Алкилирующие агенты. Аналоги азотистого иприта. Код АТС: L01AA01.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, по химической структуре близкое к азотным аналогам иприта. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

Показания к применению

Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз; лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), неходжкинскиелимфомы, множественная миелома; рак молочной железы, рак яичников; нейробластома, ретинобластома; грибовидный микоз; мелкоклеточный рак легкого; рак шейки и тела матки; рак предстательной железы; герминогенные опухоли; рак мочевого пузыря; саркома мягких тканей, ретикулосаркома, саркома Юинга; опухоль Вильмса.

В качестве иммуносупрессивного средства циклофосфамид применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Способ применения и дозы

Применять только по назначению врача.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Циклофосфан вводится внутривенно струйно или в виде инфузии, внутримышечно. Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента.

Следующие рекомендации по дозировке можно применять для монотерапии циклофосфамидом. При применении в комбинации с другими противоопухолевыми средствами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей:

50-100 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 недель,

100-200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель,

600-750 мг/м2 1 раз в 2 недели, 1500-2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6-14 г.

Приготовление раствора

Непосредственно перед применением к содержимому флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 10 мл воды для инъекций. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Противопоказания

Известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду или любому другому компоненту препарата; тяжелые инфекции; выраженные нарушения функции костного мозга (включая лейкопению, тромбоцитопению, выраженную анемию); воспаление мочевого пузыря (цистит); задержка мочеиспускания; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью: при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Побочное действие

У пациентов, которые получают Циклофосфан в зависимости от дозировки могут возникать следующие побочные реакции, в большинстве случаев являющиеся обратимыми.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, в редких случаях развивается тромбоцитопения или анемия. Данные побочные реакции обычно являются обратимыми и исчезают при снижении дозы препарата либо прекращении терапии. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом.

Со стороны пищеварительной системы: при терапии циклофосфамидом часто наблюдаются тошнота и рвота. Анорексия, стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагическом колите, изъязвлении слизистой оболочки и желтухе. Данные побочные реакции обычно исчезают при прекращении терапии циклофосфамидом.

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличейием уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. У 15-50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением при аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у пациентов с апластической анемией, получавших высокие дозы одного циклофосфамида. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Очень редко может развиться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и ее производных: алопеция является часто наблюдаемой побочной реакцией при терапии циклофосфамидом. Отрастание волос начинается после завершения приема препарата или даже во время продолжающейся терапии, вследствие чего волосы могут различаться по структуре или цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, пигментация кожи и изменения структуры и цвета ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы циклофосфамида и продолжительности лечения. Побочное действие на мочевыделительную систему обусловлено выделением метаболитов циклофосфамида в мочу. Профилактике цистита способствует прием достаточного количества жидкости и применение уропротекторауромитексана. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: при терапии циклофосфамидом может наблюдаться значительное снижение иммунного ответа. У пациентов с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные, иногда летальные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность отмечалась при введении препарата в высоких дозах (4,5-10 г/м2, что соответствует 120-270 мг/кг) в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой терапии или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом. Наблюдаемые случаи гемоперикарда были обусловлены геморрагическим миокардитом или миокардиальным некрозом. Случаи перикардита не были связаны с гемоперикардом.

По данным электрокардиографии или эхокардиографии у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксичности, связанные с применением высоких доз препарата, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений в состоянии миокарда.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочной фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени). Сообщалось о случаях интерстициальной пневмонии.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер. Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния функции половой железы на момент терапии.

У значительной части женщин при терапии циклофосфамидом развивается аменорея, ассоциированная со снижением уровня эстрогена и увеличением секреции гонадотропина. Регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Сообщалось о фиброзе яичников с предположительно полной потерей зародышевых половых клеток после продолжительной терапии циклофосфамидом в позднем препубертатном периоде.

У мужчин при терапии циклофосфамидом может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых пациентов азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимых характер, однако восстановление функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения. Мужчины, которые временно были стерильны вследствие применения циклофосфамида, в последующем были способны к зачатию нормальных детей.

Канцерогенное действие: у некоторых пациентов, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов с первичными миелопролиферативными или лимфопролиферативными заболеваниями или незлокачественными заболеваниями при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко - анафилактические реакции.

Прочие: описан один случай возможной перекрестной чувствительности к другим алкилирующим агентам. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции анти диуретического гормона (АДГ). Покраснение, отечность или боль, повышенная потливость. Имеются случаи появления недомогания и астении.

Передозировка

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестен, следует соблюдать особую осторожность при его применении. В случаях передозировки следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию алкилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и усиливая его активность.

Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурическихпротивоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

Одновременное применение с ловастатином у пациентов при трансплантации сердца повышает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение костного мозга.

Одновременное применение с цитарабином в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга повышает частоту развития кардиомиопатий с последующим летальным исходом.

Особые указания и меры предосторожности

Циклофосфан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Во время терапии препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение препаратом следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100000/мкл лечение циклофосфамидом следует прекратить.

В случае возникновения вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных или гельминтных инфекций в процессе терапии циклофосфамидом лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

При применении высоких доз циклофосфана с целью профилактики развития геморрагического цистита рекомендуется назначение уропротекторауромитексана и прием достаточного количества жидкости.

В период лечения следует воздержаться от приема алкогольных напитков.

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога. Назначение препарата ранее, чем через 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии не рекомендовано.

С особой осторожностью применять препарат при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Пациенту после адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов, применяемых в качестве заместительной терапии, так и циклофосфамида.

У девочек, в результате лечения циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается.

После ранее проведенного лечения препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения возможно развитие вторичных злокачественных опухолей. Чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов с первичными миелопролиферативными или лимфопролиферативными заболеваниями или незлокачественными заболеваниями при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.

Применение во время беременности и в период лактации

Циклофосфан противопоказан в период беременности. При применении в период беременности циклофосфамид способен оказывать вредное воздействие на плод и вызывать пороки развития. При применении препарата в период беременности либо при планировании беременности во время проведения терапии необходимо учитывать возможный риск развития тератогенных эффектов.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, грудное вскармливание во время лечения препаратом следует прекратить.

Женщинам и мужчинам во время терапии циклофосфамидом следует использовать надежные методы контрацепции. Прежде, чем планировать беременность, следует подождать от 6 до 12 месяцев после окончания терапии циклофосфамидом.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Отпуск из аптек

По рецепту врача.

Производитель

РУП "Белмедпрепараты",

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17)2203716,

Циклофосфамид (cyclophosphamide)

Состав и форма выпуска препарата

Флаконы (1) - пачки картонные.
Флаконы (5) (для стационаров) - коробки картонные.
Флаконы (10) (для стационаров) - коробки картонные.
Флаконы (50) (для стационаров) - коробки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в быстро уменьшается в первые 24 ч, но может быть определена в течение 72 ч. При приеме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов практически такие же, как при в/в введении.

T 1/2 из плазмы после в/в введения в среднем составляет 7 ч у взрослых и около 4 ч у детей. Выводится с мочой и желчью.

Показания

Противопоказания

Кахексия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, тяжелые заболевания печени и/или почек, беременность.

Дозировка

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке; редко - токсический гепатит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны дыхательной системы: при длительном применении высоких доз - пневмонит или интерстициальный легочный фиброз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, острый миоперикардит; в отдельных случаях - тяжелая недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда).

Со стороны мочевыделительной системы: асептический геморрагический цистит, нефропатия (связанная с гиперурикемией).

Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла, аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: , крапивница, анафилактические реакции.

Прочие: алопеция, боли в мышцах и костях, головная боль.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Сочетанное применение с может привести к усилению миелотоксичности.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфамид снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

При сочетанном применении с , даунорубицином или доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.

При сочетанном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении циклофосфамида с ловастатином повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

Особые указания

С осторожностью применяют у больных с подагрой или нефролитиазом в анамнезе, а также после адреналэктомии (необходима коррекция заместительной гормонотерапии и доз циклофосфамида).

С осторожностью применяют циклофосфамид у пациентов с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, а также у больных, получавших противоопухолевую химиотерапию или лучевую терапию.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови: во время основного курса 2 раза/нед.; при поддерживающем лечении - 1 раз/нед. При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл лечение необходимо прекратить.

На фоне проводимой терапии контролируют активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, уровень билирубина, концентрации мочевой кислоты в плазме крови, диурез и удельную плотность мочи, а также проводят тесты на выявление микрогематурии.

При применении циклофосфамида в более высоких дозах с целью профилактики геморрагического цистита целесообразно назначение месны.

В установлено канцерогенное и мутагенное действие циклофосфамида.

Беременность и лактация

Циклофосфамид противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие циклофосфамида.

При нарушениях функции почек

Противопоказан при тяжелых заболеваниях почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени.

Лекарственная форма:   Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Состав:

Состав на 1 флакон:

активное вещество: циклофосфамида моногидрат (в пересчете на циклофосфамид) - 200 мг; вспомогательные вещества - нет.

 Описание: Кристаллический порошок белого цвета без запаха. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. АТХ:  

L.01.A.A.01 Циклофосфамид

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатазе образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

 Фармакокинетика:

После внутривенного введения максимальная концентрация метаболитов достигается через 2-3 ч, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч (в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность - 90 %. Объем распределения - 0,6 л/кг. Связь с белками плазмы - 12-14 %, для некоторых активных метаболитов - более 60 %.

Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C19. Период полувыведения - до 7 ч у взрослых, 4 ч - у детей.

Выводится почками в виде метаболитов - 60 %, в неизменном виде - 5-25 % и с желчью. Возможно выведение препарата с помощью диализа.

 Показания:

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак молочной железы, рак шейки и тела матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, нейробластома, ретинобластома, лимфогранулематоз, лимфосаркома, неходжкинские лимфомы, ретикулосаркома, остеогенная саркома, множественная миелома, хронические лимфолейкоз и миелолейкоз, острые лимфобластный, миелобластный и монобластный лейкозы, опухоль Вильмса, саркома Юинга, грибовидный микоз, семинома яичка; аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, псориатический артрит, системные заболевания соединительной ткани, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром; подавление реакции отторжения трансплантата.

 Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату, выраженное нарушение функции костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), цистит, задержка мочеиспускания, активные инфекции, беременность, период кормления грудью.

 С осторожностью:

Декомпенсированные заболевания сердца, печени и почек, адреналэктомия, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия.

 Беременность и лактация:

При беременности применение циклофосфана противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

 Способ применения и дозы:

Внутривенно, внутримышечно. Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от стадии заболевания, состояния системы кроветворения.

Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Применяют различные схемы лечения:

  • 50-100 мг/м 2 ежедневно в течение 2-3 недель;
  • 100-200 мг/м 2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель;
  • 600-750 мг/м 2 1 раз в 2 недели;
  • 1500-2000 мг/м 2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы 6-14 г.

Растворы для инъекций готовят непосредственно перед применением.

Для приготовления раствора 200 мг растворяют в 10 мл воды для инъекций (нельзя использовать 0,9 % раствор натрия хлорида). Курсовая доза препарата - 8-14 г, затем переходят на поддерживающее лечение по 100-200 мг 2 раза в неделю.

 Побочные эффекты:

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Наиболее выраженная лейкопения и тромбоцитопения наблюдается на 7-14 день лечения (восстановление показателей - через 7-10 дней после прекращения лечения).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор, геморрагический колит, желтуха, нарушение функции печени, в т.ч. повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфотазы, гипербилирубинемия; при применении высоких доз циклофосфана в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, а также при применении высоких доз у пациентов с апластической анемией развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен (резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия) - синдром развивается обычно через 1-3 недели после трансплантации костного мозга.

Со стороны кожных покровов : алопеция (обратима после завершения лечения или во время продолжительного лечения, волосы могут отличаться по структуре и цвету), кожная сыпь, пигментация кожи, изменения ногтей, нарушение регенерации.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в т.ч. распространенный) с сопутствующим циститом или без него, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря в моче. При применении в высоких дозах - нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия (на фоне гиперурикемии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность (при введении доз 4,5-10 г/кв.м или 120-270 мг/кг в течение нескольких дней в составе интенсивной комбинированной цитостатической и другой терапии при трансплантации органов), в т.ч. выраженная сердечная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом) на фоне геморрагического миокардита.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочный фиброз (при длительном введении высоких доз).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза, (стерильность может иметь необратимый характер), аменорея (обратимая в течение нескольких месяцев после прекращения терапии), олиго- или азооспермия (связана с повышением концентрации гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона, в некоторых случаях обратима через несколько лет после курса лечения), атрофия яичек (различной степени).

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, редко - анафилактические реакции; возможна перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.

Прочие: развитие тяжелых инфекций; синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона; приливы крови к коже лица или гиперемия лица; головная боль; повышенная потливость; развитие вторичных злокачественных опухолей.

 Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромы дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др. кровотечения.

Лечение: симптоматическая терапия, назначение противорвотных средств, при необходимости - переливание компонентов крови, введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия ( внутримышечно 0,05 г).

 Взаимодействие:

При одновременном применении циклофосфан может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Циклофосфан усиливает кардиотоксическое действие цитарабина, доксорубицина и даунорубицина.

Одновременный прием цитарабина в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга приводит к повышению частоты развития кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфан снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфана, что приводит к усилению его действия.

Миелотоксичные лекарственные средства, в т. ч. , лучевая терапия вызывают усиление миелотоксичного действия.

Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфана.

При совместном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

Урикозурические лекарственные средства увеличивают риск развития нефропатии (может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств).

Одновременный прием циклофосфана с ловастатином повышает риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

 Особые указания:

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом, из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Циклофосфан может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а также в результате неизвестного механизма.

Во время лечения необходимо систематически проводить контроль периферической крови (во время основного курса - 2 раз/нед; при поддерживающем лечении - 1 раз/нед). При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл лечение необходимо прекратить.

На фоне проводимой терапии следует контролировать активность печеночных трансаминаз и лактатдегидрогеназы, содержание билирубина, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, диурез, удельную плотность мочи, а также необходимо проводить тесты на выявление микрогематурии.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитурии, которая может предшествовать развитию геморрагического цистита. При появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией, лечение препаратом следует прекратить.

С целью профилактики геморрагического цистита целесообразно обильное питье и применение препарата .

В случае возникновения инфекций в процессе терапии циклофосфаном лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

Женщинам и мужчинам во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога.

После адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов (в качестве заместительной терапии), так и циклофосфана.

По данным электрокардиограммы и эхокардиограммы у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфана, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.

У девочек, в результате лечения циклофосфаном в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально; менструации были нормальными, в последующем они были способны к зачатию.

Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, однако, может отмечаться олиго- или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола, а также от употребления в пищу грейпфрута (в т.ч. сока).

После ранее проведенного лечения препаратом возможно возникновение вторичных злокачественных опухолей, чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миело- или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных или не злокачественных заболеваний при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичные опухоли развиваются через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

 Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

 Форма выпуска/дозировка:

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 200 мг.

 Упаковка:

По 200 мг во флаконы стеклянные вместимость 10 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые алюминиевыми или комбинированными колпачками.

1 флакон с инструкцией по применению в пачку из картона.

Для стационаров: 50 флаконов с инструкциями по медицинскому применению в количестве 10 штук помещают в коробку из картона.

Комплектная форма: 1 флакон с препаратом (200 мг активного вещества) в комплекте с 2 ампулами растворителя "Вода для инъекций" по 5 мл с инструкцией по медицинскому применению и скарификатором или ножом ампульным в пачку из картона.

При упаковке ампул с кольцом или точкой надлома скарификатор или нож ампульный не вкладывают.

 Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

 Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛС-001048 Дата регистрации: 19.01.2012 Владелец Регистрационного удостоверения: Компания ДЕКО, ООО Россия Производитель:   Дата обновления информации:   12.10.2015 Иллюстрированные инструкции

N,N-бис(2-Хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид

Химические свойства

Циклофосфамид относится к группе цитостатических противоопухолевых лекарственных средств, обладающих алкилирующего типа действием. Вещество – производное оксафосфорина, диамидофосфата и бис-бета-хлорэтил амина .

Свою противоопухолевую активность вещество начинает проявлять в клетках злокачественного новообразования, где, под действием ферментов-фосфатаз оно подвергается биологической трансформации.

Молекулярная масса соединения = 261.09 грамм на моль. Средство выпускают в виде таблеток, раствора для внутримышечного и внутривенного введения. Само по себе синтезированное вещество – белый кристаллический порошок, растворяется в воде, мало растворяется в спирте, этиленгликоле, диоксане, бензоле, четыреххлористом углероде , практически не растворимо в ацетоне и эфире .

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

После проникновения в организм, вещество подвергается реакциям биотрансформации в тканях печени, в результате чего образуются активные метаболиты. Метаболиты оказывают алкилирующее действие на опухоль. Они атакуют нуклеофильные центры в белковых молекулах, нарушают процессы синтеза ДНК , блокирую поперечные сшивки этой молекулы и митоз клеток опухоли. Угнетение проявляется в ингибировании процессов пролиферации В-лимфоцитов , которые принимают активное участие в иммунном ответе.

Есть сведения о том, что при длительном использовании (несколько лет) действующее вещество может спровоцировать развитие вторичных злокачественных новообразований, таких как: рак мочевого пузыря , почечной лоханки , лимфопролиферативные заболевания , миелопролиферативные опухоли .

Также имеются сообщения в том, что вещество Циклофосфамид угнетает функции половых желез, в зависимости от дозировки, прочими лекарствами, продолжительности лечения, иногда бесплодие носит необратимый характер. При назначении препарата в препубертатном возрасте у девочек в последствии половое развитие проходило нормально, вторичные половые признаки также развивались нормально. Редко возникал фиброз яичников , вплоть до полного исчезновения половых клеток. Однако у мальчиков, наблюдались атрофия яичек , олигоспермия , повышение уровня гормона и азооспермия . Использование лекарства до зачатия ребенка может привести к порокам развития плода, отсутствию пальцев на руках или ногах, грыжам, порокам сердца, уменьшению массы тела новорожденных детей. Циклофосфамид – канцерогенное средство. Также вещество обладает тератогенными свойствами.

После приема внутрь препарат хорошо усваивается организмом. Его биологическая доступность достигает 75%. Степень ввязывания с белками плазмы маленькая (до 15%), но у некоторых активных метаболитов данный параметр может достигать значения 60%. Метаболизируется вещество в печени. Средство преодолевает плацентарный барьер , выделяется с грудным молоком. Период полувыведения составляет от 3 до 12 часов.

После введения внутривенно максимальная концентрация активных метаболитов в плазме крови наблюдается через 2-3 часа. Выводится из организма лекарство с мочой (неизменный вид, акролеин , кислота хлоруксусная ).

Показания к применению

Лекарство назначают:

  • для проведения химиотерапии при раке яичников , молочных желез , легких;
  • при лимфоме , лимфосаркоме , ;
  • пациентам с миеломой , остеогенной саркомой ;
  • при рассеянной склерозе , нефротическом синдроме , грибовидном микозе ;
  • в качестве профилактического средства чтобы избежать отторжения трансплантата;
  • при хроническом или остром лимфобластном лейкозе ;
  • для проведения химиотерапии при семиноме яичка , опухоли Вильямса , саркоме Юинга ;
  • для лечения различных аутоиммунных заболеваний ( , системных васкулитов , ).

Противопоказания

Средство противопоказано:

  • лицам с на Циклофосфамид;
  • при серьезных заболеваниях почек;
  • больным гипоплазией костного мозга ;
  • при лейкопении или тромбоцитопении ;
  • беременным женщинам;
  • при выраженной анемии или кахексии ;
  • на терминальных стадиях онкологических заболеваний ;
  • во время лактации.

С осторожностью препарат используют:

  • при , и прочих системных заболеваниях;
  • у больных , или другим недугом, характеризующимся нарушениями в работе почек;
  • при , гиперурикемии , адреналэктомии ;
  • у пожилых лиц и детей;
  • у пациентов с печеночной или сердечной недостаточностью;
  • при заболеваниях костного мозга;
  • если ранее проводилась или .

Побочные действия

Во время лечения данным средством могут возникнуть следующие побочные реакции:

  • , рвота , боли в эпигастральной области, кровотечения в ЖКТ , желтуха ;
  • тошнота, головокружение, головная боль, интерстициальный пневмонекроз ;
  • пневмонит , (обратима после прохождения курса), одышка, кровоизлияния, высыпания на коже, гиперпигментация на ладонях и пальцах рук;
  • усиленное сердцебиение, перикардит , сердечная недостаточность, геморрагический перикардит ;
  • , нечеткость зрения, астения , анемия ;
  • , гематурия , фиброз мочевого пузыря , частое и болезненное мочеиспускание;
  • лейкопения , тромбоцитопения , покраснение и прилив крови к лицу, ;
  • воспаление почек, некроз почечных канальцев , отсутствие регулярных менструаций, ;
  • , анафилактические и анафилактоидные реакции , отечность и боли в месте введения препарата;
  • , озноб, вторичные инфекции, гипергликемия , повышение активности ферментов печени.

Циклофосфамид, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В зависимости от заболевания и его течения используют различные дозировки и схему лечения. Также на суточную дозировку оказывается влияние состояние системы кроветворения пациента и вид опухоли.

В зависимости от лекарственной формы препарат назначают внутрь, внутривенно, внутримышечно, введение в плевральную или внутрибрюшную полость.

Стандартная курсовая дозировка составляет от 7 до 14 грамм. Далее, в зависимости от состояния больного производят коррекцию дозировки. При поддерживающем лечении используют от 0,2 до 0,4 грамм в сутки, распределенных на 2 приема в течение 7 дней.

Для развития иммунодепрессивного эффекта назначают по 1-1,5 мг на кг веса в день. Максимальная суточная дозировка при хорошей переносимости вещества пациентом составляет 3-4 мг на кг веса.

Передозировка

Симптомы передозировки: рвота, тошнота, лихорадка , геморрагический цистит , кардиомиопатия .

В случае передозировки больного необходимо госпитализировать, осуществлять контроль жизненно важных показателей, использовать поддерживающую и симптоматическую терапию. Показаны: переливание крови, противорвотные препараты, стимуляторы кроветворения, внутримышечное введение (0,05 грамм).

Взаимодействие

Индукторы микросомальных ферментов печени увеличивают концентрацию активных метаболитов в крови и усиливают воздействие лекарства на организм.

Новорожденным

Во время приготовления раствора для инъекций для новорожденных детей нельзя использовать в качестве растворителя бензиловый спирт . Может развиться метаболический ацидоз , снижение АД , кровоизлияния в мозг, угнетение функций ЦНС .

С алкоголем

Чтобы снизить риск развития кровотечений, рекомендуется не употреблять алкоголь во время терапии.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Циклофосфамида)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Ледоксин, Цитоксан, Быстрорастворимый Циклофосфан-ЛЭНС, Эндокан .

Циклофосфан – препарат из группы алкилирующих соединений. Относится к противоопухолевым лекарственным средствам.

Состав и форма выпуска

Выпускают препарат в форме кристаллического белого порошка, используемого для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций. Упаковка - флакон, содержащий 200 мг циклофосфамида – действующего компонента медикамента.

Фармакологическое действие

По инструкции Циклофосфан – алкилирующий цитостатический препарат, по химическому составу похожий на азотные аналоги иприта.

Суть действия препарата в том, что он образовывает поперечные сшивки между нитями РНК и ДНК, а также ингибирует синтез белка.

Показания к применению

Хроническом лимфолейкозе или остром лимфобластном лейкозе;

Неходжкинских лимфомах;

Лимфогранулематозе;

Раке яичников, груди;

Множественных миеломах;

Грибовидном микозе;

Ретинобластоме;

Нейробластоме.

Применяют Циклофосфан в комбинации с прочими противоопухолевыми лекарствами с целью лечения таких заболеваний, как:

Герминогенные опухоли;

Рак мочевого пузыря, легкого, простаты, шейки матки;

Саркома мягких тканей, саркома Юинга;

Ретикулосаркома;

Опухоль Вильмса.

Циклофосфан по отзывам также эффективен, как иммуносупрессивное средство, применяемое для лечения прогрессирующих аутоиммунных заболеваний (в том числе, псориатического артрита, ревматоидного артрита, аутоиммунной гемолитической анемии, коллагенозов, нефротического синдрома). Кроме того, препарат используют в качестве средства, подавляющего реакцию отторжения трансплантата.

Противопоказания

Согласно инструкции к Циклофосфану, препарат не рекомендуется принимать при:

Выраженном нарушении функции костного мозга;

При гиперчувствительности;

Задержке мочеиспускания;

Активных инфекциях;

При цистите.

Кроме того, препарат запрещено назначать беременным и кормящим грудью женщинам.

Отзывы о Циклофосфане свидетельствуют, что данное лекарственное средство нужно с осторожностью назначать, если пациент страдает:

Нефроуролитиазом;

Тяжелыми заболеваниями печени, почек и сердца;

Подагрой в анамнезе;

Инфильтрацией опухолевых клеток костного мозга;

Угнетением функций костного мозга;

Адреналэктомией.

Способ применения и дозировка

Инструкция к Циклофосфану рекомендует применять препарат внутривенно или внутримышечно. Циклофосфамид - составной компонент многих схем, применяемых для лечения онкологических заболеваний. Путь введения и дозировка препарата зависят от переносимости лекарства пациентом и конкретных показаний.

Обычно для взрослых и детей назначают следующие дозировки Циклофосфана:

От 50 миллиграмм до 100 на м 2 ежедневно в течение двух или трех недель;

От 100 миллиграмм до 200 на м 2 два или три раза в неделю в течение трех - четырех недель;

От 600 миллиграмм до 750 на м 2 раз в две недели;

От 1500 миллиграмм до 2000 на м 2 раз в месяц до достижения суммарной дозы от 6 до 14 грамм.

При комбинации Циклофосфана с прочими противоопухолевыми медикаментами возможно снижение дозировки как циклофосфамида, так и иных препаратов.

Побочные эффекты Циклофосфана

Согласно отзывам, Циклофосфан способен вызвать ряд побочных эффектов:

Со стороны кроветворной системы: нейтропению, тромбоцитопению, анемию, лейкопению. В период с 7 по 14 день лечения возможно незначительное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов;

Со стороны кожных покровов – алопецию (облысение). Новые волосы начинают расти после того, как завершается прием препарата. Помимо этого, в период лечения на коже может появиться пигментация и сыпь, возможно изменение ногтей;

Со стороны пищеварительной системы: анорексию, тошноту, рвоту, боли и дискомфорт в абдоминальной области, понос или запор, стоматит. Кроме того, имеются отзывы о Циклофосфане, в которых отмечается возникновение геморрагического колита, желтухи;

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза, стерильность (в отдельных случаях необратимую). Многие женщины страдают аменореей. После окончания терапии регулярный менструальный цикл обычно восстанавливается. У мужчин прием препарата может вызвать азооспермию или олигоспермию, атрофию яичек различной степени;

Со стороны дыхательной системы: легочный интерстициальный фиброз;

Со стороны мочевыделительной системы: развивается некроз почечных канальцев (иногда являющийся причиной смерти пациента), фиброз мочевого пузыря, геморрагический уретрит или цистит. В моче возможно присутствие эпителиальных клеток мочевого пузыря. По отзывам о Циклофосфане в редких случаях применение препарата в высоких дозировках может спровоцировать нефропатию, гиперурикемию и нарушение функции почек;

Со стороны сосудов и сердца: введение длительное время высоких дозировок Циклофосфана может вызвать кардиотоксичность. Имеются сведения о возникновении сложных, иногда со смертельным исходом, случаев сердечной недостаточности, ставших следствием геморрагического миокардита.

Кроме того, применение Циклофосфана иногда сопровождается: проявлениями аллергии, включая крапивницу, зуд и кожную сыпь, а также анафилактические реакции. Возможны побочные эффекты в виде: гиперемии лица, приливов крови к коже лица, головной боли, развития вторичных злокачественных опухолей, повышенной потливости.

Особые указания

Во время применения Циклофосфана требуется регулярное наблюдение за уровнем нейтрофилов и тромбоцитов в крови, а также анализ мочи для установления количества эритроцитов.

По инструкции к Циклофосфану лечение прекращают, если:

Появляются признаки цистита с микро- или макрогематурией;

Снижается уровень тромбоцитов до 100000/мкл и больше;

Снижается уровень лейкоцитов до 2500/мкл и больше;

Возникают тяжелые инфекции.

В период использования препарата недопустимо употребление спиртных напитков. Во время всего терапевтического курса необходимы надежные методы контрацепции.

Условия и сроки хранения

Хранят Циклофосфан при температуре, не превышающей 10 градусов Цельсия. Препарат не утрачивает своих свойств в течение трех лет.