В современном мире большинство людей вынуждены постоянно находиться в состоянии стресса и эмоционального напряжения, что, естественно, приводит со временем к различным невротическим расстройствам. Кстати, в развитых странах от этих нарушений страдает до 20% населения.

В связи с описанной ситуацией проблемы диагностики невротических расстройств, а также их лечения, становятся в настоящее время одними из самых актуальных в фармакологии и медицине. А препараты, помогающие справиться с повышенной тревожностью, беспокойством и нарушениями сегодня входят в разряд самых востребованных.

В статье мы попытаемся подробнее рассмотреть действие психотропных препаратов, к группе которых относятся транквилизаторы, называемые еще анксиолитиками, и антидепрессанты, а также разобраться, в чем состоит различие между их воздействием на организм человека.

Тревожные расстройства - бич современного человека

Среди психоэмоциональных расстройств, которые проявляются в рамках и стоит выделить в первую очередь) чаще всего встречаются именно тревожные расстройства. Они, между прочим, могут наблюдаться и в качестве отдельной нозологической формы (т. е. самостоятельного заболевания), например, в виде панических атак, социальных фобий или И, к сожалению, тревожно-депрессивные расстройства на сегодняшний момент встречаются у 70% больных с депрессивными состояниями непсихотического происхождения, при этом по невыясненным пока причинам 75% из них - женщины.

Стоит отметить, что если при неврозах усиливается чувство страха и тревоги вне зависимости от характера основного заболевания, то в медицине это всегда рассматривается как негативное обстоятельство. Происходит это потому, что тревожность сильно ухудшает психоэмоциональное состояние больного, и на фоне этого может развиваться психосоматическая патология, а уже имеющиеся у него соматические (телесные) заболевания будут протекать сложнее и с худшим прогнозом.

Бороться с состоянием тревожности помогают различные психотропные препараты, к которым относят и транквилизаторы (анксиолитики), и антидепрессанты.

Анксиолитики (транквилизаторы) и антидепрессанты: разница между ними

Но сразу нужно уточнить, что, несмотря на похожую общую направленность, данные средства имеют разное воздействие на больного. И основная разница между состоит как раз в том, что анксиолитики работают на уничтожение чувства тревоги, тоски, беспокойства, раздражительности, сопровождающие депрессию, а антидепрессанты борются с самим недугом.

Транквилизаторы (список препаратов с данным действием будет предоставлен далее) свое воздействие обнаруживают сразу, но длится оно, как правило, не более суток, после чего больной, не получив следующей дозы препарата, снова может испытывать тревожные симптомы.

Воздействие же антидепрессантов более длительное, так как направлено на причины появления патологического состояния. Курс лечения этими препаратами может продолжаться 1-2 месяца, а в тяжелых случаях и до года. Зато при правильной терапии антидепрессанты позволяют избавиться от депрессии окончательно. При тяжелом течении болезни транквилизаторы назначают совместно с антидепрессантами - одни лечат проявление болезни, а другие - ее причину.

Какими свойствами обладают транквилизаторы?

Итак, мы выяснили, что транквилизаторы в первую очередь имеют анксиолитическое действие - это снижение у больного чувства страха, тревоги, напряжения, проявляющиеся в той или иной степени при различных психосоматических патологиях.

Как правило, транквилизаторы обладают еще и седативным (общеуспокаивающим), снотворным, миорелаксантным (снижающим мышечный тонус), а также противосудорожным действием. А гипнотический эффект описываемых препаратов выражается в усилении воздействия на организм больного снотворных, анальгезирующих (болеутоляющих), а также наркотических средств, применяемых вместе с транквилизаторами.

Названные лекарственные средства могут оказаться весьма эффективными при (т. н. обсессивности) или повышенной мнительности (ипохондрии). Но следует заметить, что при этом острые аффективные, бредовые, галлюцинаторные и другие расстройства, которые тоже могут сопровождаться беспокойством, страхом и тревогой, лечению транквилизаторами не поддаются.

Как происходит передача информации в головном мозге человека?

Чтобы понять, как у человека возникают постоянное чувство страха и тревоги, эмоциональная напряженность, а также другие признаки депрессивного состояния, давайте рассмотрим в общих чертах, каким образом передается информация в головном мозге.

Головной мозг состоит из нервных клеток - нейронов, которые непосредственно друг с другом не соприкасаются. Между нейронами находится синапс (или синаптическая щель), и поэтому передача информации, а именно электрических импульсов между нейронами, проводится при помощи химических посредников, называемых медиаторами.

Нарушения в эмоциональной сфере человека приводят к изменению концентрации некоторых медиаторов (к данному состоянию относят уменьшение количества трех из них): норадреналина, серотонина и дофамина.

Каким образом действует антидепрессант?

Действие антидепрессантов направлено на регуляцию количества медиаторов. Как только нейрон получает электрический сигнал, медиаторы поступают в синапс и помогают передавать этот сигнал дальше. Но если они разрушаются, то процесс передачи становится слабым или вообще невозможным. И в таких случаях, как правило, речь и идет о депрессивном состоянии человека - у больного нарушается концентрация внимания, возникает апатия, снижается эмоциональный фон, появляются тревожность, чувство страха и тому подобные проявления патологического состояния.

Назначение антидепрессантов при указанном состоянии мешает разрушению медиаторов, благодаря чему передача нервного импульса усиливается, а торможение сигнала компенсируется.

Но следует учитывать, что антидепрессанты при длительном применении неизбежно вызывают побочные действия в виде изменения веса, нарушения сексуальной активности, головокружений, тошноты, зуда кожи. Отчего данные легальные психотропные препараты неизбежно ставятся в разряд лекарственных средств, требующих особого контроля над назначением и приемом.

Почему транквилизаторы получили широкое распространение?

В отличие от антидепрессантов, действие анксиолитиков заключается в уменьшении возбудимости в подкорковых участках головного мозга, при том что влияние на концентрацию медиаторов у этих препаратов выражено слабо.

В клинической практике распространению транквилизаторов (анксиолитиков) способствует то, что по сравнению с антидепрессантами они имеют меньшее число тяжелых побочных эффектов и, как правило, хорошо переносятся пациентом.

Анксиолитические препараты применяют как в условиях стационара, так и при амбулаторном лечении. А сфера их использования давно уже вышла за рамки психиатрии. Она охватывает неврологические, хирургические, онкологические и другие заболевания. И связано это в первую очередь с тем, что с момента разработки первых транквилизаторов, их группа насчитывает уже более 100 различных препаратов, имеющих широкую сферу воздействия, а разработки новых продолжаются до сих пор.

В каких случаях применяются анксиолитики?

Итак, как вы уже наверное поняли, для того чтобы устранить чувство страха, беспокойства, повысить порог нормализовать сон, снизить раздражительность, несдержанность и ипохондрические реакции, больному требуется назначение анксиолитиков. Их воздействие помогает упорядочить поведение пациента, уменьшить истощение ЦНС, улучшить социальную адаптацию больного и даже редуцировать вегетативные расстройства. Показаниями же к применению данных средств являются как невротические состояния и проявления нарушений сна, так и сердечно-сосудистые проблемы и болевые синдромы.

Наиболее употребительными в таких случаях являются транквилизаторы, относящиеся к бензодиазепинам: «Ксанакс», «Лоразепам», «Финазепам», «Элениум», «Диазепам» или «Реланиум». Но широкое распространение получили и так называемые атипичные анксиолитики - например, препараты «Буспирона гидрохлорид» или «Мексидол».

Транквилизаторы: список препаратов и их воздействие

Транквилизаторы (анксиолитики), как уже упоминалось, применяются в терапии множества заболеваний, имеющих как психосоматическое, так и соматическое происхождение.

Данные препараты помогают уменьшить возбудимость тех участков головного мозга человека, которые отвечают за эмоциональные реакции. И главным у транквилизаторов является анксиолитическое действие, которое выражается не только в уменьшении тревожности, но и в снижении обсессивности (навязчивых мыслей), а также в облегчении ипохондрии (повышенной мнительности). Они снимают психическое напряжение, страх и тревогу, что наиболее выражено у таких средств, как «Финазепам», «Нозепам», «Диазепам» и «Лоразепам».

А препараты «Нитразепам» и «Альпразолам», обладающие ярко выраженным можно отнести и к разряду снотворное-транквилизатор. Лекарственные средства «Мезапам» и «Грандаксин» относят к так называемым дневным транквилизаторам, которые практически лишены миорелаксантных (расслабляющих мышцы) и седативных свойств, что позволяет принимать их в рабочее время.

Препараты «Клоназепам», «Финазепам» и «Диазепам», обладают, кроме того, и противосудорожным эффектом, и их применяют для лечения вегетативных кризов и судорожного синдрома.

Как назначаются анксиолитики?

При назначении анксиолитиков обязательно учитывается разница в спектре их действия. Хотя в больших дозах любые из них проявляют все характерные для транквилизаторов фармакологические свойства.

Обычный курс лечения для препаратов, имеющих анксиолитическое действие, - это примерно 4 недели. При этом препарат принимают от недели до 10 дней постоянно, а затем делают трехдневный перерыв, после чего прием лекарственного средства возобновляют. Такой режим позволяет во многих случаях избежать эффекта привыкания при необходимости длительного применения.

При этом анксиолитическое средство короткого действия (например, «Лоразепам» или «Альпразолам») рекомендуется принимать по 3-4 раза в течение дня, а средства с продолжительным действием («Диазепам» и др.) - не чаще 2 раз в день. Кстати, «Диазепам» нередко назначают принимать однократно перед сном, так как он обладает выраженным седативным эффектом.

Предосторожность при приеме транквилизаторов

Но все препараты, описанные выше, требуют обязательного врачебного контроля, иначе у больного может развиться привыкание - анксиолитический эффект при длительном приеме будет снижен и потребуется повышение дозы препарата. К тому же вероятно и формирование А при длительном применении риск зависимости возрастает особенно сильно. В свою очередь, это может вызывать и так называемый синдром отмены, который приводит к общему ухудшению состояния пациента и, кстати, к обострению именно тех симптомов, на устранение которых был направлен прием анксиолитиков.

Между прочим, указанные побочные эффекты транквилизаторов особенно сильно выражаются у детей и подростков до 18 лет, отчего применение их в данной возрастной категории возможно лишь в исключительных случаях, когда для этого есть четко обоснованные показания. Но и при этом продолжительность терапии должна быть сведена к минимуму.

Перечень основных неблагоприятных воздействий анксиолитиков

К сожалению, анксиолитическое действие - это не только антиневротическое воздействие препарата на организм человека, но и некоторые проблемы, вызываемые его побочными эффектами.

Основными проявлениями побочного действия транквилизаторов являются снижение уровня бодрствования, которое выражается в дневной сонливости, нарушении внимания и забывчивости.

А эффект миорелаксации (расслабления скелетной мускулатуры) проявляется еще и общей слабостью или же уменьшением силы в некоторых группах мышц. В некоторых случаях применение транквилизаторов сопровождается и так называемой «поведенческой токсичностью», то есть легким нарушением когнитивных функций, выраженных в некотором снижении памяти, восприимчивости и речевых навыков.

Одним из способов облегчить ситуацию врачи считают применение дневных транквилизаторов, к которым относят «Гидазепам», «Празепам», а также «Мебикар», «Триметозин», «Медазепам» и другие средства, у которых данные побочные явления проявляются в малой степени.

Признаки передозировки транквилизаторов

Выраженный анксиолитический эффект транквилизаторов часто приводит к бездумному и бесконтрольному приему данных лекарств. Ведь быстрое избавление от состояния эмоционального напряжения - это так здорово!

Но анксиолитики, особенно те, что принадлежат к бензодиазепинам, легко растворимы в жирах, что помогает им полностью всасываться из желудочно-кишечного тракта и равномерно распределяться в тканях человеческого организма. А это, в свою очередь, приводит в случае передозировки к весьма серьезным последствиям.

Как правило, передозировка сопровождается повышенной сонливостью, слабостью, нарушением походки, речи и головокружением. Более тяжелые стадии отравления сопровождаются нарушением дыхания, изменением сухожильных рефлексов, полной потерей сознания, а иногда и коматозным состоянием. Поэтому, несмотря на то что приобрести некоторые транквилизаторы (хотя это и психотропные препараты) без рецепта несложно, помните - эти препараты можно принимать только по совету лечащего врача и под его контролем!

Какие еще лекарственные препараты обладают анксиолитическим эффектом?

Кстати, в качестве противотревожных в медицине иногда используют и средства, не относящиеся к седативно-снотворным. Так, например, такой антигистаминный препарат, как «Гидроксизин», имеет явное анксиолитическое действие. Это особенно выражается в ситуациях, когда тревога и эмоциональное напряжение больного вызываются кожными раздражениями.

Некоторые ноотропные средства (к примеру, «Фенибут») также имеют противотревожный эффект. Достойно зарекомендовало себя и гомеопатические средство «Тенатен».

Настойки некоторых лекарственных трав (пустырника, бессмертника, татарника колючего, родиолы розовой, пиона и лимонника китайского) помогут улучшить настроение, сняв ощущение подавленности или раздражения. А календула избавит не только от психоэмоционального напряжения, но и от вызванной им головной боли.

Сопротивляемость стрессам поможет повысить корень женьшеня, а при бессоннице полезными окажутся дягиль и боярышник. Все эти травяные настои пьют курсами по 14 дней, и в случае если ожидаемый эффект не наступает, требуется консультация врача.

Транквилизаторы — медикаменты, которые применяются для купирования состояния паники, тревоги, стресса и депрессии. Препараты этой группы называют еще анксиолитики. Название произошло от двух греческих слов, буквально обозначающих — растворение тревоги.

Транквилизирующий эффект проявляется следующим образом:

  • ослабление внутреннего напряжения;
  • уменьшение ощущения беспокойства, тревожности, страхов.

Влияния на когнитивные, то есть познавательные функции мозга, у этих препаратов нет, или выражено оно крайне слабо. Не влияют они и на нарушения психики — галлюцинации, бредовые идеи.

Показания к применению для всех транквилизаторов — различные . Назначаются они и для устранения острого — на короткий курс лечения.

65 лет назад…

Первый транквилизатор был создан в 1951 году. Он носил название Мепробамат. Клинически его испытали только через четыре года, в 1955 году. А название группы -транквилизаторы — появилось ещё позже, в 1957 году.

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда были созданы в 1959 году, первым препаратом был . В это же время анксиолитическая эффективность была обнаружена у антигистаминного средства Гидроксизина.

На сегодняшний день группа транквилизаторы включает около десятка веществ по международным непатентованным названиям, по торговым названиям список препаратов значительно больше — несколько десятков.

Разница между транквилизаторами и антидепрессантами

Транквилизаторы своим действием уменьшают выраженность эмоциональных проявлений — будь то позитивные или негативные эмоции.

Антидепрессанты же «поднимают настроение», то есть способствуют усилению позитивных эмоций и уменьшению негативных.

Различие есть и в механизме действия. Анксиолитики стимулируют активность бензодиазепиновых и ГАМКергических рецепторов, подавляя лимбическую систему.

Антидепрессанты же являются ингибиторами обратного захвата серотонина — вещества, способствующего повышению настроения. При действии антидепрессантов повышается концентрация серотонина в синаптической щели — как следствие, возрастает его эффективность.

Классификация препаратов группы

Вся группа транквилизаторов разделена на подгруппы — по взаимодействию препаратов с разными типами рецепторов:

  • агонисты бензодиазепиновых рецепторов (бензодиазепиновые транквилизаторы) - , Клозепид, Мезапам, Тофизопам;
  • агонисты серотониновых рецепторов — ;
  • вещества с различными типами действия - , Амизил, Мебикар.

Первая подгруппа применяется наиболее часто. К ней относятся препараты, являющиеся производными бензодиазепина. Для них тоже существует своя классификация, основанная на длительности действия препарата:

  • средства длительного действия — к таковым относятся Феназепам и Хлоразепам, действие их продолжается до 48 часов;
  • средства со средней продолжительностью действия — это Альпразолам и Нозепам, они остаются эффективными в течение 24 часов;
  • в третью группу — короткого действия — входит препарат Мидазолам, продолжительность его действия менее шести часов.

Существует и ещё одна разновидность классификации — по поколениям:

  • самые первые транквилизаторы, или первое поколение — Гидроксизин и Мепробамат;
  • ко второму поколению относятся бензодиазепиновые транквилизаторы - , Хлоразепам;
  • в третье поколение входит препарат .

По химическому строению выделяют:

  • производные бензодиазепина - Феназепам, Диазепам;
  • карбаминовые эфиры — Мепробамат;
  • производные дифениламина — ;
  • производные разных групп — .

Это отдельная группа препаратов, у которых седативное и снотворное действие сведены к минимуму. Не проявляется подавление когнитивных функций. Благодаря этому препараты можно принимать в течение рабочего дня.

Одним из представителей дневных анксиолитиков является Грандаксин. Действущее вещество этого препарата — тофизопам.

Выпускается в форме таблеток. Фармакологическое действие сходно с действием бензодиазепиновых транквилизаторов, за исключением проявления снотворного эффекта. Показан при , стрессовых ситуациях, при тяжелом предменструальном и климактерическом синдроме.

Дозировка подбирается индивидуально, в среднем составляет 150 мг в сутки на три приёма. Из побочных действий отмечается головная боль и диспептические явления.

Противопоказан при дыхательной недостаточности, во время беременности и грудного вскармливания.

Препараты бензодиазепинового ряда

Бензодиазепиновые транквилизаторы способны оказывать следующее воздействие на организм:

  • анксиолитическое — основное для этой группы, устраняющее тревожность;
  • седативное — мягкое успокаивающее действие;
  • снотворное действие;
  • миорелаксирующее , то есть способствующее устранению напряженности мышц;
  • противосудорожное .

Наличие этих эффектов обусловлено влиянием препаратов на лимбическую систему мозга. Наиболее сильное влияние бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают на гиппокамп. Менее выраженное действие — на гипоталамус и ретикулярную формацию мозга. В гиппокампе эти препараты подавляют процесс обратного прохождения нервного импульса.

Такой механизм действия связан с влиянием этих препаратов на бензодиазепиновые рецепторы. Они, в свою очередь, имеют тесную связь с ГАМКергическими рецепторами.

Поэтому, когда бензодиазепиновые анксиолитики стимулируют «свои» рецепторы, происходит стимуляция и других рецепторов. Благодаря этому и происходит анксиолитическое и седативное действие.

Способность расслаблять напряженные мышцы у транквилизаторов обусловлена угнетением спинальных рефлексов — импульсов, исходящих от спинного мозга. Этот же эффект обусловливает и .

По своей структуре бензодиазепиновые транквилизаторы являются липофильными веществами. За счёт этого свойства они способны легко проникать через биологические барьеры организма, в том числе и гематоэнцефалический.

В организме эти препараты образуют связь с белками плазмы крови. Кроме этого, они способны накапливаться в жировой ткани. Выводятся они через почки и в небольшом количестве — через кишечник.

Для транквилизаторов бензодиазепинового ряда существует антагонист, применяемый при передозировке — Флумазенил. Его действие основано на блокировке бензодиазепиновых рецепторов. Вследствие этого транквилизаторы не могут образовать с ними связь и не оказывают своего эффекта.

Феназепам — он популярный самый

Выпускается в форме таблеток и раствора для инъекций. Фармакологическое действие характеризуется ярко выраженным анксиолитическим эффектом, умеренными противосудорожным, миорелаксирущим и снотворным эффектами.

Действие основано на стимуляции ГАМКрецепторов, опосредованной через стимуляцию бензодиазепиновых рецепторов. При этом снижается возбудимость подкорковых образований в мозге, уменьшается активность спинальных нейронов.

Показан препарат при следующих патологических состояниях:

  • такие чувства, как тревога, страх, эмоциональная неустойчивость;
  • острые реактивные психозы;
  • расстройства сна.

Таблетки Феназепама назначаются в дозе до 1 мг. При лечении нарушений сна разовая доза составляет 0,25 мг. Острый стресс или реактивный психоз требуют повышенной дозы — до 3 мг.

Из побочных действий отмечают небольшие когнитивные расстройства — нарушения памяти и внимания. Может возникать головокружение и головная боль, диспепсические расстройства, аллергические реакции. Длительный приём способствует развитию синдрома привыкания.

Противопоказан препарат при следующих состояниях:

  • врожденная мышечная слабость;
  • тяжелая патология почек и печени;
  • приём других транквилизаторов и антипсихотических средств;
  • период беременности и грудного вскармливания.

Нозепам — популярный и недорогой

Препарат из второй подгруппы бензодиазепиновых транквилизаторов. Действующее вещество — оксазепам. Обладает выраженным анксиолитическим и седативным эффектом. Имеется умеренное противосудорожное действие. Механизм действия подобен Феназепаму.

Показан при следующих патологических состояниях:

  • , в частности, у женщин в климактерическом периоде.

Дозировка препарата подбирается индивидуально и может достигать 120 мг в сутки. Из побочных действий отмечается головокружение и головная боль, нарушение внимания и походки.

Могут проявляться нарушения психического равновесия — эмоциональная неустойчивость, . В крови может обнаруживаться лейкопения и агранулоцитоз. Диспепсические расстройства и расстройства мочеиспускания. При длительном приёме также может развиться синдром привыкания.

Противопоказан, если есть:

  • нарушения сознания — шок, кома;
  • острое алкогольное отравление;
  • приём других психотропных средств с угнетающим действием на центральную нервную систему;
  • врожденная мышечная слабость;
  • закрытоугольная глаукома;
  • хроническая обструктивная болезнь лёгких;
  • депрессивные расстройства;
  • период беременности и грудного вскармливания;
  • возраст меньше шести лет.

Серотониновый транквилизатор

Препарат из второй подгруппы — агонист серотониновых рецепторов - или . Он способен связываться с серотониновыми и дофаминовыми рецепторами. Основной эффект, как и у бензодиазепиновых транквилизаторов, анксиолитический.

Развивается он медленнее, в течение двух недель. Не свойственны Буспирону седативный, снотворный и миорелаксирующий эффекты.

В организме препарат также связывается с белками плазмы. Весь метаболизм его протекает в печени, а выделяется вещество в виде метаболитов через почки.

Показан для лечения различных тревожных состояний, . В противопоказаниях к приёму препарата такие состояния, как беременность и грудное вскармливание, тяжелая патология сердца, печени и почек.

Начальная доза для лечения составляет 15 мг в сутки, разделенная на три приёма. При необходимости дозу можно увеличить до 25 мг.

Неклассифицированные препараты

В третью группу входят несколько транквилизаторов, не поддающиеся классификации.

Амизил

Препарат Амизил является холиноблокатором центрального действия. Основной его эффект — седативный. Он связан с подавлением м-холинорецепторов, расположенных в головном мозге.

Имеет медикамент также противосудорожное действие и способен угнетать кашлевой центр в продолговатом мозге.

Гидроксизин (Атаракс)

Гидроксизин, или , является производным дифенилметана. Это один из старейших транквилизаторов, не потерявших своей эффективности и на сегодняшний день. Анксиолитический эффект умеренный. Имеются у этого препарата и другие эффекты:

  • успокоительный;
  • противорвотный;
  • антигистаминный.

Препарат способен проникать через биологические барьеры организма. Метаболизм происходит в печени, основным метаболитом является цетиризин - сильное антигистаминное вещество.

Показан Атаракс при следующих патологических состояниях:

  • выраженная тревожность;
  • неврологические и психические расстройства, сопровождаемые внутренним напряжением и эмоциональной неустойчивостью;
  • в лечении хронического алкоголизма.

Противопоказан препарат во время беременности и грудного вскармливания, при непереносимости самого Гидроксизина или его метаболитов.
Терапевтическая доза составляет от 25 до 100 мг, разделенных на несколько приемов в течение суток.

Что можно купить без рецептов?

Почти все транквилизаторы отпускаются в аптеках по рецепту, однако дневные анксиолитики можно приобрести и без рецептов врачей, список этих средств был предложен выше.

Препараты этой группы незаменимы в лечении тревожных расстройств, неврозов и нарушений сна. Однако все они, за исключением дневных, назначаются на короткий курс, поскольку к ним быстро развивается привыкание и лекарственная зависимость.

Анксиолитики (транквилизаторы) – группа лекарственных средств, устраняющих тревогу, беспокойство, снижающих психическую напряженность, вызывающих мышечную релаксацию, стабилизирующих нарушение вегетативных функций.

В 1967 г. ВОЗ ввела термин "анксиолитики", для определения препаратов, в России чаще всего называемых транквилизаторами (от лат. tranquilloare – делать спокойным, безмятежным). Основными препаратами этой группы являются производные бензодиазепина. Транквилизаторы другого химического строения – гидроксизин, мебикар, афобазол – применяются реже.

Классификация транквилизаторов (анксиолитических средств)

  • 1. "Большие" (сильные) транквилизаторы.
  • 1.1. Производные бензодиазепина: бромдигидрохлорфеншбензодиазепин ("Феназепам"), диазепам ("Седуксен"), лоразепам ("Лорафен"), оксазепам ("Нозепам").
  • 1.2. Производные дифенилметана: гидроксизин ("Атаракс").
  • 1.3. Транквилизаторы разных химических групп: тетраметилтетраазабициклооктандион ("Мебикар"), афобазол, пророксан ("Пророкон").
  • 2. "Малые" (дневные) транквилизаторы.
  • 2.1. Производные бензодиазепина: медазепам ("Рудотель"), тофизопам ("Грандаксин"),
  • 2.2. Других групп: буспирон ("Спитомин"), аминофеншшасляная кислота ("Фенибут"),

Основное свойство транквилизаторов – снижение психической активности без нарушения сознания, физического, интеллектуального статуса – связано с подавлением лимбической системы мозга за счет усиления действия тормозного медиатора ГАМК.

На рис. 4.14 представлена схема строения и функции бензодиазепинового рецептора, сопряженного с ГАМ К-рецептором и хлорным каналом.

Рис. 4.14.

БР – бензодиазепиновый рецептор; бензодиазепиновая молекула изображена в виде треугольника; ГАМК-Р – ГАМК-рецептор; CL- – хлорид, проходящий через хлорный канат

Активация ГАМК-рецентора бензодиазепинами приводит к открытию канала для хлора и гиперполяризации постсинаптической мембраны. При отсутствии ГАМК бензодиазепины не влияют на проводимость хлора нейрональной мембраной. Однако не все эффекты бензодиазепинов опосредуются ГАМК-бензодиазепиновым рецепторным комплексом. В больших концентрациях бензодиазепины вызывают сон и амнезию, в реализации которых могут принимать участие и другие механизмы – ингибирование поглощения аденозина, кальциевой проницаемости.

Внутрирецепторныс взаимодействия проявляются в активирующем (1) влиянии ГАМК- и бензодиазепиновых агонистов на хлорный канал, повышая частоту его открываний. При этом бснзодиазепиновыс агонисты усиливают (2) собственное влияние ГАМК на хлорный канал и увеличивают сродство ГАМК-А-рецептора к агонистам (4), а последние, в свою очередь, повышают связывание бензодиазепинов (5). Барбитураты связываются со специфическим рецептором (БР), в низких дозах увеличивают (6) время нахождения канала в открытом состоянии (после его активации ГАМК), а в высоких – непосредственно открывают его (7). Они также повышают (8) сродство ГЛМК-рецептора к агонистам и способствуют связыванию последних с бензодиазепиновым рецептором. Места связывания ГАМК и бензодиазепинов на ГЛМК-рецепторе представлены на рис. 4.15.

Рис. 4.15.

серые кружки – места связывания барбитуратов, черный кружок – участок связывания бензодиазепинов

В клетках ЦНС обнаружены специфические бензодиазепиновые рецепторы. Бензодиазепиновыми рецепторами называют участок (сайт) связывания бензодиазепинов в ГАМК-А-рецепторном комплексе. Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с участком ГАМК-А-рецептора, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты к этим рецепторам, при этом увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов за счет учащения открытия ионных каналов. Повышается тормозный постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов. ГАМК-А-рецепторный комплекс представлен пятью белковыми субъединицами – две α, две β и одна γ. Схематическая диаграмма α1β2γ2 – ГАМК-А-рецепторного комплекса представлена на рис. 4.16.

У каждой субъединицы есть подтипы (α1_6, β1_3, γ1_3 и др.). ГАМК-А-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами.

Рис 4.16.

α1β2γ2 – белковые субъединицы. В центре – хлоридный ионный канал. GABA sue – ГАМК, связывающий участок на границе α1β2; BZD site бензодиазепин, связывающий участок на границе α1γ2

Механизм действия транквилизаторов связан с уменьшением под их влиянием возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций, и торможении взаимодействия между этими структурами и корой большого мозга. Возникновение эмоций обычно связывают с лимбической системой, основу которой составляет круг Пейпеца. Лимбическая система – комплекс нервных структур конечного, промежуточного и среднего мозга (поясная и парагиппокампальная извилины, гиппокамп, гипоталамус, таламус, миндалевидное тело и другие образования), участвующих в регуляции сна, состояния бодрствования, концентрации внимания, глубины эмоций, в формировании мотивации поведения. Лимбическая система находится под контролем лобной коры; она влияет на работу всех корковых зон большого мозга. Миндалевидное тело – скопление серого вещества, лежащее в глубине височной доли впереди гиппокампа в непосредственной близости от крючка. Эта структура является частью лимбической системы мозга и контролирует двигательные и вегетативные реакции организма, связанные с эмоциями. Согласно современным представлениям эмоциональное возбуждение возникает в гиппокампе, затем переходит в гипоталамус и через передние ядра таламуса в поясную извилину.

Транквилизаторы снижают возбудимость подкорковых областей головного мозга и оказывают тормозящее действие на полисинаптические спинальные рефлексы, вызывая этим миорелаксацию. Транквилизаторы оказывают тормозящее действие на ход возбуждения по кругу Пейпеца, представленный на рис. 4.17.

Рис 4.17.

В отличие от нейролептиков транквилизаторы не оказывают выраженного антипсихотического эффекта на бредовые и галлюцинаторные расстройства. Они обладают в разной степени четырьмя фармакодинамическими свойствами: анксиолитическим, гипнотическим, миорелаксантным и противосудорожным.

Анксиолитическое (антифобическое ) и общеуспокаивающее действие – наиболее важная особенность транквилизаторов. Транквилизаторы устраняют чувство страха, тревоги, напряжения, беспокойства. Поэтому они используются для лечения различных психогенных расстройств: неврастении, неврозов навязчивых состояний, истерии, психопатии. В связи с тем что страх, тревога могут проявиться при ожидании хирургической операции, серьезных стрессовых воздействиях, транквилизаторы применяются не только в психиатрии.

Гипнотический эффект выражается в облегчении наступления сна, усилении действия снотворных средств; усиливается также действие наркотических и обезболивающих средств.

Миорелаксантный эффект транквилизаторов связан с влиянием на ЦНС, а не с периферическим курареподобным действием, поэтому их иногда называют центральными миорелаксантами. Этот эффект часто является положительным фактором при применении транквилизаторов для снятия напряжения, чувства страха, возбуждения, однако он ограничивает использование препаратов, обладающих выраженным миорелаксантным свойством, у больных, работа которых требует быстрой, сконцентрированной реакции (водители транспорта и др.).

Противосудорожное действие позволяет использовать некоторые транквилизаторы (диазепам) для купирования судорожного синдрома.

При выборе транквилизатора необходимо учитывать различия в спектре их действия. Одни препараты обладают всеми характерными для транквилизаторов свойствами (например, диазепам), у других более выражено анксиолитическое действие. Некоторые препараты (например, мезапам ("Рудотсль")) имеют относительно слабое миорелаксантное свойство, поэтому они более удобны для применения в дневные часы и их часто называют дневными транквилизаторами. Однако в относительно больших дозах все транквилизаторы могут проявить все характерные для этой группы препаратов фармакологические свойства.

Мидазолам ("Дормикум") – препарат короткого действия, период полувыведения – 1–12 ч. При длительном использовании может вызвать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности. После его отмены может произойти возобновление бессонницы.

Флунитразепам, клоназепам, лоразепам ("Лорафен"), нитразепам – бензодиазепины средней продолжительности действия, имеют период полувыведения 12–40 ч. Вызывают сонливость в первой половине дня, если применяются как снотворное.

Диазепам ("Седуксен"), хлордиазепоксид ("Элениум"), бромдигидрохлорфенилбензодиазепин ("Феназепам") – бензодиазепины длительного действия с периодом полувыведения 40–250 ч. При их приеме есть риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженные эффект "рикошета" и синдром отмены. Эффект "рикошета" возникает при прекращении или снижении приема препарата из-за того, что препарат очень быстро выводится из организма. Он проявляется ухудшением состояния пациента из-за усиления болезни, на устранение которой было направлено действие препарата.

Разные транквилизаторы эффективны при различных невротических и неврозоподобных состояниях. Неврозы – это срывы личности, болезненно переживаемые и сопровождаемые соматовегетативными и эмоционально-аффективными расстройствами. Они не имеют причинной связи с органическим изменением головного мозга, так как относятся к функциональным расстройствам. Особенности неврозов:

  • тенденция к затяжному течению;
  • не сопровождаются галлюцинациями и бредом;
  • не сопровождаются снижением критического отношения больного к своему заболеванию.

Причина возникновения неврозов: сочетание психогенного фактора с определенными обстоятельствами, а именно: низким или недостаточным уровнем защиты к определенному виду стресса.

Анксиолитические средства, или транквилизаторы, улучшают адаптацию человека к условиям окружающей среды за счет устранения эмоциональной неустойчивости, снижения чувства напряжения, тревоги, страха, беспокойства.

Диазепам ("Седуксен", "релиум", "валиум") купирует все виды тревоги при неврозах, панические атаки, бессонницу, навязчивости с наличием ритуалов, при синдроме Жиля де ла Туретта (проявляется в детском возрасте и характеризуется множественными моторными тиками), нормализует ночной сон. Часто он назначается парентерально с целью лечения стойких навязчивостей, может применяться при купировании эпилептического статуса.

Хлордиазепоксид ("Либриум", "Элениум") – исторически первый из транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Оказывает выраженное противотревожное, анксиолитическое и миорелаксирующее действие. Применяется при лечении навязчивых состояний различного характера, неврозов, для купирования эмоционального напряжения, панических атак.

Лоразепам ("Лорафен") обладает мощным антифобическим и снотворным действием, эффективно применяется при всех видах неврозов для лечения ипохондрических, сенестопатических расстройств, способствует стабилизации вегетативной нервной системы.

Гидроксизин ("Атаракс") – препарат, к которому нет привыкания, применяется для лечения астении, легких фобических проявлений. Препарат является мощным вегетокорректором, показан для лечения различных соматизированных расстройств, снимает ощущение приливов жара, одышку нейрогенного происхождения, тошноту, головокружения, потливость.

Транквилизаторы нашли широкое применение не только в психиатрической и неврологической практике, но и в других областях практической медицины.

Основные области использования транквилизаторов:

  • лечение состояний, сопровождающихся тревогой;
  • премедикация – подготовка к оперативному вмешательству;
  • как снотворные средства;
  • снятие судорог (с помощью внутривенного введения диазепама);
  • лечение алкогольной абстиненции.

Побочные действия связаны с нарушением деятельности ЦНС: депрессия, сонливость, нарушение координации движений (атаксия), судороги, нарушение речи (дизартрия). Возможны психотические эффекты (парадоксальное возбуждение, бессонница), другие нежелательные эффекты отмечаются со стороны органов ЖКТ – тошнота, понос, рвота.

Возможно привыкание к бензодиазепинам и возникновение лекарственной зависимости.

Лицам, выполняющим работу, требующую быстрой психической реакции и точной координации движений (водители автотранспорта, летчики), большинство препаратов назначаются только при условии отстранения от работы. Производные бензодиазепинов, не обладающие снотворным действием, мало влияющие на тонус мускулатуры ("дневные транквилизаторы") – медазепам ("Рудотель"), тофизопам ("Грандоксин"), – реже вызывают сонливость в дневные часы. Транквилизаторы не снимают депрессию и не применяются для лечения депрессивных состояний.

Несмотря на относительно небольшую токсичность основных транквилизаторов (бензодиазепины, производные пропандиола), их можно применять только при наличии соответствующих показаний и под врачебным наблюдением. Необоснованное и бесконтрольное их применение может вызвать побочные явления, психическую зависимость и другие нежелательные эффекты. Следует также учитывать, что алкоголь потенцирует действие транквилизаторов, поэтому во время их применения нельзя употреблять алкогольные напитки.

Транквилизаторы (анксиолитики): фармакологические свойства, направления совершенствования, проблемы безопасности применения

С. Ю. Штрыголь, д. мед. наук, профессор, Т. В. Кортунова, к. фарм. наук, доцент, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков; Д. В. Штрыголь, к. мед. наук, доцент, Национальный университет внутренних дел, г. Харьков

Транквилизаторы (от лат. tranquillium — «спокойствие») представляют собой одну из важнейших групп психотропных средств. В последнее время их все чаще называют анксиолитиками (от лат. anxius — «тревожный» и греч. lysis — «растворение»). Есть и другие, менее распространенные названия — атарактики (от греч. ataraxia — «невозмутимость»), психоседативные, антиневротические средства.

В общей классификации психотропных средств транквилизаторы вместе с нейролептиками традиционно относятся к классу психолептиков, т. е. препаратов в целом депримирующего, угнетающего типа действия. Однако, как будет показано далее, значительное количество лекарственных препаратов из разных групп способно проявлять противотревожные (собственно транквилизирующие) свойства. В частности, такие свойства присущи некоторым антидепрессантам — препаратам, оказывающим в целом стимулирующее влияние на психические процессы. В то же время такой классический транквилизатор, как дипазепам, обладает антидепрессивным эффектом . Эти перекрывающиеся спектры фармакологической активности, казалось бы, совершенно разных лекарственных препаратов свидетельствуют о полимодальности психотропных эффектов, об исключительной сложности механизмов различных нарушений психики, происходящих с участием многих нейромедиаторов, и общности некоторых нейрохимических и нейрофизиологических звеньев этих нарушений.

Транквилизаторы известны около 50 лет. Разработка первых препаратов данной группы относится к 50-м годам ХХ столетия — периоду зарождения научной психофармакологии. История применения анксиолитиков началась с внедрения в клиническую практику мепробамата (мепротана) в 1955 г., хлордиазепоксида (элениума) в 1959 г. Уже через год после хлордиазепоксида на фармацевтическом рынке появился диазепам (седуксен, сибазон, реланиум). Сегодня группа транквилизаторов насчитывает более 100 препаратов. Продолжается их активный поиск и совершенствование. Только в наиболее популярном ряду производных 1,4-бензодиазепина синтезировано свыше 3 тыс. соединений, из которых более 40 используется в клинической практике .

Важнейшее свойство транквилизаторов — устранение беспокойства, чувства тревоги и страха, уменьшение внутреннего напряжения, повышенной раздражительности, бессонницы и других проявлений невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояний, вегетативных дисфункций. Поэтому главной мишенью применения транквилизаторов являются различные тревожно-фобические синдромы непсихотического уровня — как острые, так и хронические, развивающиеся в рамках так называемых пограничных состояний .

Кроме собственно анксиолитического, к основным клинико-фармакологическим эффектам транквилизаторов относятся седативный, миорелаксирующий, противосудорожный, снотворный, вегетостабилизирующий, а также амнестический. Многие анксиолитики к тому же способны вызывать лекарственную зависимость. Однако у отдельных транквилизаторов эти свойства выражены в различной степени, что всегда необходимо учитывать при выборе препарата для конкретного пациента. Совершенствование рассматриваемой группы осуществляется в направлении создания препаратов с изолированными анксиолитическими свойствами, что приводит к минимизации побочных эффектов. Действительно, седативное и снотворное действие многих классических транквилизаторов приводит к нежелательной вялости, сонливости, снижению внимания (если только речь не идет об их применении в качестве снотворных средств). Миорелаксирующее действие важно в лечении нервных заболеваний, сопровождающихся повышенным мышечным тонусом, а также в анестезиологии; у пациентов с пограничными психическими расстройствами оно, как правило, нежелательно. Что касается амнестических свойств, т. е. способности ухудшать память, то они практически всегда являются проявлением побочного действия.

Среди психотропных средств транквилизаторы являются наиболее широко применяемыми в условиях как стационарного, так и амбулаторного лечения. Сфера их использования выходит далеко за рамки психиатрии, охватывая многие соматические заболевания, неврологию, хирургию, анестезиологию (премедикация, атаральгезия), онкологию, дерматологию, геронтологию, педиатрию, акушерство и гинекологию, наркологию (для купирования алкогольной абстиненции), ряд других областей медицины. Эти препараты применяются также практически здоровыми людьми для снятия отрицательных последствий эмоционального стресса. Как указывает В. И. Бородин, от 10 до 15% всего населения в различных странах мира раз в год получают рецепты на тот или иной транквилизатор . Особенно часто назначаются бензодиазепины . Длительно принимает их около 2% населения .

С учетом столь широкой распространенности и высокой значимости транквилизаторов целесообразно систематизировать современные сведения об этой группе лекарственных препаратов, включая вопросы классификации, механизмов действия, фармакологических эффектов, а также побочного действия и безопасности применения. Последнее обусловлено тем, что в настоящее время в психофармакологии приоритетное значение придается именно безопасности лечения, акцентируется внимание на важности сопоставления клинической эффективности (польза лечения) и нежелательного, побочного действия или переносимости препаратов (риск лечения) .

Классификация транквилизаторов. Большинство ранних классификаций транквилизаторов основано на особенностях их химического строения, продолжительности действия, клинического применения.

Так, по числу препаратов лидируют производные бензодиазепина , среди которых выделяют препараты длительного действия (например, диазепам, феназепам, циназепам, нитразепам, флунитразепам), средней длительности действия (хлордиазепоксид, лоразепам, нозепам, алпразолам и др.) и короткого действия (мидазолам, триазолам). К производным дифенилметана относится бенактизин (амизил), к производным 3-метоксибензойной кислоты — триоксазин, к эфирам замещенного пропандиола — мепробамат, к производным хинуклидина — оксилидин, к производным азаспиродекандиона — буспирон.

Традиционно выделяются так называемые «дневные транквилизаторы» , у которых преобладает собственно анксиолитическое действие и минимально выражены седативный, снотворный, миорелаксантный эффекты — мезапам (рудотель), триоксазин, тофизопам (грандаксин); анксиолитическое действие преобладает и у гидазепама, тофизопама, дикалий клоразепата (транксена). Эти препараты можно назначать амбулаторно в дневное время.

Подобный подход к классификации, однако, не учитывает механизм действия транквилизаторов, который особенно важен как для понимания фармакодинамики и сущности побочного действия, так и для определения основных направлений разработки нового поколения препаратов. Прогрессивные классификации анксиолитиков на основе механизма действия начинают появляться не только в научных публикациях, но и в последних изданиях учебной литературы по фармакологии. В частности, проф. Д. А. Харкевич классифицирует важнейшие транквилизаторы на агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.), агонисты серотониновых рецепторов (буспирон) и препараты разного типа действия (амизил и др.).

Наиболее полная классификация транквилизаторов по механизму действия разработана в НИИ фармакологии РАМН Т. А. Ворониной и С. Б. Середениным . Данная классификация приведена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация важнейших транквилизаторов (по )

Механизм действия Представители
Традиционные анксиолитики
Прямые агонисты ГАМКА -бензодиазепинового рецепторного комплекса
(ГАМК - γаминомасляная кислота)

Производные бензодиазепина:

  • с преобладанием собственно анксиолитического действия (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам и др.)
  • с преобладанием снотворного действия (нитразепам, флунитразепам)
  • с преобладанием противосудорожного действия (клоназепам)
Препараты разного механизма действия Препараты разного строения — мебикар, мепробамат, бенактизин, оксилидин и др.
Новые анксиолитики
Частичные агонисты бензодиазепинового рецептора (БДР), вещества с различной тропностью к субъединицам БДР и ГАМКА -рецептора Абекарнил, имидазопиридины (алпидем, золпидем), имидазобензодиазепины (имидазенил, бретазенил), дивалон, гидазепам
Эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМКА -бензодиазепинового рецепторного комплекса Фрагменты эндозепинов (в частности DBI — Diazepam binding inhibitor, т. е. ингибитора связывания диазепама), производные β-карболина (амбокарб, карбацетам), никотинамид и его аналоги
Агонисты ГАМКВ -рецепторного комплекса Фенибут, ГАМК (аминалон), баклофен
Мембранные модуляторы ГАМКА -бензодиазепинового рецепторного комплекса Мексидол, афобазол, ладастен, тофизопам
Глутаматергические анксиолитики Антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, фенциклидин, циклазоцин), антагонисты АМРА-рецептора (ифенпродил), лиганды глицинового участка (7-хлоркинуреновая кислота)
Серотонинергические анксиолитики Агонисты и частичные агонисты серотониновых 1А-рецепторов (буспирон, гепирон, ипсапирон), антагонисты 1С-, 1Д-рецепторов, 2А-, 2В-, 2С-рецепторов (ритансерин, алтансерин), серотониновых 3А-рецепторов (закоприд, ондансетрон)

Как видно из табл. 1, в связи с влиянием на различные нейромедиаторные системы, вовлеченные в патогенез тревожных состояний, транквилизирующее действие присуще не только «классическим» анксиолитикам, но и средствам, относящимся к разным клинико-фармакологическим группам. Это, в частности, ноотропный и цереброваскулярный препарат аминалон (иногда его относят к транквилоноотропам), миорелаксирующее, антиспастическое и анальгезирующее средство баклофен, противорвотный препарат ондансетрон (зофран), антиоксидант мексидол, наркозный препарат кетамин (калипсол). Большинство этих препаратов в настоящее время не назначаются специально для коррекции тревожно-фобических состояний. Структурный гомолог кетамина фенциклидин, имеющий сходный механизм действия (антагонизм с глутаматными NMDA-рецепторами), является галлюциногенным средством и вообще не применяется в клинической медицине в качестве лекарства.

Кроме того, в таблицу не вошли описанные авторами многочисленные препараты, находящиеся на разных стадиях разработки и клинического применения. Некоторые из них используются только в экспериментальной медицине. Для них транквилизирующее действие является лишь одной из граней фармакологической активности. Это β-адреноблокаторы (пропранолол и др., обладающие липофильностью и хорошо проникающие в головной мозг), поскольку активация адренергических систем способствует усилению тревоги и страха; применение β-адреноблокаторов особенно показано при сочетании тревоги с соматической патологией — стенокардией, аритмиями, артериальной гипертензией; метаболиты нуклеиновых кислот (уридин, калия оротат); вещества, влияющие на энергетический статус мозга, лиганды аденозиновых рецепторов (литонит, никогамол, рубидия никотинат); гормональные вещества (кортикотропин-рилизинг гормон, гормон эпифиза мелатонин); антагонисты холецистокинин-В рецепторов; нейропептиды (нейропептид Y, энкефалины, селанк, ноопепт, ингибиторы пролилэндопептидазы и др.); агонисты гистаминовых Н3 -рецепторов; антидепрессанты — трициклические и ингибиторы МАО-А (такие как моклобемид, пиразидол), ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы. Противотревожный компонент в спектре фармакологической активности имеют также некоторые нейролептики, наркотические анальгетики, ноотропы и актопротекторы, снотворные, соли лития, блокаторы кальциевых каналов, ряд витаминных комплексов. Анализ фармакологических свойств этих препаратов выходит за пределы задач данной публикации.

Факторы, влияющие на действие транквилизаторов. Наряду с особенностями механизма действия, дозой и длительностью применения на эффект транквилизаторов существенно влияет фармакогенетический фактор — генетически обусловленный тип ответа организма на эмоционально-стрессовое воздействие . В опытах на животных показано, что при активном типе реакции в действии бензодиазепиновых транквилизаторов преобладает дозозависимый седативный эффект, угнетение поведенческих реакций, а при противоположном типе (так называемой freezing-реакции — «застывании»), напротив, отмечается активация поведения. По данным С. Б. Середенина , в клинических исследованиях установлено, что у астеничных пациентов с неврозами наблюдается транквило-активирующее, а у стеничных — транквило-седативное действие бензодиазепинов. У здоровых добровольцев с высокой результативностью операторской деятельности в эмоционально-стрессовой обстановке бензодиазепины вызывают седацию, а в случае дезорганизующего влияния стресса — повышение показателей деятельности. Зависимость эффекта от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции имеет место и у афобазола.

Как свидетельствуют результаты наших исследований , на действие транквилизаторов может влиять и такой фактор, как минеральный состав рациона, в частности, уровень пищевого потребления хлорида натрия. Эксперименты выполнены на мышах (тест внутривидовой агрессии самцов, вызванной изоляцией в течение 1 недели ). В клетку к изолированной мыши подсаживали самца из клетки общего содержания, в отношении которого изолянт проявляет выраженную агрессию. Данные табл. 2 показывают, что у животных, в течение 1–2 месяцев до опыта потреблявших повышенное количество NaCl, агрессивное поведение было выражено слабее, чем у контрольных мышей, получавших нормальный солевой рацион. Латентное время открытого нападения удлинялось в сравнении с контрольным показателем в 15 раз (p<0,05), причем в течение этого периода изолянты почти не обращали внимание на партнера. Общее количество атак имело тенденцию к уменьшению относительно контрольного уровня (в среднем на 17%). Диазепам даже в небольшой дозе (0,1 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин. до опыта) достоверно редуцировал агрессивное поведение в контрольной группе. Это проявлялось в увеличении латентного времени нападения в 21 раз (p<0,05) и уменьшении количества атак на 77% (p<0,05) по сравнению с фоновым показателем мышей, которым препарат не вводился (табл. 2). Однако в условиях избыточного потребления поваренной соли специфическое действие анксиолитика ослаблялось. Латентный период агрессии был вдвое короче, чем у контрольных животных после введения диазепама (p<0,05), и недостоверно (на 29%) меньше фонового показателя при гипернатриевом рационе. Количество атак после введения диазепама уменьшилось в сравнении с фоном на 56%, т. е. в меньшей степени, чем в условиях нормального рациона.

Таблица 2. Влияние повышенного потребления поваренной соли на агрессивность мышей, вызванную длительной изоляцией, и модуляция эффекта диазепама (n=10)

Примечание.
Статистически значимые различия (p<0,05): * - с контролем, # - с фоновым показателем.

Снижение эффективности анксиолитика, очевидно, связано с тем, что повышенное потребление хлорида натрия способствует ослаблению ГАМК-ергических тормозных процессов .

Побочные эффекты транквилизаторов и проблемы безопасности их применения. В целом, транквилизаторы, в отличие от других психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты), характеризуются отсутствием тяжелых побочных эффектов и хорошей переносимостью. В. И. Бородин выделяет следующие основные побочные эффекты, встречающиеся при использовании транквилизаторов и относящиеся к типу А :

  • гиперседация — дозозависимая дневная сонливость, снижение уровня бодрствования, нарушение координации внимания, забывчивость и др.;
  • миорелаксация — расслабление скелетной мускулатуры, проявляющееся общей слабостью, слабостью в отдельных группах мышц;
  • «поведенческая токсичность» — легкое нарушение когнитивных функций и психомоторных навыков, проявляющееся даже в малых дозах и выявляемое при нейропсихологическом тестировании;
  • «парадоксальные» реакции — усиление агрессивности и ажитации (возбужденное состояние), нарушения сна, обычно проходящие самопроизвольно или после снижения дозы;
  • психическая и физическая зависимость, возникающая при длительном применении (6–12 месяцев непрерывно), проявления которой напоминают невротическую тревогу.

Эти проявления побочных эффектов наиболее характерны для бензодиазепинов, которые к тому же могут вызывать артериальную гипотензию (особенно при парентеральном введении), сухость во рту, диспепсию (тошнота, рвота, диарея или запор), повышение аппетита и потребления пищи , дизурию (расстройства мочеиспускания), нарушение полового влечения и потенции. Бензодиазепины могут повышать внутриглазное давление, поэтому противопоказаны при закрытоугольной глаукоме. При длительном применении возможна толерантность . Аллергические реакции встречаются редко.

По частоте лидируют вялость, сонливость, встречающиеся примерно в 10% случаев, в том числе на следующий день в рамках «остаточных явлений» после вечернего приема препарата накануне. В 5–10 раз реже встречаются головокружения и атаксия (нарушение координации движений), связанные с миорелаксацией. Однако в пожилом возрасте рассматриваемые побочные эффекты учащаются . В связи с этими свойствами противопоказанием к применению транквилизаторов является миастения.

Углубление сна и миорелаксация, вызываемые транквилизаторами, обусловливают такое противопоказание к их применению, как синдром ночного апноэ — длинные дыхательные паузы во сне, обычно возникающие у храпящих пациентов. При этом имеет место гипоксия, возможно развитие ишемии миокарда. Транквилизаторы затрудняют пробуждение при остановке дыхания, а расслабление мышцы мягкого неба, провисающего и препятствующего поступлению воздуха в гортань и далее в трахею, приводит к усугублению гипоксии. В связи с этим уместно вспомнить старую рекомендацию воздерживаться от применения любых снотворных у храпящих пациентов.

Нарушения памяти относятся к проявлениям «поведенческой токсичности» и характеризуются эпизодами антероградной амнезии (снижение памяти на события, происходившие после приема препарата), особенно в случае приема бензодиазепиновых транквилизаторов с выраженным гипноседативным эффектом, в том числе дикалия клоразепата (транксена) . Возможно также обратимое нарушение запоминания и воспроизведения информации на фоне длительного приема классических бензодиазепиновых препаратов, таких как диазепам, феназепам, но не препаратов нового поколения — алпразолама (ксанакса) или буспирона .

Повышение агрессивности как проявление «парадоксальных» реакций может вызывать триазолам, в связи с чем рекомендуется принимать данный препарат не более 10 дней только в качестве снотворного средства, а также дикалия клоразепат . Усиление агрессивности или ажитации бывает довольно сложно четко связать с приемом транквилизаторов, оно может быть проявлением течения заболевания, а не побочного действия рассматриваемых препаратов.

В связи с неблагоприятным влиянием на внутриутробный плод анксиолитики противопоказаны при беременности. Транквилизаторы, прежде всего бензодиазепиновые, легко проникают через плаценту. Так, концентрация диазепама в крови пуповины превышает его концентрацию в материнской крови. Уровень диазепама и оксазепама в крови внутриутробного ребенка возрастает медленно по причине высокой степени связи этих препаратов с белками крови беременной женщины, но впоследствии они создают более высокую концентрацию в сыворотке крови ребенка, прочно связываясь с ее белками . Элиминация же этих препаратов и их метаболитов происходит в несколько раз медленнее, чем у взрослых. Дети, особенно во внутриутробном и раннем постнатальном периоде, имеют повышенную чувствительность к угнетающим влияниям на ЦНС, а транквилизаторы в их организме легко кумулируют. Поэтому у новорожденных, матери которых во время беременности принимали анксиолитики, возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки — апноэ (в ряде случаев, напротив, отмечается тахипноэ), гипотермия, снижение мышечного тонуса, торможение рефлексов, в том числе сосательного (иногда возможна гиперрефлексия), тремор, гиперактивность, повышенная раздражимость, нарушения сна, рвота. Длительность этих явлений без лечения достигает 8–9 месяцев . Подобные нарушения (с некоторым своеобразием клинической картины) описаны также для хлордиазепоксида и для мепробамата. Их можно принять за проявления интоксикации наркотиками. Появление описанных нарушений отмечалось, в частности, при регулярном приеме 10–15 мг диазепама в течение последнего триместра беременности . Иногда даже используется термин «бензодиазепиновые дети». Так называемый «поведенческий тератогенез» транквилизаторов, т. е. постнатальные нарушения высшей нервной деятельности потомства, установлен в многочисленных экспериментальных исследованиях на животных .

При ретроспективном исследовании более чем 20 тыс. женщин, принимавших мепробамат во время беременности, морфологические аномалии (уродства) выявлены у 12% новорожденных, что указывает на повышение риска тератогенного эффекта . Говоря о тератогенности транквилизаторов, нельзя не вспомнить о талидомиде, который в 60-е годы ХХ столетия вызвал в Западной Европе массовое появление грубых аномалий конечностей у детей.

Что касается безопасности однократного использования диазепама во время родов с анестезиологическими целями, то оно не приводит к существенным отклонениям в состоянии новорожденного.

Транквилизаторы проникают в грудное молоко. В частности, диазепам создает в нем в 10 раз меньшую концентрацию, чем в крови. В случае необходимости применения транквилизаторов кормящей женщиной грудное вскармливание нужно прекратить.

Проблема лекарственной зависимости к транквилизаторам трактуется специалистами неоднозначно. Как отмечает А. С. Аведисова , здесь изобилуют мнения и недостаточно верифицированных данных. Однако зависимость является клинической реальностью. Большинство авторов едино во мнении, что ее риск прямо пропорционален длительности лечения транквилизаторами. Особенно вероятно возникновение зависимости к бензодиазепинам, в том числе к лоразепаму . Опасен в этом отношени и мепробамат, особенностью действия которого является развитие эйфории.

На возникновение физической зависимости указывает синдром отмены. Его проявлениями являются желудочно-кишечные расстройства, потливость, тремор, сонливость, головокружение, головная боль, непереносимость резких звуков и запахов, шум в ушах, раздражительность, беспокойство, бессонница, деперсонализация (ощущение утраты собственного «я» и переживание отсутствия эмоциональной вовлеченности в отношения к близким, к работе и т. п.). Как правило, он протекает нетяжело. Тяжесть и длительность абстинентных расстройств может недооцениваться и ошибочно приниматься за невротические проявления заболевания пациента. Вместе с тем нередки примеры длительного (месяцы и даже годы) применения бензодиазепинов без трудностей последующей отмены, чему способствует определенная тактика проведения лечения и отмены препарата. Для предотвращения абстиненции при длительном лечении следует использовать более низкие дозы, дробные короткие курсы терапии, а отмену проводить в течение 1–2 месяцев на фоне психотерапии или приема плацебо. Можно рекомендовать замену короткодействующего на длительно действующий препарат в эквивалентных дозах (табл. 3), а темп снижения дозы должен составлять примерно 25% на каждую четверть периода отмены . Длительное лечение (при хорошей переносимости и отсутствии толерантности) возможно у пожилых пациентов, у которых в небольших дозах бензодиазепины хорошо купируют симптоматику, и у пациентов, которым препараты помогают повысить качество жизни .

Таблица 3. Эквивалентные дозы некоторых транквилизаторов для взрослых (по )

Препараты Доза, мг
Диазепам (сибазон, седуксен, реланиум) 10
Хлордиазепоксид (элениум) 25
Лоразепам (лорафен, мерлит) 2
Алпразолам (ксанакс) 1
Клоназепам (антелепсин) 1,5
Оксазепам (тазепам) 30
Мезапам (рудотель) 30
Нитразепам (радедорм, эуноктин) 10
Мепробамат (мепротан, андаксин) 400
Буспирон (спитомин) 5

В происхождении зависимости велика роль психологических механизмов. Вероятность ее возникновения наиболее высока у лиц с когнитивными и поведенческими расстройствами, чрезмерной фиксацией на соматических симптомах, иррациональной верой в мощность препаратов и ожиданием тяжелых симптомов отмены .

Обсуждая проблемы безопасности применения транквилизаторов, нельзя оставить без внимания отравления этими препаратами. В связи с широкой распространенностью они (особенно бензодиазепины) лидируют по частоте среди отравлений препаратами депримирующего действия . Однако благодаря большой широте терапевтического действия летальные исходы при отравлении ими редки, если только не используются сочетания этих препаратов с алкоголем, барбитуратами, нейролептиками, антидепрессантами. Токсические эффекты этих препаратов транквилизаторы потенцируют. Очень опасно и сочетание с сердечными гликозидами, поскольку при комбинированных отравлениях действие транквилизатора может замаскировать эффекты второго вещества. Представляет опасность и быстрое внутривенное введение бензодиазепинов, приводящее к снижению артериального давления, резкому угнетению дыхания и работы сердца вплоть до его остановки. Особенно значительное снижение давления может вызывать мепробамат. Течение отравления утяжеляется у лиц с заболеваниями печени, поскольку значительно уменьшается скорость выведения препарата из организма. У пациентов с мощным развитием подкожной жировой клетчатки отравление даже при небольшой тяжести может протекать длительно, поэтому возрастает риск развития гипостатической пневмонии.

При приеме внутрь большого количества таблеток транквилизатора в желудке могут образовываться их конгломераты, масса которых достигает 25 г . Они фиксируются в складках слизистой оболочки и не удаляются при промывании. Вода, используемая для промывания, может заносить их в тонкую кишку. Это ведет к затяжному течению отравления. Поэтому после промывания желудка, если состояние пациента ухудшается, рекомендуется эндоскопия, назначение энтеросорбентов, солевых слабительных, очистительные клизмы.

Как уже отмечалось, особенностью фармако- и, соответственно, токсикокинетики бензодиазепинов является высокая степень связывания с белками крови, что делает их практически не диализируемыми веществами. Большинство препаратов этой группы мало выводятся через почки. Поэтому при отравлениях такие методы детоксикации, как гемодиализ и форсированный диурез, обычно неэффективны. Диализ неэффективен и при передозировке буспирона. Лечение ориентировано на неоднократное промывание желудка, инфузионную терапию, применение плазмозаменителей, вазопрессорных препаратов, высоких доз ноотропов, в том числе пирацетама, оксигенотерапии, в тяжелых случаях используют искусственную вентиляцию легких. Необходима профилактика пневмонии. Специфический антагонист бензодиазепинов — флумазенил — применяется только при отсутствии в организме наркотиков, алкоголя, антидепрессантов, судорожных состояний в анамнезе (флумазенил может вызывать судороги). Вводится флумазенил внутривенно. Что касается мепробамата, отравления которым встречаются редко, то он значительно слабее, чем бензодиазепины, связывается с белками крови и в большей мере выводится с мочой. Поэтому гемодиализ и форсированный диурез при отравлениях мепробаматом эффективны.

После выведения пациента из острой фазы отравления необходима реабилитация в связи с длительными нарушениями когнитивных функций, вегетативной иннервации, состояния легких, печени, почек, иммунной системы. Установлено, что в течение года после отравления транквилизаторами прививки против инфекционных заболеваний неэффективны .

Относительно лекарственных взаимодействий транквилизаторов необходимо отметить, что любые (даже анксиоселективные) препараты данной группы не следует сочетать с алкоголем. Возможны выраженная сонливость, психомоторная заторможенность и даже угнетение дыхания. По причине потенцирования угнетающего влияния на ЦНС не следует сочетать бензодиазепины с фенотиазиновыми нейролептиками. Буспирон несовместим с антидепрессантами — ингибиторами МАО (ниаламид и др.), т. к. возможно развитие гипертонического криза . Циметидин способен повышать концентрацию диазепама и хлордиазепоксида (но не окасазепама или лоразепама) в крови на 50%, замедляя их метаболизм и клиренс . Высокие дозы кофеина, в том числе в напитках, снижает анксиолитический эффект бензодиазепинов.

Учет побочных эффектов, противопоказаний, лекарственных взаимодействий транквилизаторов необходим для повышения безопасности применения этих наиболее широко распространенных психотропных средств.

Литература

  1. Аведисова А. С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам // Психиатр. и психофармакол. — 1999. — № 1. — С. 24–25.
  2. Александровский Ю. А. Пограничные психические расстройства. — М.: Медицина, 1993. — 400 с.
  3. Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. — СПб., 2000.
  4. Бородин В. И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии // Психиатр. и психофармакол. — 2000. — № 3. — С. 72–74.
  5. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Эксперим. и клин. фармакология. — 2002. — Т. 65, № 5. — С. 4–17.
  6. Дюмаев К. М., Воронина Т. А., Смирнов Л. Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. — М., 1995.
  7. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. — М., 2001.
  8. Калуев А. В., Натт Д. Дж. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии // Эксперим. и клинич. фармакол. — 2004. — № 4. — С. 71–76.
  9. Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств, алкоголя и никотина на плод. — М.: Медицина, 1990. — С. 75–80.
  10. Клиничекая токсикология детей и подростков / Под ред. И. В. Марковой, В. В. Афанасьева, Э. К. Цыбулькина, М. В. Неженцева. — СПб.: Интермедика, 1998. — 304 с.
  11. Комиссаров И. В. Синаптические ионотропные рецепторы и познавательная деятельность. — Донецк, 2001.
  12. Лосев С. Н. Катамнестическое наблюдение за детьми, перенесшими в раннем возрасте острые отравления психолептическими средствами: Автореф. дис. …канд. мед. наук. — М., 1987. — 24 с.
  13. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Побочные эффекты лекарственных веществ // Клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. — М.: Медицина, 1993. — Т. 1 — С. 254–294. — Т. 2.— С. 54–80.
  14. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. — М., 1996. — 288 с.
  15. Регистр лекарственных средств. — М., 2003.
  16. Середенин С. Б. Фармакогенетические проблемы анксиоселективности // 3-я международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». — Суздаль, 2001. — С. 133.
  17. Харкевич Д. А. Фармакология. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — С. 225–229.
  18. Штрыголь С. Ю. Исследование модуляции фармакологических эффектов при различных солевых режимах: Дис. …докт. мед. наук. — Иваново, 1999. — 217 с.
  19. Штрыголь С. Ю. Влияние солевого режима на агрессивное поведение и модуляция седативного действия диазепама // Вестник Ивановской мед. академии. — 2001. — № 1–2. — С. 16–18.
  20. Яничак Ф. Дж., Дэвис Д. М., Прескорн Ш. Х., Айд мл. Ф. Дж. Принципы и практика психофармакотерапии. — К., 1999. — 728 с.
  21. Miller N., Gold M. Management of withdrawal syndromes and relapse prevention in drug and alcohol dependence // Am. Family Physician. — 1998. — Vol. 58, № 1. — P. 139–147.
  22. Squires R., Braestrup C. Benzodiazepine receptor in rat brain // Nature. — 1977.— Vol. 266. — P. 732–737.
  23. Yen H. C. Y., Stanger L., Millman N. Ataractic supression of isolation-induced aggressive behaviour // Arch. Int. Pharmacodyn. — 1959. — Vol. 123. — P. 179–185.
Транквилизаторы (анксиолитики) – группа психотропных средств, которые уменьшают или устраняют страх, тревогу, беспокойство, раздражительность, эмоциональную напряженность, т.е. оказывают антиневротическое действие.

По химическому строению транквилизаторы разделяют на несколько групп:

1. Производные пропандиола (глицерола) — мепробамат .
2. Производные бензодиазепина — алпразолам , бромазепам , гидазепам , диазепам , клоназепам , лоразепам , медазепам , оксазепам , темазепам , тофизопам , триазолам , феназепам , флунитразепам , эстазолам , хлордиазепоксид .
3. Производные азапирона — буспирон .
4. Другие производные — бенактизин , гидроксизин , мебикар , мексидол, оксилидин.

  • Производные бензодиазепина:
    Являются основной группой транквилизаторов. Обладают наиболее выраженным антиневротическим действием и реже, чем препараты других групп, вызывают побочные эффекты.
    Бензодиазепины при пероральном приёме хорошо всасываются и быстро проникают в кровь. Диазепам и хлордиазепоксид значительно лучше всасываются и проникают в мозг при приёме внутрь, чем при внутримышечном введении, что важно помнить при купировании острых тревожных состояний. Пик концентрации в крови при пероральном приёме варьирует у отдельных препаратов и достигается в среднем через 1-4 ч, что также имеет важное клиническое значение.
    Бензодиазепины в значительной степени (на 80-95%) связываются с альбуминами крови, (диазепам — на 95%, оксазепам — на 90%, алпразолам — примерно на 85%).
    Длительность антиневротического действия в значительной степени зависима от периода полувыведения препарата:
    Т 1/2 бензодиазепиновых транквилизаторов и их активных метаболитов:

    МНН
    		T 1/2
    		Активные метаболиты T 1/2
    Длительность действия (T 1/2 более 20 ч)
    Хлордиазепоксид
    		9-18
    		Дезметилхлордиазепоксид (10—18), демоксепам (35—50)
    Диазепам
    		33; 53 (при повторном приеме)
    		N-дезметилдиазепам (50—99), оксазепам (5—12)
    Медазепам
    		1-2
    		Диазепам
    Бромазепам
    		12-24
    		-
    Лоразепам
    		10-20
    		-
    Нитразепам
    		28-31
    		-
    Флунитразепам
    		15-25
    		7-аминофлунитразепам (23), N-дезметилфлунитразепам (31)
    Алпразолам
    		12-15
    		-
    Клоназепам
    		40
    		-
    Бензодиазепины средней продолжительности действия (T 1/2 около 10ч)
    Оксазепам
    		5-12
    		-
    Темазепам
    		8-16
    		-
    Бензодиазепины короткого действия (T 1/2 около 5ч)
    Мидазолам
    		2
    		-
    Триазолам
    		2-3
    		7а-гидрокситриазолам (4—8)
    Некоторые бензодиазепины не образуют активных метаболитов; они сразу превращаются в водорастворимые соединения и быстро выводятся из организма, поэтому эти препараты значительно легче переносятся больными даже при нарушении функций печени или взаимодействии с другими ЛС, метаболизируемыми в печени.
    Выводятся бензодиазепины в основном почками, кишечником (10%) в виде конъюгатов, а также 0,5—2% дозы — в неизменённом виде.
    Скорость элиминации бензодиазепинов зависит также от их липофильности. Препараты, более растворимые в липидах, например диазепам, быстрее проникают через ГЭБ и, следовательно, их психотропное действие проявляется быстрее. Однако оно быстрее и заканчивается в связи с перераспределением препарата в периферические жировые ткани. Препараты, менее растворимые в липидах, такие как лоразепам и оксазепам, действуют медленнее, но более длительно.
    Производные пропандиола (Мепрабомат):
    Хорошо всасывается из ЖКТ. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 из плазмы - 10 ч. Проходит через плаценту, проникает в грудное молоко (концентрация в грудном молоке в 2-4 раза превышает концентрацию в плазме крови матери). Экскретируется в основном почками (8-19% в неизмененном виде).
    Производные азаспиродекандиона (Буспирон):
    При приеме внутрь быстро и полностью всасывается, хотя биодоступность составляет всего 4%, Сmax - 40-90 мин, Т1/2 - 2-3 ч; подвергается интенсивной биотрансформации в печени с образованием активного метаболита (1-пиримидинилпиперазина).