Генетические заболевания. Синдром Блума: причины, симптомы и лечение Синдром блума причины
Синдром Блума
Синдром Блума (СБ) , (англ. Bloom syndrome) , также известен как синдром Блума-Торре-Махачека - это редкое хромосомное расстройство, которое характеризуется высокой частотой разрывов и перестроек в хромосомах больного человека. Этот синдром был впервые описан врачом дерматологом Девидом Блумом (Dr. David Bloom) в 1954 году.
Признаки и симптомы.
Лица, больные ВБ, как правило не высокого роста, с характерными высыпаниями на коже, которыевозникают почти сразу после первого воздействия солнечных лучей. Эти высыпания, как правило возникают на щеках (вызывая покраснение) и имеют форму бабочки. Но сыпь можетт возникать не только на лице, но и на других частях тела, на которые попадали солнечные лучи (спина, руки и т.д.).
Другие клинические признаки:
- высокий голос;
- специфические черты лица, такие как - длинно е и узкое лицо, микрогнатия нижней челюсти, большой нос и уши, изменения пигментации кожи, включая появление гипо-и гипер-пигментных пятен и родинок;
- телеангиэктазия (расширенные кровеносные сосуды), которые могут проявляться на коже, преимущественно на верхней части груди и спины;
- умеренным иммунодефицитом, который характеризуется дефицитом некоторых классов иммуноглобулинов, который, как считают исследователи, приводит к рецидивам пневмонии и инфекций ушей;
- гипогонадизм - это патологическое состояние, обусловленное недостаточной секрецией андрогенов, то есть организм мужчин, не может производить сперму, а значит, пораженные этим заболеванием лица мужского пола - бесплодны. У женщин эта болезнь проявляется преждевременным прекращением менструаций (преждевременная менопауза), т.е. они имеют пониженную способность к рождению детей. Однако, некоторые женщины, которые болеют синдром Блума могут иметь детей.
Осложнения, возникающие в результате воздействия заболевания, могут включать в себя хронические болезни легких, сахарный диабет, возникновение трудностей при обучении. У некоторых лиц, возникает умственная отсталость. Наиболее опасным осложнением можно назвать повышение вероятности возникновения опухолевых заболеваний.
Связь с возникновением рака
Вследствие большого количества происходящих при заболевании синдромом Блума, у больныхсущественно повышается риск заболеть раком.
Предрасположенность к онкологическим заболеваниям характеризуется:
1) широким спектром проявления болезней, включающий лейкозы, лимфомы и карциномы;
2) ранним возрастом возникновения опухолевых заболеваний, поровну к остальному населению;
3) сложностью и тяжестью течения.
Рис. 2. Микрогнатия
У лиц с синдромом Блума рак может возникнуть в любом возрасте. Средний возраст больных - 25 лет.
Патофизиология
в BLM, который является составной геликаз (хеликазы), вызывают возникновение синдрома Блума. ДНК геликазы (хеликазы) - это ферменты, которые раскручивают двухцепную спираль ДНК. Процесс «раскрутки» состоит из большого количества процессов, таких как синтез копий ДНК, репарация ДНК и т.д.
Когда клетка готовится к делению, то дублируются таким образом, что каждая новообразованная структура получает полный набор хромосом. Процесс удвоения называется - репликацией ДНК . Ошибки, допущенные при репликации ДНК могут привести к мутации. Белок BLM играет важную роль в поддержании стабильности ДНК в процессе репликации. Мутации гена BLM, связанные с синдромом Блума дезактивируют белок, который кодируется геном BLM и входит в состав ДНК хеликазы, или же нарушают процесс (образование белка). Другими словами не происходит экспрессия этого гена. Отсутствие BLM белка или низкая его активность приводит к увеличению количества мутаций, именно поэтому молекулярные механизмы, с помощью которых BLM поддерживает стабильность хромосом, до сих пор остаются предметом для многих исследований.
У лиц, с СБ имеет место большое количество обменов между гомологичными хромосомами или сестринскими хроматидами (две молекулы ДНК, образующиеся в процессе репликации ДНК), в результате которых существенно увеличивается количество мутаций. Кроме того, на много чаще (в отношении лиц, не имеющих синдрома Блума) случается повреждение хромосом и их перестройка.
Сегодня ученые работают над тем, что установить (или опровергнуть) наличие прямой связи между молекулярными процессами, в которых участвует ген BLM и изменением хромосом. Кроме того, связь между молекулярными дефектами в клетках лиц с СБ, хромосомными мутациями, которые накапливаются в соматических клетках (всех клетках тела, кроме половых) и многими клиническими признаками синдрома Блума также является одним из направлений клинических исследований.
Синдром Блума наследуется по аутосомно-рецессивному типу. То есть, оба родителя должны быть носителями для того, чтобы их ребенок заболел. Носителями заболевания среди евреев Ашкенази , преимущественно являются выходцами из Восточной Европы, является 1 человек на 100. Если оба родителя являются носителями СБ, то в 25% случаев, ребенок может быть больным.
Тем членам семей, которые могут быть носителями заболевания рекомендуется обратиться с просьбой о или пройти Для носителей-родителей, которые планируют рожать ребенка следует провести с помощью цитогенетических и молекулярных методов. Также возможно осуществить молекулярный анализ ДНК для определения наличия мутаций.
Другие мутации при синдроме Блума
Впервые две миссенс мутации фермента пируват киназы М2 (H391Y и K422R), обнаружили в клетках больных синдромом Блума, как потом подтвердилось они повышают предрасположенность к возникновению рака. Результаты показывают, что несмотря на наличие мутаций в области домена мижсубединичного контакта, мутантные белки K422R и H391Y сохраняют свою гомотетраметрическую структуру, что делает их похожими по структуре на обычные белки, но их активность существенно уменьшается на 75 и 20% соответственно. Интересно, что H391Y показал 6-кратное увеличение родства со своим субстратом фосфоэнолпируватом и вел себя как неалостерический белок с нарушенным соединением (с субстратом).
Однако, K422R теряет свое родство с фосфоэнолпируват. В отличие от K422R, H391Y проявляет улучшенные тепловые характеристики и стабильность в определенных диапазонах значений рН, кроме того наблюдается меньшее влияние алостеричних ингибиторов Phe, и устойчивость во время структурных изменений при связывании активатора (фруктозо 1,6-бисфосфата) и ингибитора (Phe). Оба мутанты показали небольшой сдвиг в оптимуме рН от 7,4 до 7,0.Совместная экспрессия гомотетрамеров дикого типа и мутанта PKM2 в клеточной среде, которая возникает в результате взаимодействия между ними на уровне мономеров, была позднее подтверждена в ходе клинических экспериментов. Кросс-мономерное взаимодействие существенно изменяет олигомерное состояние PKM2, через усиление димеризации и гетеротетрамеризации Эти особенности, как предполагается, играют важную роль при опухолевой прогрессии. PKM2 (M2-PK); потенциал многофункционального белка. Высказано предположение, что аберрантный белок PKM2 может быть основной причиной возникновения других симптомов, характерных для синдрома Блума.
РЕЗУЛЬТАТ ОПРОСА НА 04.12.2019:
Каротиноиды50% (1)
Иммунокор-ректоры50% (1)
Витамин Е0% (0)
Фотозащитные средтства0% (0)
БЛУМА СИНДРОМ (син. врожденная телеангиэктатическая эритема) – наследственный симптомокомплекс, характеризующийся телеангиэктатической эритемой лица, малым ростом, особыми чертами лица, повышенной фоточувствительностью и нарушенным иммунным статусом с предрасположенностью к злокачественным заболеваниям. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Мужчины болеют несколько чаще. Культура лимфоцитов и фибробластов больных отличается высокой частотой хромосомных аберраций и повышенной чувствительностью к УФ-облучению, отмечена недостаточность фермента ДНК-лигазы I. У больных снижены уровни IgA, IgM и подавлена пролиферативная активность лимфоцитов на митогены, с чем связывают повышение частоты онкологических заболеваний. Пациенты с синдромом Блума очень похожи друг на друга благодаря особому хабитусу. Для них характерны тонкие черты узкого лица с резко выступающим носом. Начальные проявления эритемы и отставания роста могут наблюдаться как в пре-, так и в постнатальном периоде. Телеангиэктатическая эритема обычно развивается в раннем детском возрасте: появляются мелкие красные пятна или участки эритемы, симулирующие «бабочку» при красной волчанке. В процесс могут вовлекаться края век, ушные раковины, лоб, иногда тыл кистей и предплечий. На поверхности эритемы может быть легкое шелушение. После пребывания на солнце процесс обычно обостряется, возможны буллезные высыпания, геморрагические корки на губах (актинический хейлит). Масса тела при рождении небольшая (менее 2500 г), в дальнейшем рост ребенка замедлен, хотя и пропорционален. Череп долихоцефалический (окружность головы диспропорционально мала по сравнению с высотой черепа). Наблюдаются другие аномалии развития: пятна гиперпигментации цвета кофе с молоком, клиндактилия, синдактилия, полидактилия, деформация стоп, врожденные пороки сердца, дисплазия зубов. Характерны гипогонадизм, тестикулярная атрофия, нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Интеллект обычно не нарушен. В течение 2-3 десятилетий жизни наблюдается высокая летальность от злокачественных процессов, особенно острой лейкемии, а также остеогенной саркомы, медуллобластомы и др. опухолей.
Гистологически выявляют атрофию эпидермиса, расширение капилляров сосочкового слоя дермы, периваскулярные лимфоцитарный и гистоцитарный инфильтраты. Диагноз основывается на клинической картине, а также выявлении патологии репарации ДНК, высокой частоты сестринских хроматидных обменов, изменений лимфоцитов. При пренатальной диагностике используют оценку сестринских хроматидных обменов.
Лечение симптоматическое: фотозащитные средтства, каротиноиды, витамин Е, иммунокор-ректоры. В качестве профилактики заболевания рекомендуется избегать кровнородственных браков.
Синдром Блума - это редкое врожденное заболевание, при котором клетки человека демонстрируют геномную нестабильность. Наследуется оно по аутосомно-рецессивному типу.
Нарушение впервые диагностировал и описал в 1954 году дерматолог американского происхождения Дэвид Блум. От имени этого ученого и произошло название патологии. Синоним - врожденная телеангиэктатическая эритема.
Наиболее часто синдромом Блума страдают лица еврейской национальности (приблизительно 1 человек из 100). Заболевание может быть как у женщин, так и у мужчин, но у последних симптомы более выражены. Именно поэтому женщинам с данной патологией часто ставят ошибочные диагнозы.
У ребенка, который болеет синдромом Блума, оба родителя являются скрытыми носителями мутации по одному аллелю гена BLM. Предполагается, что разнообразие симптомов зависит от того, какая именно мутация присутствует в генах больного. Однако это еще не доказано.
Клиническая картина
Пациенты с синдромом Блума при рождении имеют небольшую массу тела (около 1900-2000 г). В дальнейшем они также медленно растут и плохо прибавляют в весе. Половое созревание задерживается, и даже если оно проходит, то неполноценно. У мужчин часто встречается бесплодие, а у женщин - аномально ранняя менопауза. Несмотря на это, их психическое развитие соответствует возрастным нормам.
В первые недели жизни у больных на щеках, ушах, носу и тыльной части кистей рук возникают пузыри, эритема и корки. Нередко отмечается повышенная чувствительность к ультрафиолету. Даже непродолжительное нахождение пациентов под солнцем может привести к образованию сосудистой сетки и повреждениям кожных покровов различной степени тяжести. После восстановления облученной кожи на ней могут образоваться темные или слишком светлые пятна, участки с атрофией.
Больные имеют сниженный иммунитет и поэтому часто сталкиваются с инфекционными заболеваниями, которые к тому же рецидивируют.
Синдром Блума часто сочетается с асимметрией шеек костей бедра и
Внешний вид
Внешний вид больных нестандартный. У них достаточно узкий череп, маленький подбородок и выступающий нос («птичье лицо»). Особенно хорошо это видно, если посмотреть фото синдрома Блума.
Больные, как правило, низкого роста, имеют высокий голос. У некоторых пациентов присутствуют деформации стоп и Больные нередко жалуются на воспаление и отечность губ, их шелушение. В некоторых случаях отмечается нарушение процесса ороговения кожи и ее закупорка (выглядит как «гусиная кожа»).
Диагностика
Диагноз "синдром Блума" ставит врач, опираясь на клиническую картину болезни пациента и данные результатов лабораторных исследований.
При обследовании обязательно проводится оценка состояния иммунной системы. В анализе больных синдромом Блума будет отмечаться снижение количества иммуноглобулинов и Т-лимфоцитов. Кроме этого, рекомендуется провести оценку сестринских хроматидных обменов.
При диагностике важно не спутать синдром Блума с красной волчанкой, синдромом Нила-Дингуолла, синдромом Ротмунда-Томсона и кожной порфирией.
Онкология
Низкий иммунитет и наличие большого количества различных мутаций приводят к тому, что у больного резко возрастает вероятность появления онкологии. Страдать при этом могут как внутренние органы, так и кровь, лимфа, костная ткань.
К самым распространенным патологиям, возникающим у этой категории пациентов, можно отнести:
- миелоидный лейкоз;
- лимфому;
- лимфолейкоз;
- злокачественные опухоли пищевода, языка и кишечника;
- рак легких;
- карциному молочных желез.
Гораздо реже у них диагностируется медуллобластома и рак почки.
Лечение
Пациент, страдающий синдромом Блума, лечение будет проходить симптоматическое. Уменьшения выраженности неприятных явлений можно добиться при помощи медикаментозных средств и лечебных процедур. Их выбор осуществляется лечащим врачом исходя из того, какие симптомы тревожат больного. Так, при онкологии может потребоваться химиотерапия, лучевая терапия или хирургическая операция, при болезнях зубов - стоматологические процедуры и т. д. Излечиться полностью от патологии на данный момент невозможно.
В любом случае больные должны регулярно применять средства, которые надежно защищают кожу от ультрафиолетового излучения, употреблять витаминно-минеральные комплексы (в них должен входить витамин Е), каротиноиды (как в форме пищевых добавок, так и с пищевыми продуктами) и лекарства, корректирующие работу иммунной системы. В некоторых случаях возможно проведение гормональной терапии.
Пациенты, у которых синдром Блума, на протяжении всей жизни должны наблюдаться у дерматолога и онколога, знать первые признаки рака кожи. При любых подозрительных изменениях им нужно в самые короткие сроки обратиться к врачу.
Больным, на теле которых много родимых пятен, полезно находиться в тени и избегать прямых солнечных лучей, носить максимально скрывающую тело одежду.
Прогноз
Прогноз пациентов с синдромом Блума напрямую зависит от того, какие патологические состояния их сопровождают. Наиболее часто больные умирают в результате острых онкологических процессов или пневмонии.
Стоит отметить, что пациенты, которые проходят и находятся под наблюдением врача, имеют большую продолжительность жизни в сравнении с теми больными, которые этого не делают.
Профилактика
Профилактика синдрома Блума у детей будет состоять в избегании браков с близкими родственниками. Именно у народов, в традиции которых близкородственные браки, болезнь находит наиболее частое распространение.
Кроме этого, молодой паре перед зачатием рекомендуется пройти тщательное медицинское обследование.
Синдром Блума – это редкостная болезнь наследственного происхождения, которая развивается по аутосомно-рецессивному типу. Характерной особенностью болезни является лицевая эритема телеангиэктатической формы, повышенный уровень фоточувствительности, а также нарушения в росте.
Синдром Блума: генетика и причины возникновения
Обуславливается болезнь аутосомно-рецессивным геном. В большинстве случаев синдром Блума наблюдается в семьях с высоким уровнем инбридинга. Наиболее часто болеют мужчины.
Симптоматика
Основные симптомы — лицевая эритема и карликовость. Как правило, эритема появляется в младенческом возрасте в виде бляшек, которые напоминают пятна красной волчанки. В основном локализуются в форме бабочки на крыльях носа и щеках, иногда могут появиться в области век, лба, раковин ушей, с внутренней стороны кистей.
Поверхность пятен очень часто шелушится. Под воздействием ультрафиолетового излучения может развиться экзацербация сыпи, появиться пузыри, кровоточащие участки и корочки в области губ.
Диагностирование
Диагноз устанавливается на основе клинической симптоматики, а также определению аномалий репарации ДНК. Характерный признак – высокочастотные сестринские обмены хроматидной формы и изменения лимфоцитов.
Синдром Блума: лечение
Лечение назначается симптоматического воздействия:
- Витамин Е;
- препараты каротиноидной группы;
- лекарственные средства иммунокорректирующего действия;
- средства фотозащитной функции.
Профилактика
Основной мерой является избегание кровнородственных браков.