся и в корневой зоне волосяных фолликул.
Синтезируют большое количество нейропептидов, благодаря наличию плотных нейросекреторных гранул (подобно как в меланоцитах накапливают гранулы меланина). Этими гранулами клетки Меркеля синтезируют разнообразные пептиды, которыми активно пользуются. Гранулы, содержащие нейропептиды, расположены чаще всего в непосредственной близости к расположению сенсорных нейронов, пронизывающих эпидермис, что может объяснять тесную взаимосвязь между эндокринной активностью клеток Меркеля и ассоциированной с ней активностью нейронов.
Клетки Меркеля – это клетки эндокринные в первую очередь, которые передают эндокринные стимулы в нервную систему. Рецепторы, присутствующие на поверхности клеток Меркеля, обеспечивают аутокринную и паракринную активность. Фактически они более универсальные чем, допустим, щитовидная железа или другие эндокринные органы.
Взаимодействие с нервной системой клетки Меркеля обеспечивают и с помощью большого количества различных нейропептидов, и путём синаптического воздействия, как и меланоциты. То есть клетка Меркеля это тоже нейрон, но обученный делать гормон.
Скопления или кластеры клеток Меркеля с сенсорными нейронами были названы клеточно-нейронными комплексами Меркеля. Они представляют собой медленно адаптирующиеся механорецепторы (SAM), реагирующие на надавливание. К этому же классу относят и тельца Руффини.

Делая процедуру массажа, при надавливании на кожу, передаётся сигнал в кластер клеток Меркеля. Если массаж выполнять правильно: соблюдать ритмичность, постоянное давление с одинаковой силой воздействия, выдержанное направление по лимфотоку, умеренную температуру, то кластер Меркеля будет вырабатывать эндорфины и кожа засияет.

Если совершать массаж неправильно: слишком сильно надавливать или наоборот слишком слабо, не держать ритм, воздействовать поперёк , то клетки Меркеля дают сигнал. Они передадут сигнал боли, уменьшая синтез опиоподобных субстанций, отправят вазоактивные пептиды, которые расширяют сосуды, вызывая красноту и отёк, чтобы показать, что что-то не так. При проведении массажа происходит нейроэндокринное воздействие.

Правильно выполняемый массаж, даёт выработку эндорфинов и способствует тому, что негативные эпигенетические влияния могут быть частично нивелированы. В частности, можно смягчить негативные последствия ультрафиолетовых повреждений. Но для этого массаж должен быть регулярным (1 раз в неделю) и длиться не менее 15 минут.

Клетки Меркеля – “главные” клетки НИСК (нейроэндокринные клетки). Особенностью клеток Меркеля является их способность к возбуждению, аналогичная способности нейронов. Судя по всему, клетки Меркеля правильно классифицировать, как нейроноподобные клетки, которые способны отвечать на разнообразные стимулы непосредственной активацией.